100 мл сиропа содержат

активное вещество – кислота вальпроевая 5.00 г (в виде натрия вальпроата 5.764 г).

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза 67 % раствор, в расчете на сухой продукт, сорбит (кристаллизирующийся) 70 % раствор, глицерин, искусственный ароматизатор - вишня, кислота хлороводородная  концентрированная  или  раствор  натрия  гидроксида

концентрированный, вода очищенная.

-   лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы с вторичной генерализацией или без неё).

- профилактика рецидива приступов у детей после одной или нескольких фебрильных судорог, соответствующих критериям осложненных фебрильных судорог, если прерывистая профилактика бензодиазепинами не эффективна.

• повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата в анамнезе
• беременность, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения
• применение у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности
• острый гепатит
• хронический гепатит

- случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами

- печеночная порфирия

- диагностированные митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до 2-х лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG

• комбинированный прием со зверобоем
• диагностированные нарушения цикла образования мочевины

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности или передозировки.

Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о нарушениях функции печени с тяжелым или иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно те, которые сопровождаются повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два состояния, особенно в отношении пациентов группы риска, которые могут предшествовать желтухе:

- во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе,

- во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, в частности, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз, лечение должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В очень редких случаях отмечался панкреатит, который может привести к летальному исходу. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическим нарушением или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Риск суицида

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных, плацебо контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата.

Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Пациенты с известным или предполагаемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего POLG.

В частности, острая печеночная недостаточность и смертельные исходы от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.

Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны

с обнаружением церебральной атрофии при нейровизуализации. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Противопоказанные комбинации

В комбинации со зверобоем

Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с ламотриджином

Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (синдром Лайелла - токсический эпидермальный некролиз).

Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).

В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с пенемами

Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

В комбинации с ацетазоламидом

Может возникнуть повышение гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с азтреонамом

Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.

Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с карбамазепином

Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с фелбаматом

Может  возникнуть  повышение  концентрации  вальпроевой кислоты в

сыворотке с риском передозировки.

Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены. 

Эстроген-содержащие препараты, эстроген-содержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и может увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке.

С другой стороны, вальпроат не обладает энзим-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстроген-содержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Метамизол

Метамизол может снижать уровень вальпроата в сыворотке при совместном применении, что может привести к потенциальному снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны следить за клиническим эффектом (контроль судорог или контроль настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови.

В комбинации с нимодипином (перорально, путем экстраполяции, на инъекционное введение)

Существует риск 50% повышения плазменной концентрации нимодипина. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным давлением.

В комбинации с фенобарбиталом и путем экстраполяции на примидон

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с фенитоином (и с экстрополяцией на фосфенитоин)

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с пропофолом

Может возникнуть увеличение плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроатом.

В комбинации с рифампицином

Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с руфинамидом

Может привести к увеличению плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей весом менее 30 кг.

У детей весом менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена.

В комбинации с топираматом

Может произойти увеличение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с зидовудином

Существует риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма зидовудина за счет вальпроевой кислоты.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

В комбинации с зонисамидом

Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии.

Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

Другие формы взаимодействия

В комбинации с литием

Депакин^® не влияет на концентрацию лития в сыворотке.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами.

Информация, связанная с содержанием натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 100 мг вальпроата натрия, т. е. по сути «без натрия».

Информация, связанная со вспомогательными веществами с известным эффектом

Этот лекарственный препарат не рекомендуется пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозы и синдромом мальабсорбции галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания).

Данный лекарственный препарат содержит 105 мг сорбитола на мл. Данный препарат не следует принимать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Данный лекарственный препарат содержит парагидроксибензоаты и может вызвать аллергическую реакцию, возможно замедленного типа.

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости, может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени или панкреатита среди пациентов данной группы.

Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).

В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.

В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом необходимо провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой.

Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска. Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в формах кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложноположительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза, при приеме вальпроата.

На протяжении всего лечения препаратом Депакин^® не рекомендуется потреблять алкоголь.

Применение в педиатрии

В отношении детей, с анамнезом необъяснимых нарушений со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Во время беременности или лактации

Вальпроат противопоказан:

- при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

- у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Беременность

Тератогенность и влияние на неврологическое развитие

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия вальпроатом, включая другие противоэпилептические препараты, часто ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. Имеющиеся данные показывают повышенный риск крупных врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития как при монотерапии вальпроатом, так и при комплексной терапии, по сравнению с популяцией, не получавшей вальпроат внутриутробно.  Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. У животных тератогенный эффект наблюдался у мышей, крыс и кроликов.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся данные продемонстрировали, что около 11% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, имели крупные врождённые пороки развития, что больше, чем риск крупных пороков развития, обнаруженный в общей популяции (около 2-3%). Риск крупных врождённых пороков развития у детей, получавших во время внутриутробного развития противоэпилептическую политерапию, включающую вальпроат, выше, чем связанный с противоэпилептической политерапией без вальпроата.

Такой риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, а имеющиеся данные позволяют предположить, что он является дозозависимым при политерапии с вальпроатом. Однако пороговую дозу, ниже которой не существует никакого риска, установить невозможно.

Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Воздействие   вальпроата   внутриутробно   может   также   привести  к

ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и / или прямой токсичности на функции слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушения слуха. Последствия не были сообщены для всех описанных случаев. На момент получения результатов в большинстве случаев изменений не наблюдалось, выздоровления на наступало. 

Внутриутробное влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения неврологического развития

Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у детей. Риск нарушений нервно-психического развития (включая аутизм), по-видимому, зависит от дозы, когда вальпроат используется в качестве монотерапии, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных.

При назначении вальпроата в виде политерапии совместно с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности риск нарушений нервно-психического развития у ребенка также значительно возрастает по сравнению с таковым в общей популяции или у нелеченых матерей с эпилепсией.

Период риска таких эффектов неясен, и нельзя исключать возможность риска на протяжении всей беременности.

Когда вальпроат назначается в качестве монотерапии, исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития, показывают, что до 30-40% детей  испытывают задержки в раннем развитии, такие как более поздняя речь и ходьба, более низкие интеллектуальные способности, плохие языковые навыки (речь и понимание) и проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста    (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических средств.

Хотя роль отягощающих факторов нельзя исключать, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери.

Данные о долгосрочных результатах ограничены.

Имеются данные, которые свидетельствуют в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска) и детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно доступным данным, полученным в ходе другого популяционного исследования, свидетельствуют, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (увеличение риска приблизительно в 1,5 раза), по сравнению с общей популяцией.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Депакин^® не следует применять у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Депакин^® можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности:

• пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы

с чувствительностью  не  менее  25  мМЕ/мл  отрицательный  в  начале

лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения).

• пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции.
• пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

У женщин с репродуктивным потенциалом отношение пользы-риска следует тщательно переоценивать через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).

Эстроген-содержащие препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

Применение добавок фолатов до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.

Беременные женщины

Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если женщина, использующая вальпроат, беременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для плода.

Если, несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии:

• необходимо использовать минимальную эффективную дозу;
• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех пациенток, применяющих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

• следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций.

До родов

До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свёртывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ).

Риск у новорожденных

• В очень редких случаях сообщалось о развитии геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Однако, этот геморрагический синдром необходимо отличать от снижения факторов витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты.
• Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время III триместра беременности.
• Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
• Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.

Постнатальный мониторинг/мониторинг детей

Необходимо осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время беременности, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.

Кормление грудью

Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10 % от содержания в материнской сыворотке. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, леченых вальпроатом женщин.

Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Депакин^® с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Применение вальпроата также может влиять на фертильность у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов). Расстройства фертильности в некоторых случаях обратимы, по крайней мере через 3 месяца после отмены лечения. Кроме того, незначительное количество сообщений о случаях предполагает, что расстройства фертильности могут улучшиться при значительном снижении дозы. Однако в иных случаях обратимость нарушений мужской фертильности неизвестна.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации препарата Депакин^® с другими препаратами, способными усиливать сонливость.

Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм больше подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением.

Режим дозирования

Средняя суточная доза:

• младенцы и дети: 30 мг/кг (предпочтение в приеме следует отдавать сиропу, раствору для приема внутрь или гранулам пролонгированного высвобождения)
• подростки и взрослые: 20-30 мг/кг (предпочтение в приеме следует отдавать таблеткам, таблеткам пролонгированного высвобождения или гранулам пролонгированного высвобождения).

Лекарственный препарат следует назначать только в миллиграммах.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат подлежит диализу. Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Вводить сироп с помощью прилагаемого в коробке дозировочного шприца.

Доза для применения указана на поршне дозировочного шприца. Дозу можно увидеть прямо по шкале, нанесенной на шприц с градуировкой каждые 20 мг от 10 до 260 мг и с промежуточной градуировкой 10 мг. Для промежуточных доз следует рассчитать дозу в мг и затем округлить до минимальной ближайшей соответствующей градуировочной отметки на дозировочном шприце с учетом половинной градуировки.

Суточную дозу желательно принимать во время еды:

- разделив на 2 дозы для пациентов младше 1 года,

- разделив на 3 дозы для пациентов старше 1 года.

Частота применения с указанием времени приема

Начало лечения:

- Если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечение вальпроатом натрия следует вводить постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в течение двух недель, после чего, при необходимости, дозу одновременно принимаемых препаратов снижают, исходя из эффективности лечения.

- Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировку следует увеличивать поэтапно через каждые 2-3 дня, с тем чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение одной недели.

- При необходимости комбинированную с другими противоэпилептическими средствами терапию следует начинать постепенно.

Клинические признаки массивного острого отравления как правило включают кому, которая может быть более или менее глубокой, с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, нарушением дыхательной функции и метаболическим ацидозом, гипотензией и циркуляторным коллапсом/кардиоваскулярным шоком.

Описано несколько случаев внутричерепной гипертензии, имеющей отношение к отёку мозга.

Лечение пациентов в стационаре включает следующее: промывание желудка, при наличии клинических показаний, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжёлых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.

Как правило, прогноз при таком отравлении благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

Содержание натрия в лекарственных средствах, содержащих вальпроат, может привести к гипернатриемии в случае передозировки.

Очень часто

• тремор
• тошнота

Часто

-   экстрапирамидальные расстройства (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)

-   ступор и летаргия, судорожные приступы, иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)

-   седация, расстройства памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение

-   потеря слуха

-   нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа

-   рвота

-   нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области

-   диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, разрешается через несколько дней, без отмены лечения

-   недержание мочи

-   временное и/или дозозависимое выпадение волос

-   гипонатриемия

-   кровоизлияние

-   повышение массы тела (ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться)

- анемия, тромбоцитопения, дозозависимая тромбоцитопения, обычно выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий; при бессимптомной тромбоцитопении, по возможности с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, простое снижение дозировки препарата обычно ведет к разрешению тромбоцитопении

-   спутанность сознания, галлюцинации

-   агрессивность, ажитация, расстройство внимания (главным образом у детей)

-   заболевание печени

-   нерегулярные менструации

Нечасто

-   лейкопения, панцитопения

- кома, энцефалопатия, летаргия (случаи ступора и летаргии иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии)) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)

- обратимый синдром Паркинсона (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации), атаксия, парестезия

- экссудативный плеврит

-   панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения

-   почечная недостаточность

-   ангионевротический отек, кожные реакции, нарушения роста волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

-   синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенных гормонов)

- кожный васкулит, в основном лейкоцитокластический васкулит

-   гипотермия, нетяжелая форма периферического отека

-   аменорея

-   снижение минеральной плотности кости, остеопения, остеопороз и переломы (при длительном лечении препаратом Депакин^®). Механизм действия препарата Депакин^® на костный метаболизм неизвестен.

Редко

- аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз

- снижение, по крайней мере, одного фактора коагуляции, аномальные результаты тестов коагуляции (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение МНО), дефицит витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы

- диплопия

- когнитивные нарушения с бессимптомным и прогрессирующим началом (могут прогрессировать до полной деменции), которые могут быть обратимыми в течение нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)

- энурез, тубулоинтерстициальный нефрит

- обратимый синдром Фанкони

- гипотиреоз

- гипераммониемия (изолированная и умеренная при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени, особенно при политерапии и не требует отмены препарата. Сообщалось о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами, которые могут перейти в кому и требуют проведение дополнительных анализов)

- миелодиспластический синдром

- ожирение

- нарушение мужской фертильности, поликистоз яичников

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной гиперчувствительности

- острая системная красная волчанка, рабдомиолиз

- нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (главным образом у детей)

Частота неизвестна

- врожденные мальформации и нарушения неврологического развития.

Дети

Профиль безопасности вальпроата в педиатрической популяции сравним со взрослыми, но некоторые нежелательные реакции более серьезны или в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Существует особый риск серьезного повреждения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом.  Психиатрические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучаемости, в основном, наблюдаются в педиатрической популяции.

Хранить при температуре не выше 25°C, в защищенном от прямого солнечного света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Период применения после вскрытия флакона – 1 месяц.

Не применять по истечении срока годности.