Триномия Капсулы 100 Мг/20 Мг/2,5 Мг №28 в Караганде | Феррер Интернациональ С.А

Одна капсула содержит

вспомогательные вещества: см. состав на каждую таблетку

Таблетка ацетилсалициловой кислоты

активные вещества: ацетилсалициловая кислота 50.0 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 101, натрия крахмала гликолят тип А, тальк

состав оболочки: Opadry АМВ белый OY-B-28920¹ , вода очищенная;

Таблетка аторвастатина

активные вещества: аторвастатина 10.0 мг (эквивалентно 10.845 мг аторвастатина кальция тригидрату)

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатини-зированный 1500, кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлоза, полисорбат 80, кросповидон тип А, кремний коллоидный безводный, магния стеарат

состав оболочки: Opadry зеленый 06О21881², вода очищенная;

Таблетка рамиприла

активные вещества: рамиприла 2.5мг, 5 мг и 10 мг

вспомогательные вещества гипромеллоза 2910, целлюлоза микрокристаллическая 200, крахмал прежелатинизрованный 1500, натрия стеарилфумарат

состав оболочки: Opadry АМВ желтый³, вода очищенная.

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/2.5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), чернила черные⁴

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/5мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), чернила черные⁴

Желатиновая капсула для фиксированной комбинации 100/20/10мг: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), чернила черные⁴

¹ Состав красителя Opadry АВМ белый OY-B-28920: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ*.

² Состав красителя Opadry зеленый 06О21881: титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, гипромеллоза 6 сР ЕФ*/ФСША*, гипромеллоза 15 сР ЕФ*/ФСША*, триэтилцитрат ЕФ*/ФСША*, повидон ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE**.

³ Состав красителя Opadry АВМ желтый: поливиниловый спирт ЕФ*/ФСША*, титана диоксид (Е171) ЕФ*/ФСША*, тальк ЕФ*/ФСША*, железа оксид желтый (Е172) НФ*, лецитин НФ*, ксантановая камедь ЕФ*/НФ.

⁴ Состав красителя Черного чернила: Shellac-Глазурь-45 % (20 % Этерифицированные) в этаноле ЕФ*/ФСША*, железа оксид черный (Е172) JPE, пропиленгликоль ЕФ*/ФСША*, аммония гидроксид 28 % ЕФ*/НФ*.

Фармакокинетика

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота метаболизируется до своего главного активного метаболита – салициловой кислоты – до, во время и после всасывания. Метаболиты выводятся, в основном, через почки. В дополнение к салициловой кислоте, главными метаболитами ацетилсалициловой кислоты являются глициновый конъюгат салициловой кислоты (салицилмочевая кислота), эфирный и сложноэфирный глюкуронид салициловой кислоты (салицилфенольный и салицилациловый глюкуронид), а также гентизиновая кислота, образуемая посредством окисления салициловой кислоты и ее глицинового конъюгата.

Всасывание ацетилсалициловой кислоты после перорального приема происходит быстро и полностью, а также в зависимости от галеновой формы. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты фактически, до некоторой степени, происходит во время прохождения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальные уровни в плазме крови достигаются через 10-20 минут (ацетилсалициловая кислота) и 0,3-2 часа (общий салицилат). Кинетика выведения салициловой кислоты, в значительной степени, зависит от дозировки – период полувыведения колеблется в диапазоне от 2 до 30 часов.

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты – 2 часа после приема 0,5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа – после приема дозы 1 г, и он увеличивается до 20 часов после однократной дозы 5 г.

Связывание с белками плазмы зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в пределах от 49% до более 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). После приема ацетилсалициловой кислоты салициловая кислота обнаруживается в жидкостях организма, в том числе в синовиальной жидкости.

Аторвастатин

Аторвастатин всасывается быстро после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1-2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема, биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95%-99% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность активности в отношении ингибирования гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) – примерно 30%.

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 98%.

Аторвастатин метаболизируется посредством цитохрома P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Кроме прочих путей метаболизма, эти продукты далее метаболизируются посредством глюкуронирования. Приблизительно 70% циркулирующей активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, приходится на активные метаболиты.

В основном, аторвастатин выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не претерпевает значительную кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения активности, направленной на ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы, составляет приблизительно 20-30 часов вследствие действия активных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше у здоровых людей пожилого возраста, чем у взрослых молодого возраста. При этом, липидные эффекты в этих группах сопоставимы.

Пациенты детского возраста

На основании аллометрического определения по массе тела, клиренс аторвастатина у детей при пероральном приеме был таким же, как и у взрослых. Наблюдалось стойкое снижение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ОХ).

Пол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от мужчин. У женщин Cmax приблизительно на 20% выше, а площадь под кривой (AUC) на 10% ниже, чем у мужчин. Эта разница не имеет клинического значения и не приводит к значимым различиям по влиянию на липиды у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

Сmax и AUC аторвастатина и его активных метаболитов в плазме увеличивались приблизительно в 16 и 11 раз соответственно у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайльда-Пью).

Полиморфизм SLOC1B1

Поглощение печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортного белка OATP1B1. Пациенты с полиморфизмом транспортного белка SLCO1B1 подвержены риску повышения содержания аторвастатина в организме, что может повысить риск развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего белок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с увеличением AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с соответствующим показателем у лиц, у которых данный генотип отсутствует (c.521TT). У таких пациентов также возможно генетически обусловленное нарушение процесса поглощения аторвастатина печенью. Возможные последствия этого явления для эффективности лечения неизвестны.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ: максимальные концентрации рамиприла в плазме достигаются в течение одного часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56% и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Максимальная концентрация рамиприлата в плазме, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. Устойчивые концентрации рамиприлата в плазме после приема обычных доз рамиприла один раз в сутки достигается приблизительно на четвертый день лечения.

Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата – приблизительно 56%.

Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат, дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выводится почками преимущественно в виде метаболитов.

Концентрации рамиприлата в плазме снижаются полифазно. Благодаря своему мощному насыщаемому связыванию с ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме.

После многократного приёма рамиприла один раз в день, период полувыведения рамиприлата составил 13-17 ч для доз 5-10 мг, для меньших доз (1.25-2.5 мг) период удлинялся.

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболизм рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Максимальные значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

Фармакодинамика

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет ацетилирования циклооксигеназы, что приводит к подавлению синтеза тромбоксана A2 (простагландина, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию) в тромбоцитах. Этот эффект постоянный и длится в течение всего 8-дневного цикла жизни тромбоцита.

Парадоксально то, что ацетилсалициловая кислота также ингибирует синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но оказывающего сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Но этот эффект временный. Как только ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие клетки эндотелия начинают снова синтезировать простациклин. В результате этого, применение одной низкой суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/сутки) приводит к ингибированию тромбоксана A2 в тромбоцитах без значительного воздействия на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота также принадлежит к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. Механизм этих эффектов состоит в необратимом ингибировании циклооксигеназных ферментов, участвующих в синтезе простагландинов.

Аторвастатин

Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.

Аторвастатин уменьшает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Он также приводит к снижению образования ЛПНП и количества частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с положительными изменениями в циркулирующих в кровотоке частиц ЛНПП. Снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые обычно не поддаются терапии гиполипидемическими лекарственными средствами.

Аторвастатин снижает уровень общего холестерина на 30-46%, ЛПНП – на 41-61%, аполипопротеина В – на 34-50% и ТГ – на 14-33%; вызывает повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1.

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприлат (активный метаболит пролекарства рамиприла) ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (АПФ или киназа II). В плазме и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающие вещество – ангиотензин II, а также деактивирует сосудорасширяющее вещество – брадикинин. Уменьшение образования ангиотензина II и ингибирование расщепления брадикинина приводят к вазодилатации. Рамиприлат также подавляет секрецию альдостерона.

Прием рамиприла вызывает выраженное снижение сопротивления в периферических артериях. Значительных изменений в почечном плазмотоке и скорости клубочковой фильтрации не наблюдается. Рамиприл обладает гипотензивным эффектом (в положении пацента «лежа» и «стоя») без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

У большинства пациентов после приема внутрь одной дозы антигипертензивное действие начинается через 1-2 часа, а максимальный эффект достигается через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект длится 24 часа.

Максимальное антигипертензивное действие при продолжительной непрерывной терапии рамиприлом обычно проявляется через 3-4 недели.

Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению артериального давления.

Рамиприл влияет положительно на сердечную гемодинамику (уменьшение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сопротивления сосудов, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Рамиприл также понижает нейроэндокринную активацию.

Препарат Триномия® применяют для вторичной профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов, которым показана терапия монокомпонентными препаратами в эквивалентных терапевтических дозах.

• повышенная чувствительность к активным и вспомогательным веществам, к другим салицилатам, нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), любым другим ингибиторам АПФ или к тартразину;

• повышенная чувствительность к сое или арахису;

• приступы астмы или другие аллергические реакции после приема салициловой кислоты или других нестероидных анальгезирующих/противовоспалительных средств в анамнезе;

• активная или отмечавшаяся в анамнезе рецидивирующая пептическая язва и/или желудочное/кишечное кровотечение, или другие виды кровотечений, такие как цереброваскулярные кровоизлияния;

• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови;

• нарушения функций почек и печени тяжелой степени;

• пациенты на гемодиализе;

• сердечная недостаточность тяжелой степени;

• одновременный прием метотрексата в дозировке 15 мг и более в неделю;

• одновременное применение препарата Триномия^® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²);

• пациенты с носовыми полипами, ассоциированными с бронхиальной астмой, вызванной или обостренной приемом ацетилсалициловой кислотой

• заболевания печени в активной форме или необъяснимое персистирующее повышение сывороточных трансаминаз, которые в 3 раза превышают верхний предел нормальных значений;

• беременность, период грудного кормления и у женщин детородного возраста, которые не используют необходимых мер контрацепции;

• одновременный прием типранавира или ритонавира из-за риска развития рабдомиолиза;

• одновременный прием циклоспорина из-за риска развития рабдомиолиза;

• одновременный прием телапревира;

• ангионевротический отек (наследственный, идиопатический, или при применении других ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) в анамнезе;

• методы экстракорпоральной терапии, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями;

• значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз почечной артерии, если функционирует только одна почка;

• артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;

• детский и подростковый возраст до 18 лет. Существует риск развития синдрома Рейе в случае применения у детей в возрасте младше 16 лет с лихорадкой, гриппом или ветряной оспой;

• наследственные заболевания, связанные с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или глюкозо- галактозной мальабсорбцией.

Ацетилсалициловая кислота

Влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на ацетилсалициловую кислоту

Другие антиагреганты: антиагреганты, такие как тиклопидин и клопидогрел, могут приводить к увеличению времени свертывания крови.

Другие нестероидные анальгетики/противовоспалительные и противоревматические средства: Данные препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

Глюкокортикоиды для системного применения (за исключением гидрокортизона, применяемого для заместительной терапии при болезни Аддисона): глюкокортикоиды для системного применения увеличивают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Диуретики: НПВП могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у обезвоженных пациентов. В случае одновременного использования препарата Триномия и диуретиков рекомендуется обеспечить адекватную гидратацию пациентов.

Алкоголь: алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): СИОЗС повышают риск развития кровотечений, в частности желудочно-кишечных кровотечений, из-за синергических эффектов.

Урикозурические средства: одновременное лечение препаратом Триномия уменьшает эффект урикозурических средств и повышает уровни ацетилсалициловой кислоты в плазме крови, уменьшая ее экскрецию.

Влияние ацетилсалициловой кислоты на одновременно применяемые лекарственные препараты

Антикоагулянты и тромболитики

Ацетилсалициловая кислота может повышать риск кровотечений при приеме до или одновременно с антикоагулянтной и тромболитической терапией. Поэтому за пациентами, которым требуются антикоагулянты и тромболитическая терапия, необходимо проводить наблюдение для выявления признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

Дигоксин

НПВС повышают концентрации дигоксина в плазме крови. Рекомендуется вести мониторинг концентраций дигоксина в плазме при одновременном лечении или при отмене препарата Триномия^®.

Противодиабетические средства, включая инсулин

Одновременное применение Триномия^® и противодиабетических средств, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих лекарственных средств. Рекомендуется вести мониторинг глюкозы крови.

Метотрексат

Салицилаты могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы и уменьшать его почечный клиренс, что приводит к появлению токсических концентраций метотрексата в плазме. В случае, если дозировка метотрексата ниже 15 мг в неделю, необходимо вести мониторинг функции почек и гемограммы, особенно в начале лечения.

Вальпроевая кислота

Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из мест связывания с белками плазмы и уменьшать ее метаболизм, что приводит к повышению концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Ибупрофен: нет убедительных доказательств потенциального взаимодействия при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном, назначавшимся на протяжении длительного периода, хотя некоторые экспериментальные данные продемонстрировали уменьшение антиагрегантного эффекта (см. раздел 5.1).

Антациды: антациды могут увеличивать почечную элиминацию салицилатов за счет подщелачивания мочи.

Ингибиторы АПФ

Хотя и отмечалось, что ацетилсалициловая кислота может подавлять эффективность ингибиторов АПФ посредством уменьшения синтеза сосудорасширяющих простагландинов, все же в нескольких исследованиях было обнаружено, что такое негативное взаимодействие с ингибиторами АПФ присутствует при применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты (т.е. ≥ 325 мг), но не низких доз ацетилсалициловой кислоты (т.е. ≤ 100 мг).

Циклоспорин

НПВС могут повышать нефротоксичность циклоспорина вследствие действия, опорсредованного через почечные простагландины. Рекомендуется вести тщательный мониторинг функции почек, особенно у пожилых пациентов.

Ванкомицин

Ацетилсалициловая кислота может повышать риск ототоксичности ванкомицина.

Интерферон альфа

Ацетилсалициловая кислота уменьшает активность интерферона альфа.

Литий

НПВС уменьшают элиминацию лития, что повышает его концентрации в плазме, которые могут достичь токсических значений. Не рекомендуется одновременное применение лития и НПВС. Если необходимо применение этой комбинации, нужно вести тщательный мониторинг за концентрациями лития в плазме в начале лечения, при корректировке доз и при отмене лечения.

Барбитураты

Ацетилсалициловая кислота увеличивает концентрации барбитуратов в плазме.

Зидовудин

Ацетилсалициловая кислота может повышать концентрации зидовудина в плазме, так как она конкурентно ингибирует глюкуронирование или напрямую ингибирует печеночный микросомальный метаболизм.

Фенитоин

Ацетилсалициловая кислота может повышать концентрации фенитоина в плазме.

Лабораторные анализы

Ацетилсалициловая кислота может изменять результаты следующих аналитических анализов:

• кровь: увеличение (биологическое) трансаминаз (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинсвязывающего глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; увеличение (аналитическая интерференция) глюкозы, парацетамола и общего белка; уменьшение (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропин-рилизинг-гормона, тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатина; уменьшение (аналитическая интерференция) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего белка.

• моча: понижение (биологическое) эстриола; понижение (аналитическая интерференция) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксиминдальной кислоты, общего эстрогена и глюкозы.

Аторвастатин

Влияние других лекарственных средств на аторвастатин

Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может приводить к повышению концентраций аторвастатина в плазме и повышенному риску миопатии. Этот риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина и других лекарственных средств, которые могут вызывать миопатию, таких как производные фиброевой кислоты, фузидиевой кислоты и эзетимиб.

Ингибиторы CYP3A4

Было показано, что сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 приводят к выраженному повышению концентраций аторвастатина. Если возможно, следует избегать одновременного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, посаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В случаях, если нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за пациентом.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме. Наблюдался повышенный риск миопатии при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования взаимодействия по оценке действия амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к увеличению влияния аторвастатина. Поэтому следует рассмотреть возможность использования более низкой максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за пациентом при одновременном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется вести после начала применения и корректировки доз таких ингибиторов.

Стимуляторы CYP3A4

Одновременное применение аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренз, рифампин, зверобой) может приводить к переменным снижениям концентраций аторвастатина в плазме. Благодаря двойному механизму взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку отсроченный по времени прием аторвастатина после рифампина ассоциируется со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут повысить системное влияние аторвастатина. Эффект ингибирования печеночных переносчиков на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если невозможно избежать одновременного приема, рекомендуется вести клиническое наблюдение эффективности лечения.

Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты

Применение фибратов в виде монотерапии изредка было ассоциировано с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск этих осложнений может повышаться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения этих средств, за пациентами необходимо вести соответствующий мониторинг.

Эзетимиб

Применение эзетимиба в виде монотерапии ассоциировано с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск этих осложнений может повышаться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется вести соответствующий клинический мониторинг за такими пациентами.

Колестипол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме были ниже (приблизительно на 25%) при одновременном применении колестипола и аторвастатина. Однако влияние на липиды было выше при одновременном применении аторвастатина и колестипола по сравнению с применением любого из этих лекарственных средств в виде монотерапии.

Фузидиевая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном назначении фузидиевой кислоты для системного применения со статинами. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим, или включает оба механизма) пока не установлен.

Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если терапия препаратами фузидиевой кислоты для системного применения считается необходимой, лечение аторвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Колхицин

Хотя исследования взаимодействий аторвастатина с колхицином не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует проявлять осторожность при назначении аторвастатина с колхицином.

Влияние аторвастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты

Дигоксин

При многократном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг, равновесные концентрации дигоксина незначительно повышались. Пациенты, одновременно принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим контролем.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин

Было несколько сообщений о пациентах, получавших длительную терапию варфарином, когда одновременный прием аторвастатина 80 мг в сутки вместе с варфарином вызывал небольшое уменьшение протромбинового времени (приблизительно на 1,7 секунды) в первые 4 дня терапии, которое затем возвращалось до нормальных значений в течение 15 дней лечения аторвастатином. Несмотря на то, что клинически значимое взаимодействие с антикоагулянтами наблюдалось только в очень редких случаях, необходимо определять протромбиновое время до начала применения аторвастатина у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и достаточно часто определять его в период ранней терапии на предмет отсутствия значительных изменений в протромбиновом времени. Как только подтверждаются стабильные значения протромбинового времени, далее мониторинг можно осуществлять через интервалы времени, рекомендуемые для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. В случае прекращения применения препарата Триномия^®, эту процедуру необходимо повторить. Терапия аторвастатином не была ассоциирована с кровотечениями или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали антикоагулянты.

Влияние лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Необходимо соблюдать следующие рекомендации по дозированию аторвастатина в случаях одновременного применения с различными препаратами вследствие их влияния на ППК (площадь под фармакокинетической кривой) аторвастатина:

- лопинавир 400 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 5.9 раз. Рекомендуемая доза аторвастатина - 20 мг один раз в сутки в течение 4 дней;

- кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 4.4 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 80 мг один раз в сутки в течение 8 дней.

В вышеуказанных случаях применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, рекомендуется проведение клинического мониторинга пациента.

- саквинавир 400 мг два раза в сутки/ ритонавир (300 мг два раза в сутки с 5 по 7 день, увеличение до 400 мг два раза в сутки на 8 день), 5-18 дни – через 30 мин после приема аторвастатина. ППК аторвастатина увеличивается в 3.9 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг один раз в сутки в течение 4 дней;

- дарунавир 300 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 3.3 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней;

- итраконазол 200 мг один раз в сутки, 4 дня. ППК аторвастатина увеличивается в 3.3 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза;

- фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней; фосампренавир 1400 мг два раза в сутки, 14 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 2.5 и 2.3 раза, соответственно. Рекомендуемая доза аторвастатина - 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней.

В вышеуказанных случаях при применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, рекомендуется проведение клинического мониторинга пациента.

- нелфинавир 1250 мг два раза в сутки, 14 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 1.7 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 10 мг один раз в сутки 28 дней;

- грейпфрутовый сок 240 мл один раз в день. ППК аторвастатина увеличивается на 37%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. Не рекомендуется одновременно употреблять большое количество грейпфрутового сока и аторвастатина;

- дилтиазем 240 мг один раз в сутки. ППК аторвастатина увеличивается на 51%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. После начала приема или после корректировки доз дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов;

- ээритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней. ППК аторвастатина увеличивается на 33%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 10 мг, однократная доза. Рекомендуется использование препарата в более низкой максимальной дозе и проведение клинического мониторинга;

- амлодипин10 мг, однократная доза. ППК аторвастатина увеличивается на 18%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 80 мг, однократная доза;

- циметидин 300 мг четыре раза в сутки 2 ППК аторвастатина уменьшается менее, чем на 1%. Рекомендуемая доза аторвастатина -10 мг один раз в сутки в течение 4 недель;

- антацидная суспензия с гидроксидами магния и алюминия 30 мл четыре раза в сутки, 2 недели. ППК аторвастатина уменьшается на 35%. Рекомендуемая доза аторвастатина -10 мг один раз в сутки в течение 4 недель;

- эфавиренц 600 мг один раз в сутки, 14 дней. ППК аторвастатина уменьшается на 41%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 10 мг 3 дня;

- рифампин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (одновременный прием); ППК аторвастатина увеличивается на 30%. Либо рифампин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (раздельный прием); ППК аторвастатина уменьшается на 80%. В обоих случаях рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. Если нельзя избежать одновременного применения, то рекомендуется проводить клинический мониторинг;

- гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней. ППК аторвастатина увеличивается на 35%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. Рекомендуется использование препарата в более низкой начальной дозе и проведение клинического мониторинга;

- фенофибрат 160 мг один раз в сутки, 7 дней. ППК аторвастатина увеличивается на 1%. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. Рекомендуется использование препарата в более низкой начальной дозе и проведение клинического мониторинга;

- боцепревир в дозе 800 мг три раза в сутки на протяжении 7 дней. ППК аторвастатина увеличивается в 2.3 раза. Рекомендуемая доза аторвастатина - 40 мг, однократная доза. Рекомендуется использование препарата в более низкой начальной дозе и проведение клинического мониторинга.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств

При одновременном приеме аторвастатина с различными препаратами могут происходить следующие изменения ППК последних.

- аторвастатин 80 мг один раз в сутки в течение 10 дней, дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, 20 дней. Такое сочетание повышает ППК дигоксина на 15%. Поэтому у пациентов, получающих дигоксин, необходимо проводить соответствующий мониторинг;

- аторвастатин 40 мг один раз в сутки в течение 22 дней, пероральные контрацептивы один раз в сутки, 2 месяца: норэтиндрон 1 мг либо этинилэстрадиол 35 мкг. Данное сочетание повышает ППК последних на 28% либо 19%, соответственно;

- аторвастатин 80 мг один раз в сутки в течение 15 дней, феназон, 600 мг, однократная доза. Такое сочетание повышает ППК феназона на 3%;

- аторвастатин 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней, фосампренавир в дозе 1400 мг два раза в сутки на протяжении 14 дней. Это сочетание снижает ППК фосампренавира на 27%;

- аторвастатин 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней, фосампренавир в дозе 700 мг два раза в сутки/ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки на протяжении 14 дней. Изменений в ППК последних нет.

Рамиприл:

Противопоказанные комбинации

Методы экстракорпоральной терапии, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, противопоказаны, учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применение другого класса антигипертензивных средств.

Предостережения по применению

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, которые повышают уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус)

Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.
Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Следует ожидать повышения риска возникновения артериальной гипотензии.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в результате комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена сопряжена с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением какого-либо одного препарата, действующего на РААС.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла

Рекомендуется тщательно контролировать АД.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные вещества, которые могут вызывать изменения состава крови.

Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций.
Соли лития

Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития.
Противодиабетические средства, включая инсулин

Могут возникнуть гипогликемия. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.

Препарат Триномия^® необходимо применять только в качестве заместительной терапии у пациентов, у которых достигается достаточный контроль посредством применения монокомпонентов, применяемых одновременно в эквивалентных терапевтических дозах.

Предупреждения для особых групп пациентов:

Требуется особое внимательное медицинское наблюдение в следующих случаях:

• повышенная чувствительность к другим анальгезирующим/ противовоспалительным/жаропонижающим/противоревматическим средствам или другим аллергенам

• другие известные виды аллергии (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носовой полости (аденоидная гиперплазия) и другие хронические респираторные заболевания

• пациенты, имеющие в анамнезе язвы желудка или кишечника, либо желудочно-кишечные кровотечения

• пациенты со сниженной функцией печени и/или почек

• пациенты с особым риском артериальной гипотензии: пациенты с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, временной или стойкой сердечной недостаточностью после перенесения инфаркта миокарда, пациенты с риском сердечной или церебральной ишемии. В случае острой артериальной гипотензии необходимо медицинское наблюдение, включая мониторинг кровяного давления, для снижения риска острого выраженного падения кровяного давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ.

• ухудшение сердечно-сосудистой циркуляции (реноваскулярные заболевания, застойная сердечная недостаточность, уменьшение объема жидкости в организме, обширное хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические состояния)

• пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

• пациенты с риском повышения содержания мочевой кислоты

• пациенты, которые употребляют значительные количества алкоголя и/или имеют заболевания печени в анамнезе

• при диагностировании беременности лечение препаратом необходимо незамедлительно прекратить и, если уместно, начать альтернативную терапию

• ингибиторы АПФ вызывают более высокую частоту ангионевротического отека у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас

Мониторинг в период лечения необходим в следующих случаях:

• одновременное лечение НПВС, кортикостероидами, СИОЗС, антитромбоцитарными средствами, антикоагулянтами

• одновременное лечение ибупрофеном

• пациенты, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на поражение печени

Хирургические операции:

Терапию препаратом Триномия^® необходимо временно приостановить за несколько дней до планового обширного хирургического вмешательства и при развитии любого значительного медицинского или хирургического состояния. В случае небольших хирургических вмешательств, таких как удаление зубов, препарат Триномия^® может вызывать удлинение времени кровотечения.

• особый тщательный мониторинг требуется у пациентов с нарушениями функции почек, так как существует риск нарушения функции почек, в частности, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

• у пациентов с риском развития гиперкалиемии, т.е. почечной недостаточностью, в возрасте старше 70 лет, неконтролируемым сахарным диабетом, при обезвоживании, острой сердечной декомпенсации, метаболическом ацидозе, или у пациентов, которые одновременно принимают соли калия, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме, рекомендуется проводить регулярный мониторинг сывороточного калия

Предупреждения по отдельным видам побочного действия:

Влияние на печень

Периодически должны проводиться функциональные печеночные пробы до начала лечения аторвастатином и периодически в дальнейшем. Пациентам, у которых развились какие-либо признаки или симптомы, указывающие на поражение печени, необходимо провести функциональные печеночные пробы. Пациентов, у которых отмечаются повышенные уровни трансаминаз, следует наблюдать до нормализации данных отклонений. Если уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхний предел диапазона нормальных значений (ВПНЗ), рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Триномия®.

Следует с осторожностью использовать препарат Триномия^® у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе.

- Профилактика инсульта посредством активного снижения уровней холестерина

В апостериорном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), была отмечена более высокая частота возникновения геморрагического инсульта у пациентов, начавших получать аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Повышенный риск был особенно характерен для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на момент включения в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение пользы и риска от применения аторвастатина в дозе 80 мг является неопределенным, поэтому следует тщательно оценить потенциальный риск развития геморрагического инсульта перед началом лечения.

Влияние на скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может, в редких случаях, оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза. Данная патология является потенциально угрожающим для жизни состоянием, характеризующимся выраженным повышением содержания КК (более, чем в 10 раз выше ВПНЗ), миоглобинемию и миоглобинурию, что может приводить к почечной недостаточности.

До начала лечения:

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза. Уровень КФК следует определять до начала лечения статинами в следующих ситуациях:

• Нарушение функции почек

• Гипотиреоз

• Наличие наследственных мышечных расстройств в персональном или семейном анамнезе

• Наличие указаний на миотоксичность при применении статина или фибрата в анамнезе

• Наличие указаний на заболевание печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе.

• У лиц пожилого возраста (в возрасте старше 70 лет) следует учитывать необходимость такого измерения в зависимости от наличия других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза.

• Ситуации, при которых может произойти повышение уровней в плазме крови, таких как взаимодействия и особые группы пациентов, включая генетические субпопуляции.

В таких ситуациях необходимо учитывать соотношение риска, связанного с лечением и его возможной пользы; рекомендуется клинический мониторинг.

Если исходные уровни КФК значительно повышены (более чем в 5 раз превышают ВПНЗ), лечение не следует начинать.

Повышенный уровень креатинфосфокиназы:

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) не следует определять после интенсивных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию значений. Если уровни КФК существенно повышены при исходном их определении (более чем в 5 раз превышают ВПНЗ), их следует определить повторно через 5-7 дней для подтверждения результатов.

В период лечения:

• Пациентов необходимо попросить незамедлительно сообщать о появлении болей в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

• Если такие симптомы появляются в период, когда пациент принимает аторвастатин, то необходимо определить содержание КК. Если содержание КК будет значительно повышенным (более, чем в 5 раз ВПНЗ), то лечение необходимо приостановить.

• При тяжелой мышечной симптоматике и вызывают повседневный дискомфорт, то даже в том случае, когда КК повышается до 5 раз ВПНЗ, необходимо рассмотреть возможность приостановления лечения.

• Если симптомы проходят, и содержание КК возвращается до нормальных значений, то можно рассмотреть возможность возобновления применения аторвастатина или начала применения альтернативного статина, но с внимательным наблюдением за пациентом.

• Применение препарата Триномия^® необходимо приостановить в случае появления клинически значимого повышения КК (более, чем в 10 раз ВПНЗ), либо если диагностирован рабдомиолиз или есть подозрения на него.

Имеются сообщения о единичных случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолиза повышается в случае одновременного применения аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, способными повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Риск возникновения миопатии также может повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, эритромицина, никотиновой кислоты и эзетимиба. По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных (не взаимодействующих) средств лечения вместо этих лекарственных препаратов.

В тех случаях, когда одновременное применение этих лекарственных препаратов с аторвастатином является необходимым, следует тщательно учитывать преимущества и риски, связанные с одновременным лечением. Когда пациенты получают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется использовать более низкую максимальную дозу аторвастатина. Кроме того, в случае одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность использования более низкой начальной дозы аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический контроль этих пациентов

Препарат Триномия^® не следует назначать одновременно с препаратами фузидиевой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, у которых использование фузидиевой кислоты для системного применения считается необходимым, лечение статином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая отдельные случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидиевой кислоты и статинов Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него таких симптомов, как слабость мышц, миалгия или болезненность мышц при пальпации.

Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо продолжительное системное применение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Триномия и фузидиевой кислоты должна рассматриваться только для каждого конкретного случая и под тщательным медицинским наблюдением.

Интерстициальная легочная болезнь

В исключительных случаях, при применении некоторых статинов наблюдалась интерстициальная легочная болезнь, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, снижение массы тела и лихорадка). Если есть подозрения на развитие у пациента интерстициальной легочной болезни, терапию статином необходимо приостановить.

Сахарный диабет

За пациентами с повышенным риском сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенное содержание триглицеридов, артериальная гипертензия) необходимо вести как клинический, так и биохимический мониторинг в соответствии с национальными рекомендациями по ведению сахарного диабета.

Ангионевротический отек

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, сообщалось о случаях ангионевротического отека.

В случае развития ангионевротического отека необходимо прекратить применение препарата Триномия^®, а также незамедлительно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение, как минимум, 12-24 часов, а выписываться только после полного исчезновения соответствующих симптомов.

При приеме ингибиторов АПФ, включая и рамиприла, также наблюдались случаи развития интестинального ангионевротического отека кишечника. У этих пациентов он проявлялся в виде болей в животе (с тошнотой или рвотой, либо без них).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Доказано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецептора ангиотензина II или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецептора ангиотензина II или алискирена не рекомендуется

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а у пациента следует проводить частый и тщательный контроль состояния функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять в комбинации у пациентов с диабетической нефропатией.

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

При ингибировании АПФ повышаются вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укусы/яд насекомых и другие аллергены. Перед десенсибилизацией необходимо рассмотреть возможность временного приостановления применения Триномия^®.

Нейтропения/агранулоцитоз

При приеме препарата Триномия^® изредка наблюдались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия, а также отмечалось подавление деятельности костного мозга. Поэтому при терапии препаратом Триномия^® рекомендуется проводить мониторинг лейкоцитов. Более того рекомендуется проводить более частый мониторинг во время начала лечения, у пациентов с нарушениями функции почек, у пациентов с сопутствующими коллагеновыми заболеваниями (эритематозная волчанка или склеродермия), и у пациентов, проходящих лечение другими лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения в картине крови.

Кашель

При приеме ингибиторов АПФ может отмечаться кашель. Характерно то, что кашель непродуктивный, стойкий и проходит после приостановления терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Триномия^® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, включающими непереносимость галактозы, врожденную недостаточность лактазы и нарушение всасывания глюкозы-галактозы, назначение данного лекарственного препарата противопоказано.

Беременность и лактация

Применение препарата Триномия^® противопоказано во время беременности.

Препарат Триномия^® нельзя применять у беременных женщин, женщин, пытающихся забеременеть, или у женщин, которые подозревают, что они забеременели. Лечение препаратом Триномия^® необходимо приостановить на весь период беременности или до того момента, когда будет определено, что женщина не беременна.

Лактация

Небольшие количества ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникают в грудное молоко. Неизвестно о возможности проникновения аторвастатина или его метаболитов в грудное молоко у человека.

Из-за возможности развития серьезных побочных реакций женщины, принимающие препарат Триномия, не должны кормить детей грудью. Применение препарата Триномия в период кормления грудью противопоказано.

Репродуктивная функция

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Триномия^®.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Как ацетилсалициловая кислота, так и аторвастатин не влияют или оказывают несущественное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

За счет содержания такого компонента, как рамиприл, возможны некоторые неблагоприятные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение), которые могут ухудшать способность пациента концентрироваться и реагировать и, следовательно, представлять собой риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, вождение транспортных средств или работа с механизмами).

Это особенно вероятно при переходе с приема других препаратов и при повышении дозы. В период применения Триномия^® не рекомендуется управлять автомобилем или работать с машинами и механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения

Твердые капсулы Триномия^® предназначены для перорального применения.

Триномия^® необходимо принимать внутрь по одной капсуле в сутки, предпочтительно – после еды. Препарат необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью. Перед приемом нельзя разжевывать или измельчать. Капсулу нельзя открывать. Необходимо избегать приема грейпфрутового сока вместе с препаратом Триномия^®.

Дозировка

Взрослые пациенты

Пациентов, контролируемых эквивалентными терапевтическими дозами ацетилсалициловой кислоты, аторвастатина и рамиприла можно переключить на капсулы Триномия^®.

Лечение следует начинать под медицинским наблюдением.

Целевая поддерживающая доза рамиприла для сердечно-сосудистой профилактики составляет 10 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточная доза у пациентов с нарушениями функции почек должна основываться на уровне клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла составляет 10 мг;

• если клиренс креатинина находится в диапазоне 30-60 мл/мин, то максимальная суточная доза рамиприла – 5 мг;

Пациенты с нарушениями функции печени

В случае нарушений функции печени препарат Триномия^® нужно назначать с осторожностью. Необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения, а также периодически в процессе лечения. У пациентов, у которых развились любые симптомы или признаки, указывающие на повреждение печени, необходимо сдавать анализы на печеночные пробы. За пациентами, у которых повысилось содержание трансаминаз, необходимо вести наблюдение до нормализации отклонений. Если будет наблюдаться стойкое повышение трансаминаз, которое в 3 раза превышает верхний предел нормальных значений (ВПНЗ), то рекомендуется отменить препарат Триномия^®. Максимальная суточная доза рамиприла у этих пациентов составляет 2,5 мг, а лечение следует начинать только под строгим медицинским контролем.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У таких пациентов лечение необходимо начинать с осторожностью из-за более высокой вероятности появления нежелательных эффектов.

Ацетилсалициловая кислота

Симптомы: при хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой преобладают симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Острая интоксикация ацетилсалициловой кислотой, с другой стороны, является тяжелым нарушением кислотно-основного равновесия. Даже при применении терапевтических доз, повышение частоты дыхания приводит к респираторному алкалозу, который компенсируется повышенной почечной экскрецией гидрокарбоната для поддержания нормальных значений рН крови. При токсических дозах, такая компенсация уже является недостаточной, и происходит падение значений рН, а также концентрирование гидрокарбоната. Временами значения pCO₂ в плазме могут быть нормальными. Это состояние выглядит как метаболический ацидоз, хотя оно представляет собой комбинацию респираторного и метаболического ацидоза. Его причины следующие: ограничение дыхания под действием токсических доз, накопление кислот, происходящее частично вследствие снижения выведения через почки (серная и фосфорная, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетоуксусная кислота и другие) и вследствие тяжелого нарушения метаболизма углеводов. В дополнение к этому, наблюдаются нарушение баланса электролитов и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации

В дополнение к нарушению кислотно-основного баланса, также наблюдаются нарушение баланса электролитов (например, потеря калия), гипогликемия, кожная сыпь и желудочно-кишечные кровотечения, а также такие симптомы, как гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. Тяжелая интоксикация (свыше 400 мкг/мл) может приводить к делирию, тремору, угнетению дыхания (респираторному дистрессу), потению, обезвоживанию, гипертермии и коме. При летальных интоксикациях причиной смерти обычно является респираторная недостаточность.

Лечение: диапазон терапии при отравлении ацетилсалициловой кислотой определяется его тяжестью, стадией и клиническими симптомами интоксикации. Она может представлять собой стандартные процедуры для уменьшения всасывания вещества, балансирование гидратации и электролитов, а также контроль нарушенной термической регуляции и дыхательной функции. Для терапии предпочтительны те виды лечения, которые ускоряют выведение из организма и нормализуют кислотно-основной и электролитный баланс. В дополнение к инфузиям натрия бикарбоната и калия хлорида, можно применять диуретики. Значение pH мочи должно быть основным показателем повышения степени ионизации салициловой кислоты и, как результат этого, понижения канальцевой реабсорбции. Настоятельно рекомендуется осуществлять контроль химических показателей крови (значение pH, pCO₂, бикарбонат, калий и т.д.). В тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ.

В случае подозрения на передозировку, за пациентом необходимо вести наблюдение в течение 24 часов, так как соответствующие симптомы и концентрации салицилатов в плазме могут появляться в течение нескольких часов.

Аторвастатин

Специфического лечения при передозировке аторвастатином нет. При передозировке, необходимо начать симптоматическое лечение. Необходимо проводить печеночные пробы и вести мониторинг концентрации КК в плазме. Вследствие того, что аторвастатин значительно связывается с белками плазмы, не ожидается, что гемодиализ может значительно увеличить выведение/клиренс аторвастатина.

Рамиприл

Симптомами, ассоциированными с передозировкой ингибиторами АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение баланса электролитов и почечная недостаточность. За пациентом необходимо вести внимательное наблюдение, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Лечение: первичная детоксикация (промывание желудка, применение адсорбентов) и меры по восстановлению гемодинамической стабильности, включая, применение альфа-1-адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат (активный метаболит рамиприла) плохо выводится из общего кровотока посредством гемодиализа.

В ходе лечения препаратом Триномия^® могут наблюдаться нижеперечисленные неблагоприятные реакции. Частота таких реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1 000), очень редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся в распоряжении данных).

Очень часто (≥1/10):

• желудочно-кишечные жалобы, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея;

• микрокровотечения из ЖКТ.

Часто (≥1/100, <1/10):

• пароксизмальный бронхоспазм, тяжелая одышка, ринит, заложенность носа;

• боль в глотке и гортани, носовое кровотечение. назофарингит;

• сухой непродуктивный кашель, бронхит, синусит, одышка;

• аллергические реакции; гипергликемия;

• фаринголарингеальная боль;

• воспаление ЖКТ, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, рвота, запоры, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;

• миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные судороги, опухание суставов, боль в спине;

• отклонения в печеночных пробах, увеличение креатинкиназы крови; головная боль, головокружение;

• сыпь, в частности, макулопапулезная; повышение калия в крови; артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок;

• боль в груди, повышенная утомляемость.

Нечасто(≥1/1 000, <1/100):

• желудочно-кишечные язвы;

• желудочно-кишечные кровотечения;

• железодефицитная анемия вследствие скрытых кровопотерь из ЖКТ после длительного применения;

• кожные реакции;

• гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; кошмарные сновидения, бессонница;

• головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия;

• шум в ушах;

• снижение остроты зрения;

• гепатит;

• кожные реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция;

• боль в шее, мышечная утомляемость;

• недомогание, астения, боль в груди, периферический отек, повышенная утомляемость, пирексия;

• лейкоцитурия;

• ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, учащенное сердцебиение, периферический отек;

• эозинофилия;

• головокружение (вертиго), парестезия, агевзия, дисгевзия; нарушение зрения, включая неясное зрение;

• нарушение функции печени, включая острую почечную недостаточность;

• увеличение объема мочи, ухудшение ранее существовавшей протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина в крови;

• бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа;

• панкреатит (в очень исключительных случаях наблюдались случаи со смертельным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкой кишки, боль в животе – в верхней и нижней частях, включая гастрит, отрыжка, запор, сухость во рту;

• нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение объема мочи, ухудшение предсуществующей протеинурии, увеличение уровня мочевины крови, увеличение уровня креатинина крови; ангионевротический отек;

• в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей в результате ангионевротического отека, которое может иметь смертельный исход;

• зуд, гипергидроз;

• артралгия;

• анорексия, снижение аппетита; приливы; пирексия;

• повышение печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина;

• преходящая эректильная дисфункция, снижение полового влечения;

• депрессивное настроение подавленное настроение, тревога/ беспокойство, нервозность, повышенная нервная возбудимость, нарушение сна, включая сонливость, приливы крови к лицу.

Редко(≥1/10 000, <1/1 000):

• реакции гиперчувствительности со стороны кожи, дыхательных путей, ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с бронхиальной астмой (с возможными симптомами: понижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, ангионевротический отек);

• тромбоцитопения;

• периферическая нейропатия;

• нарушение зрения; холестаз;

• ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

• миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия;

• гинекомастия;

• уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения);

• тремор, нарушение равновесия;

• конъюнктивит; нарушение зрения, нарушение слуха, шум в ушах;

• глоссит; эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; 

• стеноз сосудов, недостаточная перфузия, васкулит; 

• астения;

• анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антиядерных антител;

• холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения;

• спутанность сознания;

• тяжелые кровотечения, которые, в некоторых случаях, могут быть угрожающими для жизни. Например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих одновременное лечение антикоагулянтами; кровотечения, такие как  носовое кровотечение, кровоточивость десен, кожные кровотечения или кровотечения из урогенитального тракта, с возможным удлинением времени свертывания крови. Это действие может продолжаться в течение 4-8 дней после приема препарата.

Очень редко(<1/10 000):

• перфорация желудочно-кишечного тракта, пациенту следует немедленно сообщить своему врачу при появлении черного стула или крови в рвотных массах (признаки выраженного желудочного кровотечения), полиформная эритема, повышенные показатели функциональных печеночных проб крови;

• нарушения функции почек, гипогликемия, анафилаксия; глухота; печеночная недостаточность;

• гинекомастия;

• реакции фоточувствительности.

• ацетилсалициловая кислота в низких дозах уменьшает экскрецию мочевой кислоты. У предрасположенных пациентов это может вызывать приступы подагры.

Неизвестно:

• недостаточность функции костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия;

• ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, ухудшение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия;

• афтозный стоматит;

• полиморфная эритема токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, пузырчатка, усугубление псориаза пемфигус, обострение псориаза, псориазиформный дерматит, пемфигоидная или лишаеподобная экзантема или энантема, алопеция;

• уменьшение уровня натрия в крови;

• феномен Рейно;

• острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких наблюдался летальный исход);

• нарушение внимания, анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антиядерных антител, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, гинекомастия.

Незамедлительно сообщите вашему лечащему врачу, если у вас появились черный стул или кровь в рвотной массе (признаки тяжелого желудочного кровотечения).

Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при приеме аторвастатина отмечалось повышение сывороточных трансаминаз. Эти изменения обычно были легкими и временными по своему характеру и не требовали прерывания лечения. Клинически значимые (уровни в 3 раза выше ВПНЗ) повышения сывороточных трансаминаз были отмечены у 0,8% пациентов, получавших аторвастатин. Эти повышения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов.

Увеличение сывороточной креатинкиназы (КК) более, чем в 3 раза выше ВПНЗ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших аторвастатин, что схоже с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Уровни более, чем в 10 раз больше ВПНЗ были отмечены у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин.

При применении некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:

• сексуальная дисфункция

• депрессия

• единичные случаи интерстициальной легочной болезни, особенно при длительной терапии

• сахарный диабет. Частота сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30кг/м², повышенное содержание триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Известными побочными эффектами терапии рамиприлом являются стойкий сухой кашель и гипотензивные реакции. Нечастые (реже 1 случая на 100) нежелательные реакции, связанные с рамиприлом, включают ангионевротический отек, нарушения функций почек или печени. Редко встречаются нейтропения и агранулоцитоз (реже 1 случая на 1000).

Заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение

Очень важно заявление о нежелательных эффектах, вызывающих подозрение после выдачи регистрационного свидетельства на лекарственный препарат. Оно позволит проконтролировать соотношение пользы/риска лекарственного препарата.

Хранить при температуре не выше 25С

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять после истечения срока годности.