Актемра Флакон 400мг/мл 20 Мл №1 в Алматы | Чугай Фарма Мануфактуринг Ко. Лтд

Один флакон содержит

активное вещество – тоцилизумаб 80 мг, 200 мг, 400 мг

вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 80, динатрия фосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели на протяжении 24 недель.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие средние расчетные показатели (± стандартное отклонение): AUC (площадь под кривой) в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг × ч/мл, C_min (минимальная концентрация) и C_max (максимальная концентрация) – 9,74±10,5 мкг/мл и 183±85,6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C_maх низки: 1,22 и 1,06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для C_min (2,35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для C_max, AUC и C_min, соответственно. Показатели AUC, C_min и C_max возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55 500 ± 14 100 мкг×ч/мл, C_min и C_max 19,0 ± 12,0 мкг/мл и 269 ± 57 мкг/мл, что выше средних значений экспозиции в популяции пациентов (AUC =35 000±15 500 мкг × ч/мл, C_min = 9,74±10,5 мкг/мл и C_max =183±85,6 мкг/мл). Кривая зависимости ответа от дозы становится более плоской при повышении воздействия, т.е. при каждом инкрементальном увеличении концентрации тоцилизумаба, увеличение ответа возрастает в меньшей степени, поэтому у пациентов, получавших более 800 мг тоцилизумаба, не наблюдалось клинически значимого роста эффективности. Поэтому не рекомендуется увеличивать дозу препарата выше 800 мг на одну инфузию.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом V_d (объем распределения) в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере – 2,9 л, а V_d в равновесном состоянии составляет 6,4 л.

Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму значений линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс по расчетам популяционного фармакокинетического анализа составил 12,5 мл/час. Нелинейный клиренс зависит от концентрации и играет важную роль при низких концентрациях тоцилизумаба. При высоких концентрациях тоцилизумаба, когда механизмы нелинейного клиренса насыщаются, линейный клиренс имеет большее значение.

Период полувыведения тоцилизумаба (Т_1/2) у пациентов с ревматоидным артритом зависит от концентрации: 11 дней для дозы 4 мг/кг и 13 дней для дозы 8 мг/кг при в/в введении 1 раз в 4 недели.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более, чем дозозависимое увеличение AUC (площадь по кривой) и C_min (минимальная концентрация препарата), отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. C_max (максимальная концентрация препарата) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C_min были в 2,7 и 6,5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

Специальных исследований не проводилось.

Почечная недостаточность

Специальных исследований не проводилось. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушения легкой степени (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин). Почечная недостаточность легкой степени не оказывала влияния на фармакокинетику тоцилизумаба.

Другие группы больных

Не требуется коррекции дозы у больных различного возраста, пола или расы.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Фармакокинетика тоцилизумаба определялась с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных, включающей в себя 75 пациентов с сЮИА, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (пациенты с массой тела ≥ 30 кг) или 12 мг/кг (пациенты с массой тела < 30 кг) один раз в 2 недели. Расчетные средние значения (± стандартное отклонение) AUC_2нед, C_max и C_min тоцилизумаба составили 32200 ± 9960 мкг×ч/мл, 245 ± 57,2 мкг/мл и 57,5 ± 23,3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для C_min (12 нед/2 нед) – 3,2±1,3. C_min тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела <30 кг.

У пациентов с сЮИА, объем распределения в центральной камере составлял 35 мл/кг, в периферической камере – 60 мл/кг, объем распределения в равновесном состоянии - 95 мл/кг. Линейный клиренс, рассчитываемый в качестве параметра в популяционном фармакокинетическом анализе, составил 0,142 мл/ч/кг.

Период полувыведения тоцилизумаба на 12-й неделе терапии у пациентов с сЮИА составляет до 23 суток в обеих весовых категориях (доза 8 мг/кг для массы тела ≥ 30 кг и 12 мг/кг для массы тела < 30 кг).

Ювенильный идиопатический полиартрит

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 188 больных ювенильным идиопатическим полиартритом.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели (пациенты с массой тела ≥ 30 кг): расчетные средние (± стандартное отклонение) AUC_4нед. в равновесном состоянии, C_min и C_max тоцилизумаба составили 29500 ± 8660 мкг×ч/мл, 182  37 мкг/мл и 7,49  8,2 мкг/мл, соответственно.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 10 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели (пациенты с массой тела < 30 кг): расчетные средние (± стандартное отклонение) AUC_4нед. в равновесном состоянии, C_min и C_max тоцилизумаба составили 23200 ± 6100 мкг×ч/мл, 175  32 мкг/мл и 2,35  3,59 мкг/мл, соответственно.

Коэффициенты кумуляции для AUC_4нед. составили 1,05 и 1,16, а для C_min – 1,43 и 2,22 для доз 10 мг/кг (масса тела < 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела ≥ 30 кг), соответственно. Кумуляция для C_max не наблюдалась.

У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом объем распределения в центральной камере составлял 50 мл/кг, в периферической камере – 53 мл/кг, объем распределения в равновесном состоянии – 103 мл/кг. Линейный клиренс, рассчитываемый в качестве параметра в популяционном фармакокинетическом анализе, составил 0,146 мл/ч/кг.

Период полувыведения тоцилизумаба во время перерыва в дозировании в равновесном состоянии у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом составляет до 16 суток в обеих весовых категориях (доза 8 мг/кг для массы тела ≥ 30 кг и 10 мг/кг для массы тела < 30 кг).

Фармакодинамика

Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (IL-6), принадлежащее к подклассу иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб производится по технологии рекомбинантных ДНК из клеток яичника китайского хомячка. Тоцилизумаб связывается специфически с растворимыми и мембранными рецепторами IL-6 (sIL-6R и mIL-6R) и подавляет сигналы, опосредуемые этими рецепторами. Интерлейкин-6 представляет собой многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, вовлеченных в локальные паракринные функции, а также в регуляцию системных физиологических и патологических процессов, таких как индукцию секреции иммуноглобулинов, активацию Т-клеток, выработку ферментов острого воспаления печени и стмуляцию гемопоэза. IL-6 также вовлечен в патогенез воспалительных заболеваний, остеопороза и развития злокачественных опухолей.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БМАРП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2,6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2,6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.

Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем у получавших плацебо + БМАРП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом (МТ) у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (ACR70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БМАРП), по сравнению с теми, кто получал МТ/БМАРП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение показателей как физического, так и психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина, которое в большей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с ревматоидным артритом.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не получавших терапию МТ

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2,6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (38,7-44,8%) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4-49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа ACR 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2-74,5%, 47,6-56,9%, 30,1-38,6% на 24 неделе и 63-67,2%, 49,3-55,9%, 36-43,1% на 52 неделе соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2%, 43,2%, 25,4% на 24 неделе и 57,1%, 40,8%, 28,9% на 52 неделе соответственно). Рентгенологическая оценка

Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни

Клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI) наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ.

При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ, в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28<2,6 и DAS28≤3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9% против 10,5% и 51,5% против 19,8% соответственно). Ответы ACR 20,50,70 наблюдались у 65%, 47,2%, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4%, 27,8%, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите

Ответы ACR 20, 50, 70, 90 были получены у 89,4%, 83,0%, 62,2% и 26,1% пациентов, соответственно. Доля пациентов с ответом ACR 20, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74,4, 73,2% и 64,6% соответственно.

Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа ACR20, 50, 70, 90 при ЮИА была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90,7% против 24,3%, 85,3% против 10,8%, 70,7% против 8,1% соответственно (р<0,0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Системные эффекты

У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших исходно сыпь, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р=0,0008). Наблюдалось значительное снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Регрессия системных эффектов сохранялась и в открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы глюкокортикостероидов

У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ ACR 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям ACR 30 при ЮИА или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе и ответы ACR не изменились.

Показатели качества жизни

На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение по опроснику CHAQ-DI, (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥ 0,13) была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо – 77% против 19% соответственно (р<0,0001). Данный ответ сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели

Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание гемоглобина было ниже нормального уровня. У 80% этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение уровня гемоглобина до нормальных пределов по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0,0001). У 88% пациентов, получавших тоцилизумаб, имевших исходно сниженное содержание гемоглобина, его уровень увеличился более, чем на 10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0,0001). Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное нормальное число тромбоцитов, была выше в группе пациентов, получавших тоцилизумаб по сравнению с группой плацебо – 90% против 4% (р<0,0001). После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.

• в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (при непереносимости метотрексата или в случаях, когда назначение метотрексата не показано) для лечения ревматоидного артрита высокой степени активности у взрослых пациентов, ранее не получавших метотрексат

• в комбинации с метотрексатом или в монотерапии (при непереносимости метотрексата или в случаях, когда назначение метотрексата не показано) для лечения ревматоидного артрита средней или высокой степени активности (в том числе ранний ревматоидный артрит при длительности заболевания менее 6 мес у пациентов,) у взрослых пациентов, не ответивших на терапию БМАРП или антагонистами фактора некроза опухолей, в том числе для предотвращения прогрессирования рентгенологически доказанной деструкции суставов

• системный ювенильный идиопатический артрит в монотерапии (при непереносимости метотрексата или в случаях, когда назначение метотрексата не показано) или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет, не ответивших на терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами

• ювенильный идиопатический полиартрит (при положительном или отрицательном результате анализа на ревматоидный фактор, а также при олигоартрите) в монотерапии (при непереносимости метотрексата или в случаях, когда назначение метотрексата не показано) или в комбинации с метотрекстатом у детей старше 2 лет, не ответивших на ранее проводимое лечение, включавшее метотрексат.

• гиперчувствительность к тоцилизумабу или другим компонентам препарата

• острые инфекционные заболевания и хронические инфекции в стадии обострения

• нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л)

• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50×10⁹/л)

• увеличение показателей АЛТ/АСТ более чем в 5 раз по сравнению с верхними границами нормы (более 5N)

• беременность и период лактации

• детский возраст до 2 лет

Данные популяционного фармакокинетического анализа не выявили какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных или кортикостероидных препаратов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение Актемры в дозе 10 мг/кг массы тела с метотрексатом в дозе 10-25 мг один раз в неделю не имело достоверного клинического эффекта на экспозицию метотрексата.

Не существует данных о применении Актемры в комбинации с другими биопрепаратами.

Цитокины, стимулирующие хроническое воспаление, например, интерлейкин-6, подавляют экспрессию монооксидаз печени системы цитохрома CYP450. При лечении Актемрой, мощным ингибитором цитокинов, возможен обратный эффект. В исследованиях на гепатоцитах продемонстрировано, что интерлейкин-6 вызывает снижение выработки энзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а Актемра нормализует выработку этих энзимов. Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6 имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом, и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

В клиническом исследовании с участием больных ревматоидным артритом отмечено снижение концентрации симвастатина (CYP2A4) до нормального, или несколько повышенного уровня через неделю после однократного введения Актемры.

При начале или остановке лечения Актемрой следует наблюдать за пациентами, принимающими препараты, которые метаболизируются посредством энзимов системы цитохрома CYP450 – 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), так как дозы этих препаратов нуждаются в корректировке для поддержания их терапевтического эффекта. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, влияние Актемры на активность энзимов системы цитохрома CYP 450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

В медицинской документации следует указывать торговое наименование препарата.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. тоцилизумаб) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Лечение Актемрой не начинают у больных с инфекционным заболеванием в активной фазе. Введение Актемры прекращают, если у пациента появились признаки серьезного инфекционного заболевания до его излечения.

С осторожностью назначают Актемру пациентам с рецидивирующим инфекционным заболеванием в анамнезе и с сопутствующими заболеваниями (дивертикулит, диабет), которые могут предрасполагать пациента к инфекционным заболеваниям.

Рекомендуется с особой тщательностью наблюдать пациентов, получающих биологические препараты по поводу ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита, для своевременного выявления признаков серьезных инфекций, так как симптомы острого воспаления могут быть ослаблены вследствие подавления острой фазы воспаления этими препаратами. Пациентов и родителей/опекунов детей с сЮИА/ ювенильным идиопатическим полиартритом надо проинформировать, что при появлении первых признаков инфекционного заболевания следует обратиться к лечащему врачу или медработнику для своевременной оценки состояния и назначения соответствующего лечения.

Осложнения со стороны дивертикулитов

Существуют сообщения об осложнениях со стороны дивертикулитов в виде перфорации стенки. Актемру применяют с осторожностью у больных с указаниями на язвенное поражение или дивертикулиты тонкого кишечника в анамнезе. Больные с симптомами возможной перфорации дивертикулита, такими как боль в животе, должны быть обследованы на предмет желудочно-кишечной перфорации.

Туберкулез

Перед началом лечения Актемрой пациенты (как и при лечении ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита другими биопрепаратами) должны пройти обследование на выявление латентно протекающего туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза пациенты должны пройти стандартное противотуберкулезное лечение, прежде чем начать лечение Актемрой. Пациентам необходимо рекомендовать обратиться за специализированной помощью в случае появления во время или после терапии тоцилизумабом признаков/симптомов, аналогичных с симптомами туберкулеза (постоянный кашель, потеря веса, слабовыраженная лихорадка).

Вакцинация

Не рекомендуется вакцинация живыми и живыми ослабленными вакцинами пациентов, которые находятся на лечении Актемрой, так как клиническая безопасность этого не установлена.

В рандомизированном открытом исследовании иммунный ответ на 23-валентную полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин у взрослых пациентов с РА, получавших тоцилизумаб в комбинации с метотрексатом, был сравним с ответом, наблюдавшимся у пациентов, получавших только метотрексат.

Пациентам с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем вакцинации до начала терапии Актемрой. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом.

Реакции гиперчувствительности

В связи с применением тоцилизумаба сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию. При пострегистрационном применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии (в т.ч. с летальным исходом) возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата. При введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции во время инфузии. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность

При лечении Актемрой, особенно в комбинации с метотрексатом, могут повышаться уровни печеночных трансаминаз. Поэтому больным с активным заболеванием печени и печеночной недостаточностью Актемру назначают с осторожностью, так как безопасность и эффективность у данной группы больных изучена не достаточно.

Реактивация вирусных инфекций

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.

Демиелинизирующие заболевания

Врачам следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Изменения лабораторных показателей

Снижение количества нейтрофилов

При лечении Актемрой высока частота нейтропении. Возникшая на фоне лечения нейтропения в клинических исследованиях не была связана с серьезными инфекциями. С осторожностью назначают Актемру пациентам с низким абсолютным числом нейтрофилов, то есть ANC < 2х10⁹/л. Лечение не рекомендуется начинать при ANC ниже 0,5×10⁹/л. Содержание нейтрофилов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. При ювенильном идиопатическом полиартрите и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. В зависимости от содержания нейтрофилов дозу Актемры корректируют в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Снижение количества тромбоцитов

Лечение Актемрой связано со снижением содержания тромбоцитов. Возникшая на фоне лечения тромбоцитопения в клинических исследованиях не была связана с серьезными кровотечениями. С осторожностью назначают Актемру при содержании тромбоцитов ниже 100×10⁹/л. Лечение не рекомендуется начинать при содержании тромбоцитов ниже 50×10⁹/л. Содержание тромбоцитов следует отслеживать в течение 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. При ювенильном идиопатическом полиартрите и сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. В зависимости от содержания тромбоцитов дозу Актемры модифицируют в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Повышение уровня «печеночных» трансаминаз

Небольшое или умеренное повышение уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) при лечении Актемрой, которое наблюдалось в клинических исследованиях, не сопровождалось признаками прогрессирования заболеваний печени. Повышение уровня ферментов печени наблюдалось чаще в группах больных, получавших в комбинации с Актемрой потенциально гепатотоксические препараты (например, метотрексат). С осторожностью следует начинать лечение Актемрой при повышении уровня трансаминаз более чем в 1,5 раза превышающем верхний предел нормы. Лечение Актемрой не рекомендуется, если уровень трансаминаз превышает верхний предел нормы в 5 раз. Уровни трансаминаз следует отслеживать в первые 4-8 недель после начала лечения, а также периодически на протяжении всего периода лечения. При ювенильном идиопатическом полиартрите и сЮИА уровни АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. В зависимости от степени повышения уровня ферментов печени дозу подбирают в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Неврологические расстройства

Медицинским работникам следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, которые могут указывать на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС неизвестна.

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных опухолей. Иммуномодулирующие лекарственные средства могут увеличивать этот риск.

Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение патологий, являющихся факторами риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия) проводится в рамках стандартной терапевтической практики.

Комбинированная терапия вместе с антагонистами ФНО

Данные по совместному применению препарата Актемра и антагонистов ФНО или других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, сЮИА или ювенильного идиопатического полиартрита отсутствуют. Не рекомендуется использовать Актемру с другими биологическими препаратами.

Содержание натрия

Препарат Актемра содержит натрий (1,17 ммоль или 26,55 мг в максимальной дозе 1200 мг). Данный факт должен учитываться пациентами, соблюдающими гипонатриевую диету. Дозировка Актемры ниже 1025 г содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, т.е., практически не содержит натрий.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов является серьезным и опасным для жизни состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях эффективность и безопасность тоцилизумаба не изучались в период возникновения синдрома активации макрофагов.

Беременность и период лактации

Не следует применять препарат Актемра в период беременности и лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследования влияния тоцилизумаба на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились. В настоящее время не существует информации, указывающей на то, что препарат каким-либо образом влияет на способность к управлению автотранспортом и работе с различными механизмами.

Разведение препарата должно проводиться медработником с соблюдением правил асептики. Препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Раствор вводят внутривенно капельно в течение как минимум 1 часа.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза для взрослых – 8 мг/кг массы тела один раз в 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом и/или другими препаратами базовой терапии.

В асептических условиях отбирают требуемое количество раствора (0,4 мл/кг массы тела) и разбавляют до требуемой концентрации в 100 мл 0,9% стерильного апирогенного раствора натрия хлорида. Предварительно необходимо удалить из этого пакета (флакона) раствор в количестве, равном объему Актемры, требуемого для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора пакет (флакон) бережно переворачивают во избежание пенообразования.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Внутривенно капельно 1 раз в 4 недели в дозе:

Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Актемра применяется в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

В асептических условиях отбирают требуемое количество раствора (из расчета 0,4 мл/кг массы тела для пациентов с массой тела 30 кг и более; или из расчета 0,5 мл/кг массы тела для пациентов с массой тела менее 30 кг) и разбавляют до требуемой концентрации в 100 мл 0,9% стерильного апирогенного раствора натрия хлорида. Предварительно необходимо удалить из этого пакета (флакона) раствор в количестве, равном объему Актемры, требуемой для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора пакет (флакон) бережно переворачивают во избежание пенообразования.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

Внутривенно капельно 1 раз в 2 недели в дозе:

В асептических условиях отбирают требуемое количество раствора (из расчета 0,4 мл/кг массы тела для пациентов с массой тела 30 кг и более; или из расчета 0,6 мл/кг массы тела для пациентов с массой тела менее 30 кг) и разбавляют до требуемой концентрации в 100 мл 0,9% стерильного апирогенного раствора натрия хлорида. Предварительно необходимо удалить из этого пакета (флакона) раствор в количестве, равном объему Актемры, требуемой для введения данному пациенту. Для перемешивания раствора пакет (флакон) бережно переворачивают во избежание пенообразования.

Пакет (флакон) с Актемрой перед введением следует осмотреть на предмет выявления видимых частиц или изменения цвета. Вводить можно только прозрачный, или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета раствор, не содержащий видимых частиц.

Готовый инфузионный раствор в 0,9% растворе натрия хлорида химически и физически стабилен при температуре не выше 30 °С в течение 24 часов.

С микробиологической точки зрения, готовый для инфузий раствор должен быть использован немедленно. Если раствор не использован немедленно, раствор не должен храниться более 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С, если только разведение не произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дозирование Актемры в соответствии с отклонениями лабораторных показателей (в том числе и у детей)

Повышение уровня ферментов печени (АЛТ/АСТ)

Низкое абсолютное число нейтрофилов (ANC)

Пациентам, ранее не получавшим препарат Актемра, не рекомендуется начинать терапию при абсолютном числе нейтрофилов менее 2х10⁹/л.

Низкое количество тромбоцитов

Исследования по изучению эффективности снижения дозы тоцилизумаба у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом и сЮИА не проводились. При обнаружении изменений в лабораторных показателях используются те же рекомендации (прерывание лечения), что и для пациентов с РА. При необходимости следует изменить дозу или прекратить прием метотрексата и/или других одновременно назначаемых препаратов и прервать лечение тоцилизумабом до проведения оценки общей клинической картины. В случае с ювенильным идиопатическим полиартритом и сЮИА решение о прекращении приема тоцилизумаба вследствие отклонений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Дозирование в особых случаях

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата Актемра изучались только при сЮИА и ювенильным идиопатическим полиартритом. Применение препарата у детей младше 2 лет не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется. Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность препарата Актемра у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Доступные данные о передозировке тоцилизумабом ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно тоцилизумаб в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, потребовавшая снижения дозы.

Лечение: симптоматическое.

Ревматоидный артрит

Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их наблюдательных периодах.

Вся контролируемая популяция включала всех пациентов, принимавших участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет. Период лечения и наблюдения в 4 исследованиях составил 6 месяцев, в 1 исследовании – до 2 лет. При этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов – в дозе 8 мг в комбинации с метотрексатом/другими БМАРП и 288 пациентов – монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

Вся исследуемая популяция включала всех пациентов, получивших как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде исследований, так и в открытом наблюдательном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – не менее 1 года, 2806 пациентов – не менее 2 лет и 1222 пациентов – в течение 3 лет.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко (<1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных с ревматоидным артритом, получавших тоцилизумаб в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими БМАРП.

Инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3,9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. При монотерапии тоцилизумабом частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случаев на 100 пациенто-лет).

Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4,7 случаев на 100 пациенто-лет. Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Также сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Исходно нарушенная функция легких может приводить к повышению риска развития инфекционных осложнений. Были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких ((включая пневмонит и интерстициальный фиброз), включая случаи с летальным исходом.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, общая частота перфораций ЖКТ составила 0,26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции – 0,28 случаев на 100 пациенто-лет. Главным образом, случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищи и абсцессы.

Инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (нежелательные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших 8 мг/кг тоцилизумаба в комбинации с БМАРП, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном, были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 часов после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3% (3/3778) пациентов. В основном данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузией тоцилизумаба.

Иммуногенность

В 6-месячных контролируемых исследованиях в общей сложности 2876 пациентов прошли тесты на наличие антител к тоцилизумабу. У 46 (1,6%) пациентов были обнаружены антитела, и у 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1% (30/2876) пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

Гематологическая токсичность

Снижение количества нейтрофилов

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до 1х10⁹/л и менее наблюдалось у 3,4% пациентов, получавших комбинированную терапию тоцилизумаб 8 мг/кг + БМАРП по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо + БМАРП. Примерно у половины пациентов, у которых наблюдалось снижение АЧН ниже 0,5х10⁹/л, данные побочные действия развивались в течение первых 8 недель терапии. Снижение АЧН ниже 0,5х10⁹/л наблюдалось у 0,3% пациентов получавших тоцилизумаб 8 мг/кг + БМАРП. Также были зарегистрированы случаи развития инфекционных осложнений на фоне нейтропении.

Снижение количества тромбоцитов

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 10³/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПРП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПРП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Были зарегистрированы очень редкие случаи развития панцитопении.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз

В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, ВГН) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Данные изменения возникали у 6,5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БМАРП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БМАРП. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в комбинации с БМАРП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. При рутинном мониторинге лабораторных показателей, у  пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПРП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6,2%.

Изменение показателей липидного обмена

Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии тоцилизумабом наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось приблизительно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) – у 15% пациентов.

У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

Ранний ревматоидный артрит

В исследовании WA19926 проводилась оценка 1162 пациентов с ранним РА умеренной и тяжелой степени, не получавших ранее терапию метотрексатом и другими биологическими препаратами. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, совпадал с ранее известным профилем безопасности препарата.

Монотерапия рематоидного артрита: тоцилизумаб и адалимумаб

Во время проведения 24-недельного двойного слепого параллельного исследования (монотерапия тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг один раз в четыре недели внутривенно (N=162) и монотерапия адалимумабом в дозе 40 мг один раз в две недели подкожно (N=162)), общий клинический профиль нежелательных реакций в обеих группах совпадал. Процентное соотношение пациентов с серьезными нежелательными явлениями в обеих терапевтических группах было аналогичным (тоцилизумаб - 11,7% и адалимумаб - 9,9%); самым распространенным нежелательным явлением являлись инфекции (3,1% в каждой группе). Оба препарата вызывали схожий характер изменения лабораторных показателей (снижение уровней нейтрофилов и тромбоцитов, увеличение уровней АСТ, АЛТ и липидов), однако выраженность и частота этих изменений были выше в группе тоцилизумаба. У четверых (2,5%) пациентов в группе тоцилизумаба и двоих (1,2%) пациентов в группе адалимумаба наблюдалось снижение числа нейтрофилов 3 или 4 степени. У 11 (6,8%) пациентов в группе тоцилизумаба и у 5 (3,1%) пациентов в группе адалимумаба наблюдалось увеличение уровня АЛТ степени 2 и выше. Среднее увеличение ЛПНП по сравнению с исходным значением составило 0,64 ммоль/л (25 мг/дл) у пациентов, получавших тоцилизумаб, и 0,19 ммоль/л (7 мг/дл) у пациентов, получавших адалимумаб. Профиль безопасности, наблюдавшийся в группе тоцилизумаба, совпадал с известным профилем безопасности препарата; новых или неожиданных нежелательных реакций на препарат выявлено не было.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Безопасность тоцилизумаба изучалась у 188 пациентов детского возраста (2-17 лет) с ювенильным идиопатическим полиартритом. Общий показатель воздействия препарата во всей популяции составил 184,4 пациенто-лет. В целом, типы нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом совпадали с типами реакций, наблюдаемых у пациентов с РА и сЮИА.

Инфекции

Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов, получавшей тоцилизумаб, составил 163,7 случаев на 100 пациенто-лет. К наиболее распространенным нежелательным явлениям относились назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 случаев на 100 пациенто-лет), по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (4,0 случая на 100 пациенто-лет). Распространенность инфекций, приводящих к необходимости прерывания терапии, также была количественно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела от 30 кг и более, получавших препарат в дозе 8 мг/кг (7,6%).

Инфузионные реакции

У пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом инфузионные реакции определяются как все явления, имеющие место во время инфузии или в течение 24 часов после нее. Во всей популяции пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 (5.9%) пациентов реакции возникли во время инфузии, а у 38 (20,3%) пациентов – в течение 24 часов после внутривенной инфузии. К наиболее распространенным реакциям, имевшим место во время инфузии, относились головная боль, тошнота и пониженное артериальное давление; самыми распространенными реакциями, возникшими в течение 24 часов после инфузии, были головокружение и пониженное артериальное давление. В целом, реакции, наблюдавшиеся во время инфузии и в течение 24 часов после нее, совпадали с реакциями, имевшими место у пациентов с РА и сЮИА. Не сообщалось о случаях клинически значимых реакций гиперчувствительности, связанных с использованием тоцилизумаба и потребовавших прекращения терапии.

Иммуногенность

У одного пациента с массой тела менее 30 кг, получавшего препарат в дозе 10 мг/кг, были обнаружены антитела к тоцилизумабу без сопутствующих реакций гиперчувствительности. Впоследствии, это пациент прекратил участие в исследовании.

Снижение количества нейтрофилов

При мониторинге лабораторных показателей снижение АЧН менее 1х10⁹/л наблюдалось у 3,7%.

Снижение количества тромбоцитов

При мониторинге лабораторных показателей снижение количества тромбоцитов менее 50х10⁹/л наблюдалось у 1% пациентов. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз

При мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 3,7% и менее, чем у 1% пациентов соответственно.

Изменения показателей липидного обмена

При мониторинге лабораторных показателей повышение уровня общего холестерина в 1,5 – 2 раза выше ВГН наблюдалось у одного пациента (0,5%) и повышение показателей ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН – у 1 пациента (0,5%).

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность тоцилизумаба исследовалась у 112 пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) с сЮИА. Во время 12-недельного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом (8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или после прекращения участия в двойной слепой фазе исследования по причине ухудшения течения заболевания, пациенты получали терапию в ходе наблюдательной фазы исследования.

В целом, нежелательные реакции у пациентов с сЮИА совпадали с реакциями, наблюдавшимися у пациентов с РА. По сравнению с взрослыми у детей чаще встречались назофарингит, снижение количества нейтрофилов, повышение активности «печеночных» трансаминаз и диарея; повышение уровня холестерина встречалось реже.

Инфекции

В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота всех инфекций в группе пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, составила 344.7 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 287 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования (часть II) общая частота инфекций оставалась на уровне 306.6 случаев на 100 пациенто-лет.

В 12-недельном контролируемом периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, составила 11,5 случаев на 100 пациенто-лет. В наблюдательном периоде исследования частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, оставалась стабильной на уровне 11.3 случаев на 100 пациенто-лет. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции

Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом периоде исследования 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, испытали нежелательные явления, возникавшие во время инфузии; у одного пациента терапия тоцилизумабом была отменена в связи с развитием серьезного и опасного для жизни ангионевротического отека.

В 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования у 16% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 5,4% пациентов, получавших плацебо, возникли нежелательные явления в течение 24 часов после проведения инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, к нежелательным явлениям относились в т.ч. сыпь, крапивница, диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие.

Менее чем у 1% (1/112) пациентов, получавших тоцилизумаб в контролируемый и открытый периоды клинического исследования, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

Иммуногенность

В начале исследования все 112 пациентов прошли обследование на наличие антител к тоцилизумабу. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Снижение количества нейтрофилов

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в ходе 12-недельного контролируемого исследования, снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л имело место у 7% пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В наблюдательном периоде исследования снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих тоцилизумаб. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Снижение количества тромбоцитов

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования снижение числа тромбоцитов до уровня 100×10⁹/л и менее возникло у 1% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.

В наблюдательном периоде исследования снижение числа тромбоцитов ниже 100×10³/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности “печеночных” трансаминаз

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования, повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 5% и 3% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба, и у 0% пациентов в группе плацебо.

В наблюдательном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) имело место у 12% и 4% пациентов, соответственно, в группе тоцилизумаба.

Изменение показателей липидного обмена

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования повышение показателя общего холестерина в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо. Повышение показателя ЛПНП в 1,5-2 раза выше ВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

В продолжающемся открытом расширенном наблюдательном периоде исследования характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 12-недельном контролируемом периоде клинического исследования.

Пострегистрационное применение

Профиль безопасности препарата при пострегистрационном применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии и случаев развития синдрома Стивенса-Джонсона во время терапии тоцилизумабом.

В оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!

2.5 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке