Эндоксан Таблетки 50 Мг №50 в Астане | ХауптФармаАмарегГмбХ

Одна таблетка содержит:

активное вещество- циклофосфамидамоногидрат 53.500 мг (эквивалентно циклофосфамиду безводному 50.000 мг),

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфатадигидрат, тальк, магния стеарат, желатин, глицерол 85 %,

состав сахарной оболочки: сахароза, тальк, кальция карбонат, макрогол 35000, кремния диоксид коллоидный, повидон 25, кармеллоза натрия, полисорбат 20, воск горный гликолевый.

Эндоксан представляет собой химиотерапевтический препарат, который предназначен для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в химиотерапевтическом лечении следующих типов злокачественных новообразований:

- адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии

- паллиативная терапия метастатического рака молочной железы

- аутоиммунные заболевания с угрозой прогрессирования, такие как тяжелые формы волчаночного нефрита с прогрессирующим течением и гранулематозВегенера

Лечение волчаночного нефрита и гранулематозаВегенера препаратом Эндоксан следует проводить только под наблюдением лечащего врача, имеющего опыт работы с этими заболеваниями и препаратом Эндоксан.

 

Примечание: если при применении препарата Эндоксан развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение следует прекратить до нормализации состояния.

- гиперчувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственногопрепарата

- выраженные нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее получавших лечение противоопухолевыми препаратами и/или лучевую терапию)

- воспаление мочевого пузыря (цистит)

- обструкция мочевыводящих путей

- выраженный инфекционный процесс

- период беременности и кормления грудью

 

До начала проведения терапии в режиме кондиционирования с применением препарата Эндоксан следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с предполагаемым донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Эндоксан не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, препарат Эндоксан, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние пациентов с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с остройпорфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Лечение препаратом Эндоксан может вызывать миелосупрессию и значимое подавление иммунного ответа.

Миелосупрессия, индуцированнаяциклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемию.

Тяжелаяиммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом. Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были зарегистрированы в связи с применением препаратом Эндоксан, включали пневмонию, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. При инфекциях следует проводить соответствующую терапию.

В некоторых случаях при нейтропении по усмотрению лечащего врача может быть показана противомикробная профилактика.

В случае развития нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или противогрибковые препараты.

При повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.

Максимальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, достигается на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение восстанавливается относительно быстро, количество клеток периферической крови нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.

Следует ожидать развитие тяжелоймиелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или получающих одновременно химиотерапию и/или лучевую терапию.

Во время лечения всем пациентам требуется проведение тщательного гематологического мониторинга.

- Количество лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если произошло резкое снижение количества клеток ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм³)). При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с интервалом приблизительно 14 дней.

- Количество тромбоцитов и уровень гемоглобина следует определять перед каждым введением дозы и в соответствующие интервалы после применения препарата.

Мочевыводящие пути и нефротоксичность

Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, пиелита, уретерита и гематурии на фоне терапии препаратом Эндоксан. Возможно развитие язвенного поражения/некроза, фиброза/контрактуры мочевого пузыря и вторичной малигнизации.

При уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.

Вследствие развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться цистэктомия.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом. Уротоксичность может наблюдаться при краткосрочном и при длительном применении препарата Эндоксан.

Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного применения циклофосфамида.

Предшествующая или сопутствующая лучевая терапия или терапия бусульфаном могут повышать риск циклофосфамид-индуцированного геморрагического цистита. В начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевыводящих путей.

Следует регулярно проводить анализ мочевого осадка на наличие эритроцитов или других признаков уро/нефротоксичности.

Адекватная терапия препаратами, содержащими месну, и/или интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза позволяют заметно снизить частоту и тяжесть токсических эффектов со стороны мочевого пузыря. Важно следить за тем, чтобы пациенты регулярно опорожняли мочевой пузырь.

Гематурия, как правило, разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении во время лечения цистита с микро- или макрогематурией лечение следует прекратить до нормализации состояния.

Применение циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.

Гипонатриемия, связанная с повышением общего содержания жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, схожим с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида. Сообщалось о летальных исходах.

Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца

Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.

Гистопатологическое исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному некрозу.

Сообщалось об острой кардиотоксичности при однократном применении циклофосфамида в дозе менее 20 мг/кг.

После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные аритмии (включая фибрилляцию и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая выраженное удлинение интервала QT, связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с наличием других признаков кардиотоксичности или без таковых.

Возможно повышение риска кардиотоксичностициклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или предшествующей или сопутствующей терапией другими кардиотоксическими препаратами.

Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности и у пациентов с наличием в анамнезе заболеваний сердца.

Лёгочная токсичность

Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и фиброз легких. Также сообщалось о веноокклюзионной болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности. Хотя частота случаев легочной токсичности, связанных с применением циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с данным состоянием неблагоприятный. Позднее возникновение пневмонита (более 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом), по-видимому, связано с особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом. Острая легочная токсичность была зарегистрирована после однократного применения циклофосфамида.

Вторичные злокачественные опухоли

Как и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском развития вторичных опухолей и предопухолевых состояний в качестве отдаленных последствий. Существует повышенный риск рака мочевыводящих путей и миелодиспластических состояний, в некоторых случаях с прогрессированием до острого лейкоза. Другими злокачественными новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько лет после прекращения лечения. Также сообщалось о развитии злокачественного новообразования после внутриутробного воздействия. Профилактика геморрагического цистита позволяет заметно снизить риск рака мочевого пузыря.

Веноокклюзионная болезнь печени

У пациентов, получавших циклофосфамид, были зарегистрированы случаи веноокклюзионной болезни печени (ВОБ). Циторедуктивная терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в комбинации с общим облучением тела, бусульфаном и другими препаратами, является основным фактором риска развития ВОБ. После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1‒2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой. Тем не менее, также сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовуюиммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБ развивается постепенно. Возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганнойнедостаточности в качестве осложнения ВОБ. Сообщалось о случаях, связанных с применением циклофосфамида ВОБ с летальным исходом.

Факторы повышения риска развития ВОБ в связи с высокодозовойциторедуктивной терапией включают:

- уже имеющееся нарушение функции печени;

- предшествующую лучевую терапию в области живота и

- низкие показатели эффективности.

Генотоксичность

Циклофосфамид проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении как соматических, так и половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, во время лечения циклофосфамидом женщинам следует избегать беременности, а мужчинам ‒ зачатия ребенка. Кроме того, мужчинам следует избегать зачатия ребенка в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что воздействие на яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и вынашивания беременности, а также повышению риска мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев. Сексуально активным женщинам и мужчинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода времени.

Влияние на фертильность

Циклофосфамид нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызывать бесплодие у пациентов обоего пола. По-видимому, развитие бесплодия зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния половой функции во время лечения. Бесплодие, обусловленное применением циклофосфамида, у некоторых пациентов может быть необратимым.

Пациенты женского пола

Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение препаратом Эндоксан. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением препаратом Эндоксан. У девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация. Девочки, которые прошли курс лечения препаратом Эндоксан в течение препубертатного периода, впоследствии наступала беременность. Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).

Пациенты мужского пола

Мужчинам, которым назначено лечение препаратом Эндоксан, рекомендуется принять решение о консервации спермы до начала терапии. У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с повышением секреции гонадотропина, при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне. У всех пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо. У мальчиков, которые получали циклофосфамид во время предпубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия. Возможна некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии. У мужчин, которые временно становятся бесплодными вследствие лечения препаратом Эндоксан, впоследствии способность к зачатию восстанавливалась.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам

В связи с применением препарата Эндоксан сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими препаратами.

Ухудшение заживления ран

Циклофосфамид способен нарушать процесс заживления ран.

Алопеция

Сообщалось, что при увеличении дозы препарата алопеция может становиться более выраженной.       Алопеция может прогрессировать до полной потери волос. Волосы, как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.

Тошнота и рвота

Применение циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Для профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по применению антиэметических препаратов. Употребление алкоголя может усиливать циклофосфамид-индуцированную тошноту и рвоту.

Стоматиты

Применение циклофосфамида может вызывать стоматит (мукозит полости рта).

Следует принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам профилактики и лечения стоматита.

Применение у пациентов с адреналэктомией

Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, вызванного токсическим действием циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.

У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшить. Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга следует проводить только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и существуют возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Пожилые пациенты, ослабленные пациенты

Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения препаратом Эндоксан.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.

Планируемое одновременное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.В целом необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет повышения/снижения эффективности терапии и/или увеличения частоты и тяжести нежелательных эффектов взаимодействующего вещества. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства препарата Эндоксан и его метаболитов

Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность терапии препаратом Эндоксан. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида у пациентов, получающих высокодозную терапию препаратом Эндоксан менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс препарата Эндоксан и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения препаратаомЭндоксан), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфаниламид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивациициклофосфамидатиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения препарата Эндоксан).

В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности нежелательных эффектов: аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальныхэнзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P₄₅₀) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальныхэнзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у пациентов, получающих препарат Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с пациентами, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Ондансетрон. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и циклофосфамидом в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации циклофосфамида в моче.

Фармакодинамическое действие и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида

Совместное или последовательное применение препарата Эндоксан и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность.

- Повышенная гематоксичность и/или иммуносупресия может стать результатом совместного действия циклофосфамида и, например: ингибиторов АКФ (ангиотензинконвертирующего фермента): ингибиторы АКФ могут вызвать лейкопению; натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении препарата Эндоксан после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин.

- Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом.

- Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами:  амиодароном, гранулоцитарнымколониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) - имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у пациентов, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

- Повышеннаянефротоксичность может возникнуть при одновременном применении препарата Эндоксан, например, со следующими препаратами: амфотерициномB, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином.

- Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с

• азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени);
• бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта;
• аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосупрессивного эффекта.

Алкоголь. У некоторых пациентов алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных препаратом Эндоксан.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозомВегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.

Метронидазол. Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.

В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и препарата Эндоксан может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов 

Бупропион. Метаболизм циклофосфамида посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения.

Кумарин. У пациентов, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина.

Циклоспорины. У пациентов, получающих комбинацию из препарата Эндоксан и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у пациентов, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска реакции «трансплантат-против-хозяина».

Деполяризующие мышечные релаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин,бета-ацетилдигоксин. Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина.

Вакцины.Иммуносупрессивное действие циклофосфамида может снижать ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к развитию инфекций, связанных с вакцинацией.

Производные сульфонилмочевины.При одновременном применении гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины может усиливаться.

Верапамил.Цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.

 

Во время беременности и лактации

Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять во время беременности.

Если лечение показано пациентке по жизненным показаниям в течение первого триместра беременности, обязательно проведение медицинской консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.

После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, и пациентка не хочет прерывать беременность, химиотерапию следует проводить после информирования пациентки о небольшом, но возможном риске возникновения пороков развития у ребенка.

Женщинам не следует беременеть во время лечения циклофосфамидом и через 6 месяцев после его окончания. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика.

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, кормление грудью во время лечения не допускается.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая возможные нежелательные эффекты, такие как тошнота, рвота и связанная с этим возможная недостаточность кровообращения, решение о способности пациента, получающего терапию препаратом Эндоксан, управлять транспортными средствами и механизмами врачу следует принимать в индивидуальном порядке. Это применимо, в частности, к сочетанию препарата с алкоголем.

Применение препарата Эндоксан должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими/ревматологическими заболеваниями.

Режим дозирования

Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима введения и дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. При соответствующей противоопухолевой активности дозировка может быть скорректирована. Для коррекции дозы необходимо ориентироваться на уровень количества лейкоцитов в крови.

Для каждого пациента решение о режиме дозирования принимается индивидуально. Для лечения детей и взрослых рекомендуется применение следующих режимов дозирования:

При адъювантной терапии рака молочной железы и паллиативной терапии метастатического рака молочной железыциклофосфамид назначается в дозировке 100 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение двух недель в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом. Повторять цикл каждые 4 недели.

При прогрессирующих формах волчаночного нефрита и гранулематозаВегенерациклофосфамид назначается в дозировке 1-2 мг/кг ежедневно (2 мг/кг в случае гранулематозаВегенера).

При пероральной пульс-терапии рекомендуется такая же дозировка, как и при внутривенном введении (начальная доза: 500-1000 мг/м² поверхности тела).

Примечание: у стабильных пациентов прием высоких доз пульс-терапии может проводиться вне лечебного учреждения. Тем не менее, введение высоких доз в домашних условиях должно проводиться под присмотром компетентного работника здравоохранения и только в том случае, если лечащий врач пациента или его представитель доступен в любое время при необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек, сердца или других органов, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Серьезное нарушение функции печени может ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом и должно учитываться при подборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При сыворочной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 – 0,086 ммоль/л или 53 – 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.

Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии

Количество лейкоцитов [мкл]	Количество тромбоцитов [мкл]	Дозы циклофосфамида
> 4000	> 100000	100% от предлагаемой дозы
4000-2500	100000 до 50000	50% от предлагаемой дозы
< 2500	< 50000	Отсрочка до нормализации или решение по отдельному случаю

 

Метод и путь введения

Таблетки препарата Эндоксан предназначены для приема внутрь.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы применения препарата основываются на соответствующих показаниях к применению и используемом режиме комбинированной терапии. Они зависят от общего состояния здоровья пациента и функции органов, а также лабораторных параметров (в частности, количества клеток крови).

При применении в комбинации с другими цитотоксическими препаратами со схожим уровнем токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов без терапии.

Применение стимулирующих гематопоэз веществ (колониестимулирующие факторы и вещества, стимулирующие эритропоэз) можно рассматривать для снижения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или обеспечения применения необходимых доз препарата.

До начала терапии необходимо исключить и/или провести успешное лечение любой обструкции мочевыводящих путей, воспаления мочевого пузыря, инфекции и электролитного дисбаланса.

Во время применения или сразу после применения препарата Эндоксан пациентам требуется прием или инфузия достаточного количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического действия на мочевыводящие пути. Следовательно, препарат следует применять утром.

Пациентам не следует употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время лечения препаратом Эндоксан следует регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок.

Важно следить за тем, чтобы пациенты своевременно применяли противорвотные препараты и поддерживали правильную гигиену полости рта.

Частота применения с указанием времени приема

Таблетки следует принимать утром. До, вовремя и сразу после приема препарата следует принимать достаточное количество жидкости.

Пациентам следует регулярно опорожнять мочевой пузырь.

Симптомы:Серьезные проявления передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с передозировкой препарата на предмет развития токсичности, особенно гематотоксичности.

Лечение:Специфический антидот для циклофосфамида неизвестен. Циклофосфамид и его метаболиты удаляются путем диализа. В этой связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ. В случае передозировки применение препарата Эндоксан следует прекратить и принять поддерживающие меры, включая соответствующее, с учетом последних достижений, лечение любой сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других токсических явлений. Профилактика цистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну, может быть целесообразной с целью предотвращения или ограничения развития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамида. Месну следует применять сразу после возникновения явления передозировки препарата Эндоксан. Для профилактики геморрагического цистита допускается в/в введение месны в течение 24–48 часов.

Как и все лекарственные препараты, данный препарат может привести к возникновению нежелательных эффектов, которые, однако, развиваются не у всех пациентов.

Сразу сообщите своему врачу, если у Вас отмечаются следующие серьезные нежелательные эффекты.

- аллергические реакции, признаки которых включают: одышку, затруднение дыхания, сыпь, зуд или отечность лица и губ.

- наличие кровоподтеков, если Вы не получали травму, или кровотечения из десен. Это может быть признаком того, что уровень тромбоцитов в крови слишком низкий.

- снижение количества лейкоцитов в крови. Во время лечения Ваш врач будет регулярно проверять этот показатель. Этот эффект не будет вызывать признаков и симптомов, но он с большей вероятностью может привести к развитию инфекций. Если Вы считаете, что у вас появилась инфекция (высокая температура, чувство холода и озноб или жар и потливость, или возникли любые признаки инфекции, такие как кашель, или рези при мочеиспускании), Вам могут понадобиться антибиотики, чтобы бороться с инфекциями, так как количество лейкоцитов в Вашей крови уменьшено.

- сильная бледность, апатия и усталость. Эти признаки могут присутствовать при низком количестве эритроцитов в крови (анемия). Обычно лечение не требуется. Ваш организм постепенно выработает новые эритроциты. Если у Вас разовьется сильная анемия, Вам может потребоваться переливание крови.

- кровь в моче, боль при мочеиспускании или уменьшение количества выделяемой мочи.

 

Частоту нежелательных эффектов распределяют по следующим категориям:

Очень часто

- миелосупрессия; лейкопения; нейтропения; тромбоцитопения; агранулоцитоз; анемия; панцитопения; снижение уровня гемоглобина;

- иммуносупрессия

- алопеция

- цистит, микрогематурия

- лихорадка

Часто

- инфекции¹

- фебрильная нейтропения; нейтропеническая лихорадка

- анорексия

- стоматит; диарея; рвота; запор; тошнота

- печеночная недостаточность

- геморрагический цистит (в том числе отдельные случаи с летальным исходом); макрогематурия

- нарушение сперматогенеза

- озноб;астения; общая слабость; чувство общего дискомфорта; воспаление слизистых оболочек

Нечасто

 - пневмония²; сепсис¹

- реакция гиперчувствительности

- периферическая нейропатия; полинейропатия; невралгия

- глухота

- кардиомиопатия; миокардит; сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом); тахикардия

- (ощущение тепла)приливы; снижение артериального давления

- нарушение овуляции

Редко

- вторичные опухоли⁴: острый лейкоз³; миелодиспластический синдром; рак мочевого пузыря; рак уретры

- дегидратация

- головокружение

- размытое зрение

- аритмия

- желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков),суправентрикулярная аритмия

- пневмонит⁴

- веноокклюзионная болезнь печени⁴; повышение уровня билирубина в крови; повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТ, щелочной фосфатазы)

- экзантема; дерматит; изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног

- аменорея⁵; азооспермия⁵; олигоспермия⁵

- боль в груди

Очень редко

- септический шок

- синдром лизиса опухоли

- ДВС синдром; гемолитический уремический синдром

- анафилактический шок; анафилактические/анафилактоидные реакции²

- СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона)

- гипонатриемия; задержка жидкости

- спутанность сознания

- судороги; энцефалопатия; парестезия; изменения чувства вкуса

- нарушение зрения; конъюнктивит; отек глаз

- мерцательная аритмия; остановка сердца; инфаркт миокарда; перикардит

- тромбоэмболия; гипертензия; гипотензия

- геморрагический энтероколит; острый панкреатит; асцит; изъязвление слизистой оболочки; желудочно-кишечные кровотечения

- активация вирусного гепатита; гепатомегалия; желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона; токсический эпидермальныйнекролиз;

многоформная эритема

- субуротелиальное кровотечение; отек стенки мочевого пузыря; интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря; почечная недостаточность; повышение уровня креатинина в крови; тубулярный некроз

- головная боль; боль; полиорганная недостаточность; флебит

- гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли

Неизвестно

- лимфомы; прогрессирование основных злокачественных заболеваний; cаркомы; карцинома почек; переходно-клеточный рак почечной лоханки; рак щитовидной железы; канцерогенные эффекты у потомства

- гранулоцитопения; лимфопения

- водная интоксикация

-  изменение уровня глюкозы в крови (увеличение или снижение)

- нейротоксичность; извращение вкусовых ощущений; подавление вкусовых ощущений; печеночная энцефалопатия; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии; миелопатия; дизестезия; снижение чувствительности; тремор; паросмия

- увеличение слезоотделения

- шум в ушах

- кардиогенный шок; перикардиальный выпот / тампонада сердца; миокардиальное кровотечение; левожелудочковая недостаточность; брадикардия; нарушения сердечного ритма; удлинение интервала QT на ЭКГ; снижение фракции выброса

- легочная эмболия; тромбофлебит; васкулит; ишемия периферийных сосудов

- острый респираторный синдром; хронический интерстициальный легочный фиброз; отек легких; легочная гипертония; бронхоспазм; одышка; гипоксия; кашель; неустановленные нарушения функции легких; заложенность носа; неприятные ощущения в носу; боль в носоглотке; ринорея; чихание; веноокклюзионная болезнь лёгких; облитерирующий бронхиолит; пневмония; аллергический альвеолит; плевральный выпот

- боль в животе; воспаление околоушной железы; колит; энтерит; аппендицит

- гепатит; холестатический гепатит;цитолитический гепатит;холестаз; печеночная энцефалопатия;гепатотоксичность с печеночной недостаточностью

- радиационное поражение кожи; радиационный ожог; зуд (в том числе воспалительный зуд); покраснение кожи; токсичная сыпь; синдром ладонно-подошвенной эритродезистезии; крапивница; образование пузырей; покраснение кожи; отек лица; гипергидроз

- рабдомиолиз; склеродерма; мышечные судороги; миалгия; артралгия

- тубулярное расстройство; токсическая нефропатия; геморрагический уретрит; язвенный цистит; контрактура мочевого пузыря; нефрогенный несахарный диабет; атипичные клетки эпителия мочевого пузыря; увеличение мочевины в крови

- преждевременные роды

- бесплодие; угасание функции яичников; дискомфорт при овуляции; олигоменорея; атрофия яичников; снижение уровня эстрогена в крови; повышение содержания гонадотропина в крови

- внутриутробная гибель плода; эмбриональные пороки развития; задержка роста плода; фетотоксичность (в том числе миелосупрессия/гастроэнтерит)

- реакции в месте инъекции / инфузии(тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи); отек; гриппоподобные заболевания; общая физическая нестабильность; нарушение заживления ран

- повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови; повышение уровня C-реактивного белка

¹     включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инвазий; включая вирусный гепатит, туберкулез, вируса Джона Каннингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальными исходами), инфекции, вызванные пнемоцистами(Pneumocystisjiroveci), стронгилоидами, опоясывающий герпес(Herpeszoster),сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).

²   включая летальные исходы

³   включая острый миелоидный лейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз

⁴   при высокодозной терапии: очень часто

⁵   стойкое проявление

 

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения 3 года

Не применять по истечении срока годности!