Құрамы
Бір мл препараттың құрамында
белсенді зат – флуконазол, 2 мг,
қосымша заттар: натрий хлориді, инъекцияға арналған су.
Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы
Мөлдір түссіз немесе сәл сарғыш ерітінді.
Тауардың қолжетімділігі мен бағасын кепілдемейді
Тауар тез таусылып қалуы мүмкін
Daribar бонустары жоқ
5–15 минут ішінде тауардың қолжетімділігі мен бағасын тексереміз
Жеткізу немесе 24 сағатқа брондау
Daribar-дың бонустары
Бір мл препараттың құрамында
белсенді зат – флуконазол, 2 мг,
қосымша заттар: натрий хлориді, инъекцияға арналған су.
Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы
Мөлдір түссіз немесе сәл сарғыш ерітінді.
ФУЦИС® келесі зеңді инфекцияларда қолданылады:
ФУЦИС® ересектерде мына ауруларды емдеу үшін қолданылады:
- криптококтік менингит
- кокцидиоидоз; инвазиялық кандидоздар
- шырышты қабықтардың кандидозы, ауыз-жұтқыншақ кандидозын және өңеш кандидозын қоса, кандидурия, тері мен шырышты қабықтардың созылмалы кандидозы
- жергілікті стоматологиялық гигиеналық заттар тиімсіз болған кездегі созылмалы атрофиялық кандидоз (тіс протездерін пайдаланудан туындаған кандидоз).
ФУЦИС® ересектерде келесі аурулардың профилактикасы үшін қолданылады:
- даму қаупі жоғары пациенттерде қайталанатын криптококтік менингитте;
- АИТВ бар, даму қаупі жоғары пациенттерде қайталанатын ауыз-жұтқыншақ немесе өңеш кандидозында;
- ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттерде (мысалы, химиялық ем қабылдап жүрген, немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантацияланған науқастарда) кандидоздық инфекцияларға профилактика жүргізу үшін
ФУЦИС® мерзімі жетіп туған нәрестелерде, сәби жастағы балаларда, 0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде мына ауруларды емдеу үшін қолданылады:
- шырышты қабықтардың кандидозын (ауыз-жұтқыншақ кандидозын, өңеш кандидозын) емдеу үшін,
- инвазиялық кандидоз,
- иммунитеті төмендеген пациенттердегі криптококтік менингитте және кандидоздық инфекцияларда профилактика үшін.
ФУЦИС® балаларда даму қаупі жоғары криптококтік менингиттің қайталануының алдын алу үшін демеуші ем ретінде қолданылуы мүмкін.
Емді сеппенің немесе басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелері белгілі болғанға дейін бастауға болады; алайда, осы нәтижелер қолжетімді бола салысымен, инфекцияға қарсы емді тиісінше түзету қажет.
Зеңге қарсы дәрілерді дұрыс пайдалану жөніндегі ресми нұсқауларды ескеру керек.
- флуконазолға, құрылымы флуконазолға ұқсас азолдық заттарға немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық
- флуконазолды тәулігіне 400 мг және одан көбірек дозада көп рет қолдану кезінде терфенадинді бір мезгілде қабылдау
- цизапридпен, астемизолмен, эритромицинмен, пимозидпен, хинидинмен және амиодаронмен бір мезгілде қабылдау, өйткені олар QT аралығын ұзартады және P450 (CYP) 3A4 цитохромы арқылы метаболизденеді
- жүктілік және лактация кезеңі
Сақтықпен
Флуконазолды қолдану аясында бауыр функциясы көрсеткіштерінің бұзылуы; флуконазолды қолдану аясында беткейлік зеңдік инфекциялар және инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар науқастарда бөртпелердің пайда болуы; терфенадинді және флуконазолды тәулігіне 400 мг-ден аз дозада бір мезгілде қолдану; көптеген қауіп факторлары бар науқастарда әлеуетті аритмия алды жағдайлар (жүректің органикалық аурулары, электролиттік теңгерімнің бұзылулары және осыған ұқсас бұзылулардың дамуына ықпал ететін қатар жүргізілетін ем).
Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары
Үйлесімділігі
Вена ішіне енгізуге арналған ФУЦИС® келесі ерітінділермен үйлеседі:
а) Рингер ерітіндісі
б) Хартман ерітіндісі
в) декстрозадағы калий хлоридінің ерітіндісі
г) натрий бикарбонатының 4,2% ерітіндісі
д) аминофуцин
е) натрий хлоридінің 0,9% ерітіндісі.
ФУЦИС® препаратын инфузиялық жүйеге жоғарыда берілген ерітінділердің бірімен бірге енгізуге болады. Препараттың басқа дәрілермен спецификалық емес үйлесімділігі жағдайларының сипатталмағанына қарамастан, инфузия алдында оны басқа дәрілермен араластыру ұсынылмайды.
Бастың шаш өскен бөлігінің микозы
Балаларда бастың шаш өскен бөлігінің микозын емдеу үшін флуконазолды зерттеу нәтижелері бойынша, флуконазолдың тиімділігі гризеофульвиндегі осындайдан аспайды, және тиімділігінің жалпы көрсеткіші <20% құрайды. Сондықтан ФУЦИС® препаратын бастың шаш өскен бөлігінің микозын емдеу үшін қолданбаған жөн.
Криптококкоз
Басқа жерге орныққан криптококкозды (мысалы, өкпе криптококкозын және тері криптококкозын) емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне айғақтамалар жеткіліксіз, сондықтан мұндай ауруларды емдеу үшін дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.
Кандидоз
Зерттеулер C. аlbicans-тан басқаша Candida штаммдары инфекциясының басым екенін көрсетті. Олар флуконазолға көбінесе төзімділік (мысалы, C. krusei және C. auris) немесе флуконазолға төмен сезімталдық (C. glabrata) көрсетеді. Мұндай инфекциялар флуконазолмен емдеу тиімсіз болған кезде зеңге қарсы баламалы емді қажет етуі мүмкін. Дәрігерлерге Candida әр алуан түрлерінің флуконазолға төзімділігі кең таралғандығын ескеру ұсынылады.
Терең эндемиялық микоздар
Эндемиялық микоздардың паракокцидиоидомикоз, тері-лимфалық споротрихоз және гистоплазмоз сияқты басқа түрлерін емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне айғақтамалар жеткіліксіз, сондықтан мұндай ауруларды емдеу үшін дозалау жөніндегі нұсқаулар жоқ.
Несеп шығару жүйесі
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ФУЦИС® препаратын сақтықпен қолданған жөн.
Бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігі
Кетоконазол бүйрекүсті безі қыртысы функциясының жеткіліксіздігіне әкеп соғатыны белгілі, бұны флуконазолға да қатысты айтуға болады, бірақ әрдайым емес. Преднизонмен бір мезгілде қолданумен байланысты бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігі «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» тармағында сипатталған.
Гепатобилиарлы жүйе
Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ФУЦИС® препаратын сақтықпен қолданған жөн. ФУЦИС® препаратын қолдану сирек жағдайларда, негізінен негізгі ауыр сырқаттары бар пациенттерде, өліммен аяқталуды қоса, ауыр гепатоуыттылықтың туындауымен астасты. Гепатоуыттылықтың дамуы флуконазолды қолданумен астасқан жағдайларда, оның препараттың жалпы тәуліктік дозасына, емдеу ұзақтығына, пациенттің жынысына және жасына айқын байланыстылығы байқалған жоқ. Әдетте флуконазолдан туындаған гепатоуыттылық емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды.
Флуконазолды қолданғанда бауырдың функционалдық сынамаларының нәтижелерінде ауытқулар білінген пациенттерді бауырдың ауырлау зақымдануының дамуына қатысты мұқият бақылауға алған жөн.
Пациенттерді бауырға күрделі ықпал еткенін айғақтауы мүмкін симптомдар (айқын астения, анорексия, үнемі жүректің айнуы, құсу және сарғаю) жөнінде хабардар ету керек. Мұндай жағдайда флуконазолды қолдануды дереу тоқтатқан және дәрігерден кеңес алған жөн.
Жүрек-қантамыр жүйесі
Кейбір азолдар, соның ішінде флуконазол да, ЭКГ-де QT аралығының ұзаруымен астасады. Тіркеуден кейінгі бақылауларда флуконазол препаратын қолданғанда QT аралығы ұзаруының және пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мұндай мәлімдемелер жүректің органикалық зақымданулары, электролиттік алмасудың бұзылуы және өзгерістерге әкелуі мүмкін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сияқты көптеген қауіп факторлары біріккен, ауыр сырқаттары бар пациенттерге қатысты болды.
ФУЦИС® препаратын аритмиялардың даму қаупі бар пациенттерге сақтықпен қолданған жөн. QT аралығын ұзартатын және P450 цитохромының (CYP) 3A4 изоферментінің жәрдемімен метаболизденетін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.
Галофантрин
Галофантрин CYP3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда QT аралығын ұзартады. Галофантринді және флуконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Дерматологиялық реакциялар
Флуконазолды қолданған кезде эозинофилиямен және жүйелі көріністермен дәрілік реакцияның (DRESS) дамығаны туралы хабарланған.
Флуконазолды қолданған кезде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакцияларының дамығаны жөнінде сирек мәлімделді. ЖИТС бар пациенттер көптеген дәрілік заттардың қолданған кезде ауыр тері реакцияларына бейімірек болады. Егер беткейлік зеңді инфекциялары бар пациентте флуконазолды қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпелер пайда болса, препаратты әрі қарай қабылдауды тоқтатқан жөн. Егер инвазиялық/жүйелік зеңді инфекциялары бар пациенттің терісінде бөртпелер пайда болса, оның жағдайын мұқият қадағалау керек, ал буллезді бөртпелер немесе полиморфты эритемалар дамыған жағдайда флуконазолды қолдануды тоқтатқан жөн.
Аса жоғары сезімталдық
Сирек жағдайларда анафилаксиялық реакциялардың дамығаны жөнінде мәлімделді.
Р450 цитохромы
Флуконазол CYP2C9 ферментінің күшті тежегіші және CYP3А4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 ферментінің де тежегіші. ФУЦИС® препаратын және CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 қатысуымен метаболизденетін, емдік аясы тар препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің жағдайын бақылап отырған жөн.
Терфенадин
Терфенадинді және флуконазолды тәулігіне <400 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда пациенттің жағдайын мұқият қадағалау керек.
Қосымша заттар.
1 мл препараттың құрамында 0,154 ммоль натрий бар, тұзсыз диетаны сақтап жүрген адамдарға тағайындағанда сақтық таныту керек.
Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі
Төменде көрсетілген дәрілік заттармен біріктіріп қолдануға болмайды:
Цизаприд: Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың, соның ішінде пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамығаны жөнінде мәлімделді. Бақыланған зерттеу нәтижелері тәулігіне 1 рет 200 мг флуконазолды және тәулігіне 4 рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолданудың қан плазмасында цизаприд деңгейінің едәуір жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкелгенін көрсетті. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: зеңге қарсы азолды дәрілік заттарды терфенадинмен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде QT аралығының ұзаруынан туындаған жүректің ауыр аритмияларының даму жағдайлары бар болғандықтан, осы препараттардың өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеу барысында тәулігіне 200 мг доза флуконазолды қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалған жоқ. Флуконазолды тәулігіне 400 және 800 мг дозаларда қолдануға қатысты басқа зерттеу деректері флуконазолды тәулігіне ≥400 мг дозада қабылдау осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында терфенадин деңгейін едәуір жоғарылататынын көрсетті. Тәулігіне ≥400 мг доза флуконазолды терфенадинмен біріктіріп қолдануға болмайды. Тәулігіне <400 мг доза флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолданғанда пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жүргізген жөн.
Астемизол: флуконазол мен астемизолды біріктіріп қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Осыдан туындаған қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияға әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен пимозидті біріктіріп қолдану пимозид метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен хинидинді біріктіріп қолдану хинидиннің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Қан плазмасында хинидин концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және, соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
Галофантрин: флуконазол CYP3A4 бәсеңдеуі есебінен қан плазмасында галофантрин концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Осы дәрілік заттарды біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн.
Амиодарон: Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүруі мүмкін. Екі препаратты, әсіресе жоғары дозалардағы (800 мг) флуконазолмен біріктірген кезде сақтық танытқан жөн.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды біріктіріп қолдану сақтықты және дозаларды түзетуді қажет етеді
Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы
Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға азаюына және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді. Сондықтан рифампицин қабылдап жүрген пациенттер үшін флуконазолдың дозасын жоғарылатудың мақсатқа лайықтылығын қарастырған жөн.
Өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдау немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін әрі қарай бүкіл денені сәулелендіру флуконазолдың сіңуіне, оны пероральді қолданғанда, клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығын көрсетті.
Гидрохлоротиазид: Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер флуконазол қабылдап жүрген дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану соңғысының қан плазмасындағы концентрациясының 40%-ға жоғарылауына әкелгенін анықтады. Мұндай әрекеттесудің әсері диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолдың дозалану режимін өзгертудің қажеттілігіне себеп болмауы тиіс.
Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпалы
Флуконазол P450 (CYP) цитохромының 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде сипатталған белгіленген/құжатты түрде дәлелденген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа да қосылыстардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан препараттардың мұндай біріктірілімдерін сақтықпен қолданған жөн; мұндайда пациенттердің жағдайларын мұқи ят қадағалау қажет. Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдететін әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін 4–5 тәулік бойы сақталады.
Альфентанил: 400 мг доза флуконазолды және 20 мкг/кг доза альфентанилді вена ішіне бір мезгілде қолданғанда, CYP3A4 тежелуінен болуы мүмкін, дені сау еріктілерде AUC10 мәнінің екі есе артқаны байқалды.
Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. Біріктірілген емнің бас кезінде және емдеуден кейін 1 аптадан соң 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрацияларын анықтау ұсынылады. Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.
Амфотерицин В: Иммунитеті қалыпты және төмен, инфекция жұқтырған тышқандарға флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижеге әкелді: C. аlbicans жүйелі инфекциясында зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері білінді, бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекцияларында өзара әрекеттесулер болған жоқ және Aspergillus fumigatus жүйелі инфекцияларында екі препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.
Антикоагулянттар: Постмаркетингтік қолдану тәжірибесі зеңге қарсы басқа азолды дәрілерді қолданғанда да, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда да протромбин уақытының артуымен біріккен қан кетулердің (гематомалар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектік қан кетулер, гематурия және мелена) дамығаны жөнінде мәлімделгенін көрсетті. Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда, CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан, протромбин уақытының екі есе артуы байқалды. Кумаринді қатардың антикоагулянттары немесе индандионды антикоагулянттарды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылаған жөн. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.
Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), мысалы мидазолам, триазолам: Мидазоламды пероральді қолданудан кейін флуконазолды тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлы әсерлердің күшеюіне әкелді. 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 7,5 мг доза мидазоламды бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 3,7 және 2,2 есе артуына әкелді. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 0,25 мг триазоламды қолдану триазоламның AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 4,4 және 2,3 есе артуына әкелді. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің көтермеленуі және ұзаққа созылуы байқалды.
Егер пациент флуконазолмен емделу курсынан өтіп жүрсе, бензодиазепиндермен емдеуді бір мезгілде тағайындау қажет, соңғысының дозасын төмендету және пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн.
Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және қан сарысуында карбамазепин деңгейін 30%-ға арттырады. Карбамазепин тарапынан уыттылық біліністерінің даму қаупі бар. Карбамазепиннің дозасын, оның концентрациясының деңгейіне және препараттың әсеріне байланысты, түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: Кальцийдің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол әлеуетті түрде кальций өзекшелері блокаторларының жүйелі экспозициясын арттыруы мүмкін. Жағымсыз рекциялардың дамуын мұқият қадағалау ұсынылады.
Целекоксиб: Флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға артты. Целекоксиб пен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: Циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан плазмасында билирубин мен және креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. Қан плазмасындағы билирубин мен креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескеріп, бұл препараттарды бір мезгілде қолдануға болады.
Фентанил: Фентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуіне байланысты, фентанилмен уыттану салдарынан, өліммен аяқталған бір жағдай мәлімделді. Бұған қоса, дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде флуконазол фентанилдің элиминациясын едәуір баяулатқанын көрсетті. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкеп соғуы мүмкін. Тыныс алу жеткіліксіздігінің әлеуетті даму қаупі бар болғандықтан, пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазолды және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (аторвастатин және симвастатин), немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (флувастатин) бір мезгілде қолдану миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін арттырады. Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болғанда миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына қатысты пациентті мұқият қадағалаған және креатинкиназа деңгейіне мониторинг жүргізген жөн. Креатинкиаза деңгейі жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күдіктенгенде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтату керек.
Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін. Егер препараттарды біріктіріп қолданбауға болмайтын болса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутинибтің дозасын тәулігіне бір рет 280 мг (2 капсулаға) дейін азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету керек.
Ивакафтор: ивакафтормен, муковисцидозда трансжарғақша өткізгіштігінің реттегішімен бір мезгілде қолданғанда ивафактордың концентрациясы 3 есе және гидроксиметил-ивакафтордың концентрациясы (М1) 1,9 есе артты. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A ферментінің орта тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ивакафтордың дозасын тәулігіне 150 мг-ге дейін төмендету ұсынылады.
Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады; бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер аталған препараттарды біріктірмеуге болмайтын болса, олапарибтің дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін шектеу керек.
Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус): Циклоспорин: Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және тәулігіне 2,7 мг/кг доза циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны тіркелді. Бұл препараттарды циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Эверолимус: in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3А4 бәсеңдету арқылы қан плазмасында эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.
Сиролимус: Флуконазол қан плазмасында сиролимустың концентрациясын CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен сиролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен арттыруы мүмкін. Бұл препараттарды сиролимустың дозасын концентрациясына және препараттың әсеріне байланысты түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Такролимус: Флуконазол, оны ішекте CYP3A4 ферментімен такролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен пероральді қолданғанда, қан плазмасында такролимустың концентрациясын 5 есе арттыруы мүмкін. Такролимусты в/і қолданғанда фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Такролимустың жоғары деңгейі нефроуыттылықпен астасады. Пероральді қолдануға арналған такролимустың дозасын такролимустың концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.
Лозартан: Флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне дейін (E3174) бәсеңдетеді, ол негізінен лозартанды қолданған кезде ангиотензин II рецепторларына антагонизмімен жүзеге асады. Пациенттерде АҚ ұдайы мониторингілеуді жүзеге асыру ұсынылады.
Метадон: Флуконазол қан плазмасында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда, флурбипрофенді ғана қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 23 және 81%-ға жоғарылады. Флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, тек рацемиялық ибупрофенді қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда ибупрофеннің фармакологиялық белсенді S–(+) изомерінің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 15 және 82%-ға жоғарылады.
Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа да ҚҚСП-тің (мысалы, напроксеннің, лорноксикамның, мелоксикамның, диклофенактің) жүйелік экспозициясын арттыруға әлеуетті түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уытты біліністерге жиі мониторинг жасауды жүзеге асыру ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету керек болуы мүмкін.
Фенитоин: Флуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін бәсеңдетеді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды в/і көп рет бір мезгілде қолдану фенитоинның AUC24 75%-ға және Сmin 128%-ға артуына әкелді. Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда фенитоинның уытты әсерінің дамуының бар-жоқтығын анықтау үшін қан плазмасында фенитоинның концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.
Преднизон: Бауыр трансплантациясынан кейін пациентте преднизонды қолдану аясында флуконазолмен 3 айлық емдеу курсын тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл преднизонның метаболизмін жылдамдатты. Флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт бойы біріктіріп қолданған пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу мақсатында, мұқият қадағалаған жөн.
Рифабутин: Флуконазол қан плазмасында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUС мәнінің 80%-ға артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданғанда увеиттің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданған кезде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарын ескерген жөн.
Саквинавир: Флуконазол бауырда саквинавирдің метаболизмін CYP3A4 ферментімен бәсеңдету және P-гликопротеинді тежеу жолымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулері зерттелген жоқ, сондықтан олар айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Сульфонилмочевина туындылары: Дені сау еріктілерге бір мезгілде қолданған кезде флуконазол сульфонилмочевинаның ішуге арналған туындыларының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкозаға жиі бақылау жүргізу және сульфонилмочевина туындыларының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.
Теофиллин: Препараттардың өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде 14 күн бойы 200 мг флуконазолды қолдану қан плазмасындағы теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептерге байланысты теофиллиннің уытты көріністерінің даму қаупі жоғарылаған пациенттерді, флуконазолды қолданған кезде теофиллиннің уытты әсерлерінің белгілерін анықтау тұрғысынан, мұқият қадағалаған жөн. Уыттылық белгілері пайда болған кезде емдеуді өзгерту керек.
Толваптан: CYP3A4 субстраты толваптанды CYP3A4 орташа тежегіші флуконазолмен, бір мезгілде қолданғанда, жағымсыз реакциялардың айтарлықтай жоғарылауы, әсіресе елеулі диурез, сусыздану және бүйректің жедел жеткіліксіздігі қаупімен, толваптанның экспозициясы едәуір (AUC 200 %; Cmax 80 %) жоғарылайды. Бір мезгілде қолданған жағдайда толваптанның дозасын, толваптанды қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей азайту керек, және пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакцияларға қатысты жиі қадағалау керек.
Тофацитиниб: CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне алып келетін дәрілік препараттармен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде тағайындағанда, тофацитинибтің экспозициясы жоғарылайды. Сол себепті, аталған препараттармен бірге тағайындағанда тофацитинибтің дозасын күніне бір рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.
Қабіршөп алкалоиды: тиісінше зерттеулер жүргізілмегендігіне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және, CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкіндігі белгілі.
А дәрумені: Клиникалық тәжірибеде трансретиной қышқылын (A дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолды бір мезгілде қабылдаған пациентте мидың жалған ісігі түріндегі ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болғаны хабарланды, ол флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған. Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың даму қаупін есте ұстау керек.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші): вориконазолды (алғашқы күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг-ден, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды алғашқы күні (400 мг, содан кейін 200 мг-ден 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын) ішке бір мезгілде қолдану дені сау 8 ерікті еркекте вориконазолдың концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% C1: 40%, 128%) артуына әкелді. Бұл әсер дозаны және/немесе препараттардың кез келгенін қабылдау санын азайтқан кезде сақталатынын көрсетті. Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қабылдағанда вориконазолмен астасқан жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылған.
Зидовудин: Флуконазол зидовудиннің Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырады, бұл ішу арқылы қолданған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуінен болады. Флуконазолмен біріктіріп қолданғаннан кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де шамамен 128%-ға ұзарды. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданып жүрген пациенттерді, зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты, бақылауға алған жөн. Зидовудиннің дозасын төмендетудің мақсатқа лайықтылығын қарастыруға болады.
Азитромицин: дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеу барысында азитромициннің және флуконазолдың, сәйкесінше, 1200 және 800 мг дозаларын бір мезгілде бір рет пероральді қолданғанда, олардың бір-бірінің фармакокинетикасына ықпалына баға берілді. Ешқандай маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.
Оральді контрацептивтер: біріктірілген оральді контрацептивтерді және флуконазолдың көп реттік дозасын бірге қолдануға кинетикалық екі зерттеу жүргізілді. Флуконазолдың 50 мг дозасында гормондардың деңгейіне елеулі әсерлері байқалмады, бірақ тәулігіне 200 мг дозада этинил эстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәндері, сәйкесінше, 40%-ға және 24%-ға артты. Сонымен, флуконазолды осындай дозаларда көп реттік қолдану біріктірілген оральді контрацептивтердің тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай.
Үйлесімділігі
Вена ішіне енгізуге арналған ФУЦИС® келесі ерітінділермен үйлеседі:
а) Рингер ерітіндісі
б) Хартман ерітіндісі
в) декстрозадағы калий хлоридінің ерітіндісі
г) натрий бикарбонатының 4,2% ерітіндісі
д) аминофуцин
е) натрий хлоридінің 0,9% ерітіндісі.
ФУЦИС® препаратын инфузиялық жүйеге жоғарыда берілген ерітінділердің бірімен бірге енгізуге болады. Препараттың басқа дәрілермен спецификалық емес үйлесімділігі жағдайларының сипатталмағанына қарамастан, инфузия алдында оны басқа дәрілермен араластыру ұсынылмайды.
Бастың шаш өскен бөлігінің микозы
Балаларда бастың шаш өскен бөлігінің микозын емдеу үшін флуконазолды зерттеу нәтижелері бойынша, флуконазолдың тиімділігі гризеофульвиндегі осындайдан аспайды, және тиімділігінің жалпы көрсеткіші <20% құрайды. Сондықтан ФУЦИС® препаратын бастың шаш өскен бөлігінің микозын емдеу үшін қолданбаған жөн.
Криптококкоз
Басқа жерге орныққан криптококкозды (мысалы, өкпе криптококкозын және тері криптококкозын) емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне айғақтамалар жеткіліксіз, сондықтан мұндай ауруларды емдеу үшін дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.
Кандидоз
Зерттеулер C. аlbicans-тан басқаша Candida штаммдары инфекциясының басым екенін көрсетті. Олар флуконазолға көбінесе төзімділік (мысалы, C. krusei және C. auris) немесе флуконазолға төмен сезімталдық (C. glabrata) көрсетеді. Мұндай инфекциялар флуконазолмен емдеу тиімсіз болған кезде зеңге қарсы баламалы емді қажет етуі мүмкін. Дәрігерлерге Candida әр алуан түрлерінің флуконазолға төзімділігі кең таралғандығын ескеру ұсынылады.
Терең эндемиялық микоздар
Эндемиялық микоздардың паракокцидиоидомикоз, тері-лимфалық споротрихоз және гистоплазмоз сияқты басқа түрлерін емдеу үшін флуконазолдың тиімділігіне айғақтамалар жеткіліксіз, сондықтан мұндай ауруларды емдеу үшін дозалау жөніндегі нұсқаулар жоқ.
Несеп шығару жүйесі
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде ФУЦИС® препаратын сақтықпен қолданған жөн.
Бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігі
Кетоконазол бүйрекүсті безі қыртысы функциясының жеткіліксіздігіне әкеп соғатыны белгілі, бұны флуконазолға да қатысты айтуға болады, бірақ әрдайым емес. Преднизонмен бір мезгілде қолданумен байланысты бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігі «Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі» тармағында сипатталған.
Гепатобилиарлы жүйе
Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ФУЦИС® препаратын сақтықпен қолданған жөн. ФУЦИС® препаратын қолдану сирек жағдайларда, негізінен негізгі ауыр сырқаттары бар пациенттерде, өліммен аяқталуды қоса, ауыр гепатоуыттылықтың туындауымен астасты. Гепатоуыттылықтың дамуы флуконазолды қолданумен астасқан жағдайларда, оның препараттың жалпы тәуліктік дозасына, емдеу ұзақтығына, пациенттің жынысына және жасына айқын байланыстылығы байқалған жоқ. Әдетте флуконазолдан туындаған гепатоуыттылық емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды.
Флуконазолды қолданғанда бауырдың функционалдық сынамаларының нәтижелерінде ауытқулар білінген пациенттерді бауырдың ауырлау зақымдануының дамуына қатысты мұқият бақылауға алған жөн.
Пациенттерді бауырға күрделі ықпал еткенін айғақтауы мүмкін симптомдар (айқын астения, анорексия, үнемі жүректің айнуы, құсу және сарғаю) жөнінде хабардар ету керек. Мұндай жағдайда флуконазолды қолдануды дереу тоқтатқан және дәрігерден кеңес алған жөн.
Жүрек-қантамыр жүйесі
Кейбір азолдар, соның ішінде флуконазол да, ЭКГ-де QT аралығының ұзаруымен астасады. Тіркеуден кейінгі бақылауларда флуконазол препаратын қолданғанда QT аралығы ұзаруының және пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мұндай мәлімдемелер жүректің органикалық зақымданулары, электролиттік алмасудың бұзылуы және өзгерістерге әкелуі мүмкін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сияқты көптеген қауіп факторлары біріккен, ауыр сырқаттары бар пациенттерге қатысты болды.
ФУЦИС® препаратын аритмиялардың даму қаупі бар пациенттерге сақтықпен қолданған жөн. QT аралығын ұзартатын және P450 цитохромының (CYP) 3A4 изоферментінің жәрдемімен метаболизденетін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.
Галофантрин
Галофантрин CYP3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда QT аралығын ұзартады. Галофантринді және флуконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Дерматологиялық реакциялар
Флуконазолды қолданған кезде эозинофилиямен және жүйелі көріністермен дәрілік реакцияның (DRESS) дамығаны туралы хабарланған.
Флуконазолды қолданған кезде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакцияларының дамығаны жөнінде сирек мәлімделді. ЖИТС бар пациенттер көптеген дәрілік заттардың қолданған кезде ауыр тері реакцияларына бейімірек болады. Егер беткейлік зеңді инфекциялары бар пациентте флуконазолды қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпелер пайда болса, препаратты әрі қарай қабылдауды тоқтатқан жөн. Егер инвазиялық/жүйелік зеңді инфекциялары бар пациенттің терісінде бөртпелер пайда болса, оның жағдайын мұқият қадағалау керек, ал буллезді бөртпелер немесе полиморфты эритемалар дамыған жағдайда флуконазолды қолдануды тоқтатқан жөн.
Аса жоғары сезімталдық
Сирек жағдайларда анафилаксиялық реакциялардың дамығаны жөнінде мәлімделді.
Р450 цитохромы
Флуконазол CYP2C9 ферментінің күшті тежегіші және CYP3А4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 ферментінің де тежегіші. ФУЦИС® препаратын және CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 қатысуымен метаболизденетін, емдік аясы тар препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің жағдайын бақылап отырған жөн.
Терфенадин
Терфенадинді және флуконазолды тәулігіне <400 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда пациенттің жағдайын мұқият қадағалау керек.
Қосымша заттар.
1 мл препараттың құрамында 0,154 ммоль натрий бар, тұзсыз диетаны сақтап жүрген адамдарға тағайындағанда сақтық таныту керек.
Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі
Төменде көрсетілген дәрілік заттармен біріктіріп қолдануға болмайды:
Цизаприд: Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың, соның ішінде пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамығаны жөнінде мәлімделді. Бақыланған зерттеу нәтижелері тәулігіне 1 рет 200 мг флуконазолды және тәулігіне 4 рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолданудың қан плазмасында цизаприд деңгейінің едәуір жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкелгенін көрсетті. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: зеңге қарсы азолды дәрілік заттарды терфенадинмен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде QT аралығының ұзаруынан туындаған жүректің ауыр аритмияларының даму жағдайлары бар болғандықтан, осы препараттардың өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеу барысында тәулігіне 200 мг доза флуконазолды қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалған жоқ. Флуконазолды тәулігіне 400 және 800 мг дозаларда қолдануға қатысты басқа зерттеу деректері флуконазолды тәулігіне ≥400 мг дозада қабылдау осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында терфенадин деңгейін едәуір жоғарылататынын көрсетті. Тәулігіне ≥400 мг доза флуконазолды терфенадинмен біріктіріп қолдануға болмайды. Тәулігіне <400 мг доза флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолданғанда пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жүргізген жөн.
Астемизол: флуконазол мен астемизолды біріктіріп қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Осыдан туындаған қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияға әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен пимозидті біріктіріп қолдану пимозид метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен хинидинді біріктіріп қолдану хинидиннің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Қан плазмасында хинидин концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және, соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
Галофантрин: флуконазол CYP3A4 бәсеңдеуі есебінен қан плазмасында галофантрин концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Осы дәрілік заттарды біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн.
Амиодарон: Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүруі мүмкін. Екі препаратты, әсіресе жоғары дозалардағы (800 мг) флуконазолмен біріктірген кезде сақтық танытқан жөн.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды біріктіріп қолдану сақтықты және дозаларды түзетуді қажет етеді
Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы
Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға азаюына және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді. Сондықтан рифампицин қабылдап жүрген пациенттер үшін флуконазолдың дозасын жоғарылатудың мақсатқа лайықтылығын қарастырған жөн.
Өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдау немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін әрі қарай бүкіл денені сәулелендіру флуконазолдың сіңуіне, оны пероральді қолданғанда, клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығын көрсетті.
Гидрохлоротиазид: Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер флуконазол қабылдап жүрген дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану соңғысының қан плазмасындағы концентрациясының 40%-ға жоғарылауына әкелгенін анықтады. Мұндай әрекеттесудің әсері диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолдың дозалану режимін өзгертудің қажеттілігіне себеп болмауы тиіс.
Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпалы
Флуконазол P450 (CYP) цитохромының 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде сипатталған белгіленген/құжатты түрде дәлелденген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа да қосылыстардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан препараттардың мұндай біріктірілімдерін сақтықпен қолданған жөн; мұндайда пациенттердің жағдайларын мұқи ят қадағалау қажет. Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдететін әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін 4–5 тәулік бойы сақталады.
Альфентанил: 400 мг доза флуконазолды және 20 мкг/кг доза альфентанилді вена ішіне бір мезгілде қолданғанда, CYP3A4 тежелуінен болуы мүмкін, дені сау еріктілерде AUC10 мәнінің екі есе артқаны байқалды.
Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. Біріктірілген емнің бас кезінде және емдеуден кейін 1 аптадан соң 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрацияларын анықтау ұсынылады. Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.
Амфотерицин В: Иммунитеті қалыпты және төмен, инфекция жұқтырған тышқандарға флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижеге әкелді: C. аlbicans жүйелі инфекциясында зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері білінді, бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекцияларында өзара әрекеттесулер болған жоқ және Aspergillus fumigatus жүйелі инфекцияларында екі препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.
Антикоагулянттар: Постмаркетингтік қолдану тәжірибесі зеңге қарсы басқа азолды дәрілерді қолданғанда да, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда да протромбин уақытының артуымен біріккен қан кетулердің (гематомалар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектік қан кетулер, гематурия және мелена) дамығаны жөнінде мәлімделгенін көрсетті. Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда, CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан, протромбин уақытының екі есе артуы байқалды. Кумаринді қатардың антикоагулянттары немесе индандионды антикоагулянттарды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылаған жөн. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.
Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), мысалы мидазолам, триазолам: Мидазоламды пероральді қолданудан кейін флуконазолды тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлы әсерлердің күшеюіне әкелді. 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 7,5 мг доза мидазоламды бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 3,7 және 2,2 есе артуына әкелді. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 0,25 мг триазоламды қолдану триазоламның AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 4,4 және 2,3 есе артуына әкелді. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің көтермеленуі және ұзаққа созылуы байқалды.
Егер пациент флуконазолмен емделу курсынан өтіп жүрсе, бензодиазепиндермен емдеуді бір мезгілде тағайындау қажет, соңғысының дозасын төмендету және пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн.
Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және қан сарысуында карбамазепин деңгейін 30%-ға арттырады. Карбамазепин тарапынан уыттылық біліністерінің даму қаупі бар. Карбамазепиннің дозасын, оның концентрациясының деңгейіне және препараттың әсеріне байланысты, түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: Кальцийдің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол әлеуетті түрде кальций өзекшелері блокаторларының жүйелі экспозициясын арттыруы мүмкін. Жағымсыз рекциялардың дамуын мұқият қадағалау ұсынылады.
Целекоксиб: Флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға артты. Целекоксиб пен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: Циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан плазмасында билирубин мен және креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. Қан плазмасындағы билирубин мен креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескеріп, бұл препараттарды бір мезгілде қолдануға болады.
Фентанил: Фентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуіне байланысты, фентанилмен уыттану салдарынан, өліммен аяқталған бір жағдай мәлімделді. Бұған қоса, дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде флуконазол фентанилдің элиминациясын едәуір баяулатқанын көрсетті. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкеп соғуы мүмкін. Тыныс алу жеткіліксіздігінің әлеуетті даму қаупі бар болғандықтан, пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазолды және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (аторвастатин және симвастатин), немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (флувастатин) бір мезгілде қолдану миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін арттырады. Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болғанда миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына қатысты пациентті мұқият қадағалаған және креатинкиназа деңгейіне мониторинг жүргізген жөн. Креатинкиаза деңгейі жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күдіктенгенде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтату керек.
Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін. Егер препараттарды біріктіріп қолданбауға болмайтын болса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутинибтің дозасын тәулігіне бір рет 280 мг (2 капсулаға) дейін азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету керек.
Ивакафтор: ивакафтормен, муковисцидозда трансжарғақша өткізгіштігінің реттегішімен бір мезгілде қолданғанда ивафактордың концентрациясы 3 есе және гидроксиметил-ивакафтордың концентрациясы (М1) 1,9 есе артты. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A ферментінің орта тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ивакафтордың дозасын тәулігіне 150 мг-ге дейін төмендету ұсынылады.
Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады; бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер аталған препараттарды біріктірмеуге болмайтын болса, олапарибтің дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін шектеу керек.
Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус): Циклоспорин: Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және тәулігіне 2,7 мг/кг доза циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны тіркелді. Бұл препараттарды циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Эверолимус: in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3А4 бәсеңдету арқылы қан плазмасында эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.
Сиролимус: Флуконазол қан плазмасында сиролимустың концентрациясын CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен сиролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен арттыруы мүмкін. Бұл препараттарды сиролимустың дозасын концентрациясына және препараттың әсеріне байланысты түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Такролимус: Флуконазол, оны ішекте CYP3A4 ферментімен такролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен пероральді қолданғанда, қан плазмасында такролимустың концентрациясын 5 есе арттыруы мүмкін. Такролимусты в/і қолданғанда фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Такролимустың жоғары деңгейі нефроуыттылықпен астасады. Пероральді қолдануға арналған такролимустың дозасын такролимустың концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.
Лозартан: Флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне дейін (E3174) бәсеңдетеді, ол негізінен лозартанды қолданған кезде ангиотензин II рецепторларына антагонизмімен жүзеге асады. Пациенттерде АҚ ұдайы мониторингілеуді жүзеге асыру ұсынылады.
Метадон: Флуконазол қан плазмасында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда, флурбипрофенді ғана қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 23 және 81%-ға жоғарылады. Флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, тек рацемиялық ибупрофенді қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда ибупрофеннің фармакологиялық белсенді S–(+) изомерінің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 15 және 82%-ға жоғарылады.
Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа да ҚҚСП-тің (мысалы, напроксеннің, лорноксикамның, мелоксикамның, диклофенактің) жүйелік экспозициясын арттыруға әлеуетті түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уытты біліністерге жиі мониторинг жасауды жүзеге асыру ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету керек болуы мүмкін.
Фенитоин: Флуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін бәсеңдетеді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды в/і көп рет бір мезгілде қолдану фенитоинның AUC24 75%-ға және Сmin 128%-ға артуына әкелді. Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда фенитоинның уытты әсерінің дамуының бар-жоқтығын анықтау үшін қан плазмасында фенитоинның концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.
Преднизон: Бауыр трансплантациясынан кейін пациентте преднизонды қолдану аясында флуконазолмен 3 айлық емдеу курсын тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл преднизонның метаболизмін жылдамдатты. Флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт бойы біріктіріп қолданған пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу мақсатында, мұқият қадағалаған жөн.
Рифабутин: Флуконазол қан плазмасында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUС мәнінің 80%-ға артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданғанда увеиттің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданған кезде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарын ескерген жөн.
Саквинавир: Флуконазол бауырда саквинавирдің метаболизмін CYP3A4 ферментімен бәсеңдету және P-гликопротеинді тежеу жолымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулері зерттелген жоқ, сондықтан олар айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Сульфонилмочевина туындылары: Дені сау еріктілерге бір мезгілде қолданған кезде флуконазол сульфонилмочевинаның ішуге арналған туындыларының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкозаға жиі бақылау жүргізу және сульфонилмочевина туындыларының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.
Теофиллин: Препараттардың өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде 14 күн бойы 200 мг флуконазолды қолдану қан плазмасындағы теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептерге байланысты теофиллиннің уытты көріністерінің даму қаупі жоғарылаған пациенттерді, флуконазолды қолданған кезде теофиллиннің уытты әсерлерінің белгілерін анықтау тұрғысынан, мұқият қадағалаған жөн. Уыттылық белгілері пайда болған кезде емдеуді өзгерту керек.
Толваптан: CYP3A4 субстраты толваптанды CYP3A4 орташа тежегіші флуконазолмен, бір мезгілде қолданғанда, жағымсыз реакциялардың айтарлықтай жоғарылауы, әсіресе елеулі диурез, сусыздану және бүйректің жедел жеткіліксіздігі қаупімен, толваптанның экспозициясы едәуір (AUC 200 %; Cmax 80 %) жоғарылайды. Бір мезгілде қолданған жағдайда толваптанның дозасын, толваптанды қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей азайту керек, және пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакцияларға қатысты жиі қадағалау керек.
Тофацитиниб: CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне алып келетін дәрілік препараттармен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде тағайындағанда, тофацитинибтің экспозициясы жоғарылайды. Сол себепті, аталған препараттармен бірге тағайындағанда тофацитинибтің дозасын күніне бір рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.
Қабіршөп алкалоиды: тиісінше зерттеулер жүргізілмегендігіне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және, CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкіндігі белгілі.
А дәрумені: Клиникалық тәжірибеде трансретиной қышқылын (A дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолды бір мезгілде қабылдаған пациентте мидың жалған ісігі түріндегі ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болғаны хабарланды, ол флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған. Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың даму қаупін есте ұстау керек.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші): вориконазолды (алғашқы күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг-ден, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды алғашқы күні (400 мг, содан кейін 200 мг-ден 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын) ішке бір мезгілде қолдану дені сау 8 ерікті еркекте вориконазолдың концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% C1: 40%, 128%) артуына әкелді. Бұл әсер дозаны және/немесе препараттардың кез келгенін қабылдау санын азайтқан кезде сақталатынын көрсетті. Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қабылдағанда вориконазолмен астасқан жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылған.
Зидовудин: Флуконазол зидовудиннің Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырады, бұл ішу арқылы қолданған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуінен болады. Флуконазолмен біріктіріп қолданғаннан кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де шамамен 128%-ға ұзарды. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданып жүрген пациенттерді, зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты, бақылауға алған жөн. Зидовудиннің дозасын төмендетудің мақсатқа лайықтылығын қарастыруға болады.
Азитромицин: дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеу барысында азитромициннің және флуконазолдың, сәйкесінше, 1200 және 800 мг дозаларын бір мезгілде бір рет пероральді қолданғанда, олардың бір-бірінің фармакокинетикасына ықпалына баға берілді. Ешқандай маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.
Оральді контрацептивтер: біріктірілген оральді контрацептивтерді және флуконазолдың көп реттік дозасын бірге қолдануға кинетикалық екі зерттеу жүргізілді. Флуконазолдың 50 мг дозасында гормондардың деңгейіне елеулі әсерлері байқалмады, бірақ тәулігіне 200 мг дозада этинил эстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәндері, сәйкесінше, 40%-ға және 24%-ға артты. Сонымен, флуконазолды осындай дозаларда көп реттік қолдану біріктірілген оральді контрацептивтердің тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай.
Гепатобилиарлы жүйе
Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде ФУЦИС® препаратын сақтықпен қолданған жөн. ФУЦИС® препаратын қолдану сирек жағдайларда, негізінен негізгі ауыр сырқаттары бар пациенттерде, өліммен аяқталуды қоса, ауыр гепатоуыттылықтың туындауымен астасты. Гепатоуыттылықтың дамуы флуконазолды қолданумен астасқан жағдайларда, оның препараттың жалпы тәуліктік дозасына, емдеу ұзақтығына, пациенттің жынысына және жасына айқын байланыстылығы байқалған жоқ. Әдетте флуконазолдан туындаған гепатоуыттылық емдеуді тоқтатқаннан кейін қайтымды.
Флуконазолды қолданғанда бауырдың функционалдық сынамаларының нәтижелерінде ауытқулар білінген пациенттерді бауырдың ауырлау зақымдануының дамуына қатысты мұқият бақылауға алған жөн.
Пациенттерді бауырға күрделі ықпал еткенін айғақтауы мүмкін симптомдар (айқын астения, анорексия, үнемі жүректің айнуы, құсу және сарғаю) жөнінде хабардар ету керек. Мұндай жағдайда флуконазолды қолдануды дереу тоқтатқан және дәрігерден кеңес алған жөн.
Жүрек-қантамыр жүйесі
Кейбір азолдар, соның ішінде флуконазол да, ЭКГ-де QT аралығының ұзаруымен астасады. Тіркеуден кейінгі бақылауларда флуконазол препаратын қолданғанда QT аралығы ұзаруының және пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның өте сирек жағдайлары жөнінде мәлімделді. Мұндай мәлімдемелер жүректің органикалық зақымданулары, электролиттік алмасудың бұзылуы және өзгерістерге әкелуі мүмкін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану сияқты көптеген қауіп факторлары біріккен, ауыр сырқаттары бар пациенттерге қатысты болды.
ФУЦИС® препаратын аритмиялардың даму қаупі бар пациенттерге сақтықпен қолданған жөн. QT аралығын ұзартатын және P450 цитохромының (CYP) 3A4 изоферментінің жәрдемімен метаболизденетін дәрілік заттармен бір мезгілде қолдануға болмайды.
Галофантрин
Галофантрин CYP3А4 ферментінің субстраты болып табылады және ұсынылған емдік дозаларда QT аралығын ұзартады. Галофантринді және флуконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.
Дерматологиялық реакциялар
Флуконазолды қолданған кезде эозинофилиямен және жүйелі көріністермен дәрілік реакцияның (DRESS) дамығаны туралы хабарланған.
Флуконазолды қолданған кезде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты эксфолиативті тері реакцияларының дамығаны жөнінде сирек мәлімделді. ЖИТС бар пациенттер көптеген дәрілік заттардың қолданған кезде ауыр тері реакцияларына бейімірек болады. Егер беткейлік зеңді инфекциялары бар пациентте флуконазолды қолданумен байланысты болуы мүмкін бөртпелер пайда болса, препаратты әрі қарай қабылдауды тоқтатқан жөн. Егер инвазиялық/жүйелік зеңді инфекциялары бар пациенттің терісінде бөртпелер пайда болса, оның жағдайын мұқият қадағалау керек, ал буллезді бөртпелер немесе полиморфты эритемалар дамыған жағдайда флуконазолды қолдануды тоқтатқан жөн.
Аса жоғары сезімталдық
Сирек жағдайларда анафилаксиялық реакциялардың дамығаны жөнінде мәлімделді.
Р450 цитохромы
Флуконазол CYP2C9 ферментінің күшті тежегіші және CYP3А4 ферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 ферментінің де тежегіші. ФУЦИС® препаратын және CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 қатысуымен метаболизденетін, емдік аясы тар препараттарды бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттердің жағдайын бақылап отырған жөн.
Терфенадин
Терфенадинді және флуконазолды тәулігіне <400 мг дозада бір мезгілде қабылдағанда пациенттің жағдайын мұқият қадағалау керек.
Қосымша заттар.
1 мл препараттың құрамында 0,154 ммоль натрий бар, тұзсыз диетаны сақтап жүрген адамдарға тағайындағанда сақтық таныту керек.
Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі
Төменде көрсетілген дәрілік заттармен біріктіріп қолдануға болмайды:
Цизаприд: Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде жүрек тарапынан жағымсыз реакциялардың, соның ішінде пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамығаны жөнінде мәлімделді. Бақыланған зерттеу нәтижелері тәулігіне 1 рет 200 мг флуконазолды және тәулігіне 4 рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолданудың қан плазмасында цизаприд деңгейінің едәуір жоғарылауына және QT аралығының ұзаруына әкелгенін көрсетті. Флуконазол мен цизапридті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Терфенадин: зеңге қарсы азолды дәрілік заттарды терфенадинмен бір мезгілде қолданып жүрген пациенттерде QT аралығының ұзаруынан туындаған жүректің ауыр аритмияларының даму жағдайлары бар болғандықтан, осы препараттардың өзара әрекеттесулеріне зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеу барысында тәулігіне 200 мг доза флуконазолды қолданғанда QT аралығының ұзаруы байқалған жоқ. Флуконазолды тәулігіне 400 және 800 мг дозаларда қолдануға қатысты басқа зерттеу деректері флуконазолды тәулігіне ≥400 мг дозада қабылдау осы препараттарды бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында терфенадин деңгейін едәуір жоғарылататынын көрсетті. Тәулігіне ≥400 мг доза флуконазолды терфенадинмен біріктіріп қолдануға болмайды. Тәулігіне <400 мг доза флуконазолды терфенадинмен бір мезгілде қолданғанда пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жүргізген жөн.
Астемизол: флуконазол мен астемизолды біріктіріп қолдану астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Осыдан туындаған қан плазмасындағы астемизол концентрациясының жоғарылауы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияға әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қолдануға болмайды.
Пимозид: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен пимозидті біріктіріп қолдану пимозид метаболизмінің бәсеңдеуіне әкелуі мүмкін. Қан плазмасында пимозид концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.
Хинидин: тиісті in vitro және in vivo зерттеулері жүргізілмесе де, флуконазол мен хинидинді біріктіріп қолдану хинидиннің метаболизмінің бәсеңдеуіне әкеп соғуы мүмкін. Қан плазмасында хинидин концентрациясының жоғарылауы QT аралығын ұзартуы және сирек жағдайларда пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардияның дамуына әкеп соғуы мүмкін. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және, соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды
Галофантрин: флуконазол CYP3A4 бәсеңдеуі есебінен қан плазмасында галофантрин концентрациясының жоғарылауын туындатуы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қолдану кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэт типті пароксизмальді қарыншалық тахикардия) даму қаупінің жоғарылауына әлеуетті түрде әкеп соғады және соның салдары ретінде, жүректен кенет өліп кетуге әкелуі мүмкін. Осы дәрілік заттарды біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн.
Амиодарон: Флуконазолды амиодаронмен бір мезгілде қолдану QT аралығының ұзаруымен қатар жүруі мүмкін. Екі препаратты, әсіресе жоғары дозалардағы (800 мг) флуконазолмен біріктірген кезде сақтық танытқан жөн.
Флуконазолды және төменде көрсетілген дәрілік заттарды біріктіріп қолдану сақтықты және дозаларды түзетуді қажет етеді
Басқа дәрілік заттардың флуконазолға ықпалы
Рифампицин: Флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC мәнінің 25%-ға азаюына және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді. Сондықтан рифампицин қабылдап жүрген пациенттер үшін флуконазолдың дозасын жоғарылатудың мақсатқа лайықтылығын қарастырған жөн.
Өзара әрекеттесулеріне жүргізілген зерттеулер флуконазолды тамақпен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде қабылдау немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін әрі қарай бүкіл денені сәулелендіру флуконазолдың сіңуіне, оны пероральді қолданғанда, клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалының жоқтығын көрсетті.
Гидрохлоротиазид: Фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер флуконазол қабылдап жүрген дені сау еріктілерде гидрохлортиазидтің көп реттік дозаларын бір мезгілде қолдану соңғысының қан плазмасындағы концентрациясының 40%-ға жоғарылауына әкелгенін анықтады. Мұндай әрекеттесудің әсері диуретиктерді бір мезгілде қабылдап жүрген субъектілерде флуконазолдың дозалану режимін өзгертудің қажеттілігіне себеп болмауы тиіс.
Флуконазолдың басқа дәрілік заттарға ықпалы
Флуконазол P450 (CYP) цитохромының 2C9 изоферментінің күшті тежегіші және CYP3A4 изоферментінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің де тежегіші болып табылады. Төменде сипатталған белгіленген/құжатты түрде дәлелденген өзара әрекеттесулерден басқа, флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда CYP2C9 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа да қосылыстардың қан плазмасындағы концентрацияларының жоғарылау қаупі бар. Сондықтан препараттардың мұндай біріктірілімдерін сақтықпен қолданған жөн; мұндайда пациенттердің жағдайларын мұқи ят қадағалау қажет. Флуконазолдың ферменттерді бәсеңдететін әсері, жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығына байланысты, флуконазолды қолдануды тоқтатқаннан кейін 4–5 тәулік бойы сақталады.
Альфентанил: 400 мг доза флуконазолды және 20 мкг/кг доза альфентанилді вена ішіне бір мезгілде қолданғанда, CYP3A4 тежелуінен болуы мүмкін, дені сау еріктілерде AUC10 мәнінің екі есе артқаны байқалды.
Альфентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол амитриптилиннің және нортриптилиннің әсерін күшейтеді. Біріктірілген емнің бас кезінде және емдеуден кейін 1 аптадан соң 5-нортриптилиннің және/немесе S-амитриптилиннің концентрацияларын анықтау ұсынылады. Қажет болған кезде амитриптилин/нортриптилин дозасын түзеткен жөн.
Амфотерицин В: Иммунитеті қалыпты және төмен, инфекция жұқтырған тышқандарға флуконазол мен амфотерицин В бір мезгілде қолдану мынадай нәтижеге әкелді: C. аlbicans жүйелі инфекциясында зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері білінді, бассүйекішілік Cryptococcus neoformans инфекцияларында өзара әрекеттесулер болған жоқ және Aspergillus fumigatus жүйелі инфекцияларында екі препараттың антагонизмі. Осы зерттеулер барысында алынған нәтижелердің клиникалық маңызы белгісіз.
Антикоагулянттар: Постмаркетингтік қолдану тәжірибесі зеңге қарсы басқа азолды дәрілерді қолданғанда да, флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қабылдағанда да протромбин уақытының артуымен біріккен қан кетулердің (гематомалар, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектік қан кетулер, гематурия және мелена) дамығаны жөнінде мәлімделгенін көрсетті. Флуконазол мен варфаринді бір мезгілде қолданғанда, CYP2С9 арқылы варфарин метаболизмінің бәсеңдеуі салдарынан, протромбин уақытының екі есе артуы байқалды. Кумаринді қатардың антикоагулянттары немесе индандионды антикоагулянттарды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде протромбин уақытын мұқият бақылаған жөн. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет етілуі мүмкін.
Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), мысалы мидазолам, триазолам: Мидазоламды пероральді қолданудан кейін флуконазолды тағайындау мидазолам концентрациясының едәуір жоғарылауына және психомоторлы әсерлердің күшеюіне әкелді. 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 7,5 мг доза мидазоламды бір мезгілде қолдану AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 3,7 және 2,2 есе артуына әкелді. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және ішуге арналған 0,25 мг триазоламды қолдану триазоламның AUC мәнінің және жартылай шығарылу кезеңінің, сәйкесінше, 4,4 және 2,3 есе артуына әкелді. Флуконазол мен триазоламды бір мезгілде қолданғанда триазолам әсерінің көтермеленуі және ұзаққа созылуы байқалды.
Егер пациент флуконазолмен емделу курсынан өтіп жүрсе, бензодиазепиндермен емдеуді бір мезгілде тағайындау қажет, соңғысының дозасын төмендету және пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн.
Карбамазепин: Флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және қан сарысуында карбамазепин деңгейін 30%-ға арттырады. Карбамазепин тарапынан уыттылық біліністерінің даму қаупі бар. Карбамазепиннің дозасын, оның концентрациясының деңгейіне және препараттың әсеріне байланысты, түзету қажет болуы мүмкін.
Кальций өзекшелерінің блокаторлары: Кальцийдің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 ферментімен метаболизденеді. Флуконазол әлеуетті түрде кальций өзекшелері блокаторларының жүйелі экспозициясын арттыруы мүмкін. Жағымсыз рекциялардың дамуын мұқият қадағалау ұсынылады.
Целекоксиб: Флуконазолды (тәулігіне 200 мг) және целекоксибті (200 мг) бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 68%-ға және 134%-ға артты. Целекоксиб пен флуконазолды бір мезгілде қолданғанда целекоксибтің дозасын екі есе төмендету қажет болуы мүмкін.
Циклофосфамид: Циклофосфамид пен флуконазолды бір мезгілде қолдану қан плазмасында билирубин мен және креатинин деңгейлерінің жоғарылауына әкеледі. Қан плазмасындағы билирубин мен креатинин концентрацияларының жоғарылау қаупін ескеріп, бұл препараттарды бір мезгілде қолдануға болады.
Фентанил: Фентанил мен флуконазолдың ықтимал өзара әрекеттесуіне байланысты, фентанилмен уыттану салдарынан, өліммен аяқталған бір жағдай мәлімделді. Бұған қоса, дені сау еріктілердің қатысуымен жүргізілген зерттеулерде флуконазол фентанилдің элиминациясын едәуір баяулатқанын көрсетті. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныстың тарылуына әкеп соғуы мүмкін. Тыныс алу жеткіліксіздігінің әлеуетті даму қаупі бар болғандықтан, пациенттің жағдайын мұқият қадағалаған жөн. Фентанил дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштері: Флуконазолды және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (аторвастатин және симвастатин), немесе CYP2C9 арқылы метаболизденетін ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін (флувастатин) бір мезгілде қолдану миопатияның және рабдомиолиздің даму қаупін арттырады. Осы препараттарды бір мезгілде қолдану қажет болғанда миопатия және рабдомиолиз симптомдарының пайда болуына қатысты пациентті мұқият қадағалаған және креатинкиназа деңгейіне мониторинг жүргізген жөн. Креатинкиаза деңгейі жоғарылаған жағдайда, сондай-ақ миопатия/рабдомиолиз диагностикаланғанда немесе оған күдіктенгенде ГМГ-КоА-редуктаза тежегіштерін қолдануды тоқтату керек.
Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері плазмадағы ибрутиниб концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін. Егер препараттарды біріктіріп қолданбауға болмайтын болса, тежегішті қолдану кезеңінде ибрутинибтің дозасын тәулігіне бір рет 280 мг (2 капсулаға) дейін азайту және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз ету керек.
Ивакафтор: ивакафтормен, муковисцидозда трансжарғақша өткізгіштігінің реттегішімен бір мезгілде қолданғанда ивафактордың концентрациясы 3 есе және гидроксиметил-ивакафтордың концентрациясы (М1) 1,9 есе артты. Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A ферментінің орта тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ивакафтордың дозасын тәулігіне 150 мг-ге дейін төмендету ұсынылады.
Олапариб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері қан плазмасындағы олапариб концентрациясын арттырады; бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Егер аталған препараттарды біріктірмеуге болмайтын болса, олапарибтің дозасын тәулігіне екі рет 200 мг дейін шектеу керек.
Иммуносупрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус): Циклоспорин: Флуконазол циклоспориннің концентрациясын және AUC мәнін едәуір арттырады. Тәулігіне 200 мг доза флуконазолды және тәулігіне 2,7 мг/кг доза циклоспоринді бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны тіркелді. Бұл препараттарды циклоспориннің дозасын концентрациясына байланысты төмендеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Эверолимус: in vitro және in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP3А4 бәсеңдету арқылы қан плазмасында эверолимустың концентрациясын арттыруы мүмкін.
Сиролимус: Флуконазол қан плазмасында сиролимустың концентрациясын CYP3A4 ферментімен және P-гликопротеинмен сиролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен арттыруы мүмкін. Бұл препараттарды сиролимустың дозасын концентрациясына және препараттың әсеріне байланысты түзеткен жағдайда бір мезгілде қолдануға болады.
Такролимус: Флуконазол, оны ішекте CYP3A4 ферментімен такролимустың метаболизмін бәсеңдету жолымен пероральді қолданғанда, қан плазмасында такролимустың концентрациясын 5 есе арттыруы мүмкін. Такролимусты в/і қолданғанда фармакокинетикасында елеулі өзгерістер байқалған жоқ. Такролимустың жоғары деңгейі нефроуыттылықпен астасады. Пероральді қолдануға арналған такролимустың дозасын такролимустың концентрациясына байланысты төмендеткен жөн.
Лозартан: Флуконазол лозартанның метаболизмін оның белсенді метаболитіне дейін (E3174) бәсеңдетеді, ол негізінен лозартанды қолданған кезде ангиотензин II рецепторларына антагонизмімен жүзеге асады. Пациенттерде АҚ ұдайы мониторингілеуді жүзеге асыру ұсынылады.
Метадон: Флуконазол қан плазмасында метадонның концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда, флурбипрофенді ғана қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 23 және 81%-ға жоғарылады. Флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бір мезгілде қолданғанда, тек рацемиялық ибупрофенді қолданған кездегі ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда ибупрофеннің фармакологиялық белсенді S–(+) изомерінің Cmax және AUC мәндері, сәйкесінше, 15 және 82%-ға жоғарылады.
Арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа да ҚҚСП-тің (мысалы, напроксеннің, лорноксикамның, мелоксикамның, диклофенактің) жүйелік экспозициясын арттыруға әлеуетті түрде қабілетті. ҚҚСП-пен байланысты жағымсыз реакцияларға және уытты біліністерге жиі мониторинг жасауды жүзеге асыру ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету керек болуы мүмкін.
Фенитоин: Флуконазол бауырда фенитоинның метаболизмін бәсеңдетеді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинды в/і көп рет бір мезгілде қолдану фенитоинның AUC24 75%-ға және Сmin 128%-ға артуына әкелді. Осы дәрілік заттарды бір мезгілде қолданғанда фенитоинның уытты әсерінің дамуының бар-жоқтығын анықтау үшін қан плазмасында фенитоинның концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.
Преднизон: Бауыр трансплантациясынан кейін пациентте преднизонды қолдану аясында флуконазолмен 3 айлық емдеу курсын тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігінің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Флуконазолды қолдануды тоқтату CYP3A4 белсенділігінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл преднизонның метаболизмін жылдамдатты. Флуконазол мен преднизонды ұзақ уақыт бойы біріктіріп қолданған пациенттерді, флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысы жеткіліксіздігінің дамуына жол бермеу мақсатында, мұқият қадағалаған жөн.
Рифабутин: Флуконазол қан плазмасында рифабутиннің концентрациясын арттырады, ол рифабутиннің AUС мәнінің 80%-ға артуына әкеледі. Флуконазол мен рифабутинді бір мезгілде қолданғанда увеиттің даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданған кезде рифабутиннің уытты әсерінің симптомдарын ескерген жөн.
Саквинавир: Флуконазол бауырда саквинавирдің метаболизмін CYP3A4 ферментімен бәсеңдету және P-гликопротеинді тежеу жолымен саквинавирдің AUC және Cmax мәндерін, сәйкесінше, шамамен 50%-ға және 55%-ға арттырады. Саквинавирмен/ритонавирмен өзара әрекеттесулері зерттелген жоқ, сондықтан олар айқынырақ болуы мүмкін. Саквинавирдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Сульфонилмочевина туындылары: Дені сау еріктілерге бір мезгілде қолданған кезде флуконазол сульфонилмочевинаның ішуге арналған туындыларының (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид және толбутамид) сарысудан жартылай шығарылу кезеңін ұзартады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкозаға жиі бақылау жүргізу және сульфонилмочевина туындыларының дозасын тиісінше төмендету ұсынылады.
Теофиллин: Препараттардың өзара әрекеттесуіне жүргізілген плацебо-бақыланатын зерттеулерде 14 күн бойы 200 мг флуконазолды қолдану қан плазмасындағы теофиллиннің орташа клиренсінің 18%-ға төмендеуіне әкелді. Теофиллинді жоғары дозаларда қолданып жүрген немесе басқа себептерге байланысты теофиллиннің уытты көріністерінің даму қаупі жоғарылаған пациенттерді, флуконазолды қолданған кезде теофиллиннің уытты әсерлерінің белгілерін анықтау тұрғысынан, мұқият қадағалаған жөн. Уыттылық белгілері пайда болған кезде емдеуді өзгерту керек.
Толваптан: CYP3A4 субстраты толваптанды CYP3A4 орташа тежегіші флуконазолмен, бір мезгілде қолданғанда, жағымсыз реакциялардың айтарлықтай жоғарылауы, әсіресе елеулі диурез, сусыздану және бүйректің жедел жеткіліксіздігі қаупімен, толваптанның экспозициясы едәуір (AUC 200 %; Cmax 80 %) жоғарылайды. Бір мезгілде қолданған жағдайда толваптанның дозасын, толваптанды қолдану жөніндегі нұсқаулықта көрсетілгендей азайту керек, және пациентті толваптанмен байланысты кез келген жағымсыз реакцияларға қатысты жиі қадағалау керек.
Тофацитиниб: CYP3A4 орташа тежелуіне және CYP2C19 күшті тежелуіне алып келетін дәрілік препараттармен (мысалы, флуконазол) бір мезгілде тағайындағанда, тофацитинибтің экспозициясы жоғарылайды. Сол себепті, аталған препараттармен бірге тағайындағанда тофацитинибтің дозасын күніне бір рет 5 мг дейін азайту ұсынылады.
Қабіршөп алкалоиды: тиісінше зерттеулер жүргізілмегендігіне қарамастан, флуконазол қабіршөп алкалоидының (мысалы, винкристин және винбластин) плазмалық деңгейлерін арттыруы және, CYP3A4-ке тежегіштік әсеріне байланысты, нейроуыттылыққа алып келуі мүмкіндігі белгілі.
А дәрумені: Клиникалық тәжірибеде трансретиной қышқылын (A дәруменінің қышқылдық түрі) және флуконазолды бір мезгілде қабылдаған пациентте мидың жалған ісігі түріндегі ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың пайда болғаны хабарланды, ол флуконазолды тоқтатқаннан кейін жойылған. Бұл дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болады, бірақ ОЖЖ тарапынан жағымсыз реакциялардың даму қаупін есте ұстау керек.
Вориконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 изоферменттерінің тежегіші): вориконазолды (алғашқы күні әрбір 12 сағат сайын 400 мг-ден, содан кейін 2,5 күн бойы әрбір 12 сағат сайын 200 мг) және флуконазолды алғашқы күні (400 мг, содан кейін 200 мг-ден 4 күн бойы әрбір 24 сағат сайын) ішке бір мезгілде қолдану дені сау 8 ерікті еркекте вориконазолдың концентрациясының және AUC мәнінің, сәйкесінше, 57%-ға (90% C1: 20%, 107%) және 79%-ға (90% C1: 40%, 128%) артуына әкелді. Бұл әсер дозаны және/немесе препараттардың кез келгенін қабылдау санын азайтқан кезде сақталатынын көрсетті. Вориконазолды флуконазолдан кейін бірден қабылдағанда вориконазолмен астасқан жағымсыз реакцияларға мониторинг жүргізу ұсынылған.
Зидовудин: Флуконазол зидовудиннің Сmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 84 және 74%-ға арттырады, бұл ішу арқылы қолданған кезде зидовудин клиренсінің шамамен 45%-ға төмендеуінен болады. Флуконазолмен біріктіріп қолданғаннан кейін зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі де шамамен 128%-ға ұзарды. Дәрілік заттардың осындай біріктірілімін қолданып жүрген пациенттерді, зидовудинді қолданумен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты, бақылауға алған жөн. Зидовудиннің дозасын төмендетудің мақсатқа лайықтылығын қарастыруға болады.
Азитромицин: дені сау 18 ерікті қатысқан ашық рандомизацияланған үш жақты айқаспалы зерттеу барысында азитромициннің және флуконазолдың, сәйкесінше, 1200 және 800 мг дозаларын бір мезгілде бір рет пероральді қолданғанда, олардың бір-бірінің фармакокинетикасына ықпалына баға берілді. Ешқандай маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.
Оральді контрацептивтер: біріктірілген оральді контрацептивтерді және флуконазолдың көп реттік дозасын бірге қолдануға кинетикалық екі зерттеу жүргізілді. Флуконазолдың 50 мг дозасында гормондардың деңгейіне елеулі әсерлері байқалмады, бірақ тәулігіне 200 мг дозада этинил эстрадиолдың және левоноргестрелдің AUC мәндері, сәйкесінше, 40%-ға және 24%-ға артты. Сонымен, флуконазолды осындай дозаларда көп реттік қолдану біріктірілген оральді контрацептивтердің тиімділігіне ықпалын тигізуі екіталай.
Жүктілік немесе лактация кезінде
Жүктілік
Қадағалау зерттеулерінің нәтижелері, жүктілігінің бірінші триместрінде флуконазолды қабылдаған әйелдерде өздігінен болатын аборт қаупінің жоғарылығын көрсетіп отыр.
Аналары үш ай немесе одан да ұзақ уақыт бойы кокцидиоидомикозға қатысты флуконазолдың жоғары дозаларымен (тәулігіне 400-800 мг) ем қабылдаған, жаңа туған нәрестелерде көптеген туа біткен аномалиялар (соның ішінде брахицефалия, құлақ дисплазиясы, маңдайдың алып еңбегі, жамбастың қисаюы және иық-кәрі жілік синостозы) тіркелді. Флуконазолды қолдану мен аталған жағдайлар арасындағы өзара байланыстылық белгісіз.
Жануарларға жүргізілген зерттеулерден репродуктивтік уыттылығы анықталды.
Бала емізу
Емшек сүтіндегі ФУЦИС® концентрациялары оның қан плазмасындағы концентрацияларынан төмен.
Флуконазолдың 150 мг дозасын бір рет қабылдаудан кейін бала емізуді жалғастыруға болады.
Бірақ флуконазолды көп реттік қолданудан немесе үлкен дозаларын қабылдаудан кейін бала емізуді жалғастыру ұсынылмайды.
Фертильділік
Флуконазол еркек және ұрғашы егеуқұйрықтардың фертильділігіне ықпал етпейді Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор мехнаизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Флуконазолдың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуі зерттелмеген.
Флуконазолды қабылдаған кезде пациенттер бас айналуын немесе құрысу ұстамаларын бастан өткеруі мүмкін, сондықтан осы симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда автокөлік құралын басқарудан және механизмдермен жұмыс істеуден аулақ болу керек.
Дозалану режимі
Флуконазолдың тәуліктік дозасы зеңдік инфекцияның түріне және ауырлығына байланысты. Препаратты көп рет қолдану қажет болғанда инфекцияларды емдеуді зеңді инфекциялар белсенділігінің клиникалық және зертханалық біліністері жойылғанша жалғастырған жөн. Емдеу ұзақтығының жеткіліксіздігі белсенді инфекциялық үдерістің қайта жаңғыруына әкеп соғуы мүмкін.
Ересектер
Симптомдары: жағымсыз әсерлерінің күшеюі. Флуконазолдың артық дозалануы жөнінде мәлімдемелер бар; бір мезгілде елестеулер және параноидальді мінез-құлық жөнінде де мәлімделді.
Емі: симптоматикалық демеуші ем жүргізу, қажет болған жағдайда асқазанды шаю керек.
Флуконазол несеппен шығарылады, сондықтан қарқындатылған диурез препараттың шығарылуын жылдамдатуы мүмкін. Ұзақтығы 3 сағаттық гемодиализ сеансы плазмадағы флуконазол деңгейін шамамен 50%-ға төмендетеді.
Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозаларын өткізіп алғанда қажет болатын шаралар
Препаратты қолдануды дәрігердің бақылауымен жүзеге асыру керек.
* тіркелген дәрілік эритеманы қоса
Балалар
Балалардың қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулер барысындағы жағымсыз реакциялардың жиілігі мен сипаты және зертханалық талдаулар нәтижелерінің қалыптан ауытқулары ересектердегі осындайларға ұқсас.
Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек:
Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК
100 мл-ден тығыздығы төмен полиэтиленнен жасалған құтыда. Құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жабыстырады және полиэтиленнен жасалған пакетке салады.
Бір құтыдан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картоннан жасалған қорапшаға салынады.
Сақтау мерзімі
2 жыл.
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!
Сақтау шарттары
Жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
2 жыл.
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!
Сақтау шарттары
Жарықтан қорғалған жерде, 25оС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Жеткізуді таңдаған кезде, сіз тапсырысыңызды сайтта немесе қосымшада Kaspi-дегі қашықтан төлеу арқылы немесе белгілі бір дәріханаларда карта, Apple Pay немесе Google Pay арқылы төлей аласыз. Өзіңіз алып кетуді таңдаған кезде, сіз тапсырысты белгілі бір дәріханаларда Kaspi QR, карта немесе қолма-қол ақша арқылы немесе сайтта немесе қосымшада Kaspi-дегі қашықтан төлеу арқылы немесе белгілі бір дәріханаларда карта, Apple Pay, Google Pay арқылы төлей аласыз.
Жеткізу Алматы, Астана, Шымкент, Караганды қалаларында Яндекс және Choco жеткізу қызметтерінің тарифтері бойынша, сондай-ақ Қазақстанның басқа қалаларына Avis жеткізу қызметінің тарифтері бойынша немесе Indrive қызметі арқылы жүзеге асырылады. Choco-дан басқа барлық жеткізу қызметтері тәулік бойы қолжетімді. Choco жеткізуі Алматыда 01:20-ға дейін, Астанада 00:50-ге дейін, Шымкентте, Карагандыда 23:00-ге дейін қолжетімді.
Заңнамаға сәйкес, жалпы ереже бойынша дәрілік заттар мен медициналық бұйымдар қайтарылуға және айырбасталуға жатпайды. Толығырақ ақпарат алу үшін біздің қолдау қызметіне хабарласыңыз.
Фармацевттің тегін кеңесі және сізге ең жақын дәріхананы таңдау мүмкіндігі. Дәріханаларда болуын тексерудің қарапайым жүйесі және бағаларды ыңғайлы салыстыру. Өнім бетінде егжей-тегжейлі анықтамалық материалдар және қолдану жөніндегі нұсқаулар бар.