Микофенолата Мофетил Аккорд Капсулы 250 Мг №100 в Алматы | INTAS Pharmaceuticals Ltd

Одна капсула содержит

активное вещество: микофенолата мофетила 250 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), гидроксипропилцеллюлоза, повидон К 90, натрия кроскармеллоза, тальк, магния стеарат,

состав оболочки капсулы

крышечка: вода очищенная, натрия додецилсульфат, краситель FD & C Синий 2 (Е132), титана диоксид (Е 171), желатин,

корпус: вода очищенная, натрия додецилсульфат,  железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела> 1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к ММФ, МФК и другим компонентам препарата.
• Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы – синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
• Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
• Дети с площадью поверхности тела <1.5м² (примерный детский возраст до 14 лет).
• Беременность (применение препарата се противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).
• Женщины детородного потенциала, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
• Женщины детородного потенциала без предварительного проведения теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности.
• Период грудного вскармливания.

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая препарат Микофенолата Мофетил Аккорд, существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у пациентов-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

При применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с препарата Микофенолата Мофетил Аккорд на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты. Доступны опубликованные данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали препарат Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с препарата Микофенолата Мофетил Аккорд на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Также получены отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата Микофенолата Мофетил Аккорд или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Донорство крови

Пациентам не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после последнего приема препарата Микофенолата Мофетил Аккорд.

Вакцинация

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, такролимус, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Терапевтический лекарственный мониторинг МФК может быть целесообразным при переходе с одного препарата комбинированной терапии на другой (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или для обеспечения надлежащей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения трансплантата, терапия антибиотиками, добавление или отмена взаимодействующего препарата).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, вследствие их способности понижать плазменную концентрацию

и эффективность препарата Микофенолата Мофетил Аккорд. Препарат Микофенолата Мофетил Аккорд следует принимать как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг, и их одновременный прием не изучался.

Тератогенность

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности. Таким образом, применение препарата Микофенолата Мофетил Аккорд противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда приемлемая альтернатива для предотвращения отторжения трансплантата отсутствует.

Пациенток детородного потенциала следует проинформировать о рисках и необходимости следовать рекомендациям, представленным в разделе «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» (например, методы контрацепции, тестирование на беременность), перед началом, во время лечения и после прекращения терапии препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Контрацепция

Поскольку надежные клинические данные указывают на высокий риск абортов и врожденных пороков развития при применении ММФ во время беременности, следует прилагать все усилия для того, чтобы избежать наступления беременности во время лечения. Таким образом, женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать два взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд c антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме препарата Микофенолата Мофетил Аккорд с ИПН.

Лекарственные препараты, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики)

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию, в силу их потенциала снижать эффективность препарата Микофенолата Мофетил Аккорд.

Колестирамин

После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении из-за возможности снижения эффективности препарата Микофенолата Мофетил Аккорд.

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUCМФК ~30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами препарата Микофенолата Мофетил Аккорд). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

Доступна информация о следующих антибиотиках.

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на ~50%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии исчезает в течение нескольких дней. Изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Таким образом, изменение дозы препарата Микофенолата Мофетил Аккорд обычно не требуется при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако, в ходе комбинированной терапии и в течение нескольких дней после завершения приема антибиотиков пациентам необходим тщательный клинический мониторинг.

Норфлоксацин и метронидазол

У здоровых добровольцев значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд отдельно с норфлоксацином или метронидазолом не наблюдалось. После однократного применения препарата Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом экспозиция МФК снижалась на ~30%.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Влияния на биодоступность МФК не отмечалось.

Лекарственные препараты, влияющие на глюкуронирование (исавуконазол и телмисартан)

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК, ее экспозиция может увеличиться.

Таким образом, при одновременном применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд с препаратами, влияющими на глюкуронирование, следует соблюдать осторожность.

Исавуконазол

При одновременном применении с исавуконазолом AUC0_-∞ МФК увеличивалась на 35%.

Телмисартан

Одновременное применение телмисартана с препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд приводит к уменьшению концентрации МФК на ~30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9.

Не было выявлено клинических проявлений фармакокинетического лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Микофенолата Мофетил Аккорд и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира.

Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Микофенолата Мофетил Аккорд не нужно.

В случае применения препарата Микофенолата Мофетил Аккорд и ганцикловира (или его пролекарства, например, валганцикловира) за пациентами с почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать; также необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы ганцикловира.

Пероральные контрацептивы

При совместном применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд и пероральных контрацептивов фармакокинетика и фармакодинамика последних не изменялась.

Рифампицин

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием препарата Микофенолата Мофетил Аккорд и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18%-70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы препарата Микофенолата Мофетил Аккорд для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать Микофенолата Мофетил Аккорд как минимум за один час до или через три часа после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения препарата Микофенолата Мофетил Аккорд совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

Такролимус

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и С_max МФК (активного метаболита препарата Микофенолата Мофетил Аккорд). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема препарата Микофенолата Мофетил Аккорд в дозе 1.5 г 2 раза в сутки AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение препарата Микофенолата Мофетил Аккорд, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.

Живые ослабленные вакцины

Живые ослабленные вакцины не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых пациентов.

Возможные взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым пероральным приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м²) среднее значение AUC_МФК в плазме было на 28-75% выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКГ была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата Мофетил Аккорд у этих пациентов нет. Среднее значение AUC_0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.

У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, первичный билиарный цирроз) изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.

Пациенты детского возраста

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м² два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Микофенолата Мофетил Аккорд противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Диагностика беременности

Перед началом терапии препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд у пациенток детородного потенциала должны быть получены отрицательные результаты 2-х тестов на беременность при использовании методов анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия микофенолата на эмбрион. Рекомендуется проведение второго теста через 8-10 дней после первого теста. В случае трансплантации от умерших доноров, если возможность проведения двух отдельных тестов на беременность с интервалом 8-10 дней отсутствует (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест на беременность должен быть проведен непосредственно перед началом терапии, а второй через 8-10 дней после первого.

Повторные тесты на беременность должны проводиться в зависимости от клинических показаний (например, после сообщения о нарушении правил контрацепции). Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Контрацепция

Женщины

Применение препарата Микофенолата Мофетил Аккорд противопоказано у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Перед началом терапии пациенток с репродуктивным потенциалом необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании. Женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд), один из которых должен быть высокоэффективным, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд, если воздержание от половой жизни невозможно.

Мужчины

Клинические данные о воздействии препарата Микофенолата Мофетил Аккорд на отцовский организм ограничены и не содержат свидетельств о повышенном риске развития врожденных пороков или выкидыша вследствие приема микофенолата отцом.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно расчетам, основанным на результатах исследований у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что его влияние будет маловероятным.

Исследования у животных показали генотоксичность микофенолата в концентрациях, лишь немного превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому риск генотоксического действия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Таким образом, рекомендуются следующие предупредительные меры: ведущим половую жизнь пациентам-мужчинам или половым партнершам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд и в течение 90 дней после прекращения терапии. Пациентам-мужчинам с репродуктивным потенциалом должно быть известно о потенциальных рисках зачатия ребенка; их следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом.

Беременность

Применение препарата Микофенолата Мофетил Аккорд противопоказано во время беременности, так как он обладает мутагенным и тератогенным потенциалом. Препарат Микофенолата Мофетил Аккорд относится к группе тератогенных для человека препаратов и повышает риск спонтанных абортов (в основном, в первом триместре) и врожденных пороков развития при применении матерью во время беременности. Согласно литературным данным риск спонтанных абортов у пациенток, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49%, в то время как у пациенток, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов, такой риск составляет 12-33%.

Согласно опубликованным данным у 23-27% живых новорожденных, которые подверглись воздействию микофенолата мофетила в период внутриутробного развития, наблюдались врожденные пороки развития (включая множественные пороки развития у отдельных детей). При этом риск пороков развития у живых новорожденных составляет приблизительно 2-3% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами (не ММФ).

У детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, при пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития. Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного уха), атрезия наружного слухового прохода (среднего уха);
• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
• аномалии развития глаза (например, колобома);
• аномалии сердца, такие как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахеоэзофагеальные пороки развития (например, атрезия пищевода);
• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков);
• пороки развития почек.

Отдельные сообщения о следующих пороках развития:

• микрофтальм;
• врожденная киста сосудистого сплетения;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

Эти явления согласуются с данными исследований тератогенности у крыс и кроликов, в которых отмечались резорбция плодов и врожденные пороки развития; при этом токсическое действие на материнский организм отсутствовало.

Период грудного вскармливания

Выделяется ли препарат Микофенолата Мофетил Аккорд с женским грудным молоком, неизвестно. Препарат Микофенолата Мофетил Аккорд противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Cогласно данным исследований: у крыс ММФ выделяется с молоком. Значимость данной информации для человека неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

При управлении транспортными средствами, работе с машинами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо учитывать, что препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Режим дозирования

Взрослые

Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования – по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нейтропенией

У пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <1.3х10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов, перенесших пересадку почки, с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки.

Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не рекомендуется, однако таким пациентам необходимо тщательное наблюдение.

Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не рекомендуется.

Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1.5 г 2 раза в сутки.

Пациенты детского возраста:

• профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности более 1.5 м² возможно применение таблеток по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
• данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Метод и путь введения

Перорально.

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. В большинстве случаев данных о нежелательных явлениях не зарегистрировано. Если при передозировке наблюдались нежелательные явления, они совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка ММФ вероятно приведет к чрезмерной иммуносупрессии (как следствие этого к повышению чувствительности к инфекциям) и угнетению костного мозга. В случае развития нейтропении необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу.

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся в ходе клинических исследований

Основные нежелательные реакции, связанные с применением препарата Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами, включают диарею, лейкопению, сепсис и рвоту. Также существуют данные о повышении частоты развития некоторых типов инфекций.

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Микофенолата Мофетил Аккорд, отмечается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи. Лимфопролиферативное заболевание или лимфома развилась у 0.6% пациентов, получавших препарат Микофенолата Мофетил Аккорд (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммуносупрессантами после трансплантации почки (данные по дозе 2 г), сердца или печени в контролируемых клинических исследованиях. После пересадки пациентов наблюдали, как минимум, в течение 1 года. Немеланомные формы карцином кожи развились у 3.6% пациентов, другие типы злокачественных новообразований - у 1.1% пациентов. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе частоты развития злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали в течение 1-3 лет.

Оппортунистические инфекции

У всех посттрансплантационных пациентов риск развития оппортунистических инфекций повышен; по мере увеличения общей иммуносупрессивной нагрузки данный риск возрастает.

Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями у пациентов, получавших препарат Микофенолата Мофетил Аккорд (2 или 3 г в сутки) одновременно с другими иммуносупрессантами после пересадки почки (данные по дозе 2 г), сердца и печени в контролируемых клинических исследованиях, были инфекции, вызванные Candida mucocutaneous, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес (Herpes simplex).

Пациентов наблюдали, как минимум, в течение 1 года после пересадки. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13.5%.

Пациенты детского возраста

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 2 до 18 лет (n=92) в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие нежелательные реакции как диарея, сепсис, лейкопения, анемия, инфекции чаще встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут в целом быть подвержены большему риску развития нежелательных реакций из-за иммуносупрессии.

У пациентов пожилого возраста, получающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Другие нежелательные реакции

Нежелательные реакции, вероятно или возможно связанные с применением препарата Микофенолата Мофетил Аккорд, которые отмечались у ≥1/10 и у ≥1/100 до <l/10 пациентов, получавших препарат после пересадки почки (данные о дозе 2 г), сердца и печени в ходе контролируемых клинических исследований, представлены в Таблице.

В рамках классов систем органов нежелательные эффекты сгруппированы по частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным оценить частоту невозможно). В рамках каждой категории частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Очень часто

• Сепсис
• кандидоз желудочно-кишечного тракта
• инфекции мочевыводящих путей
• простой герпес
• опоясывающий лишай
• лейкопения
• тромбоцитопения
• анемия
• рвота, рвота
• боли в животе
• диарея

Часто

• Грипп
• инфекции дыхательных путей, пневмония
• кандидоз дыхательных путей
• желудочно-кишечные инфекции, гастроэнтерит
• кандидоз
• бронхит, фарингит, синусит, риниты
• грибковые кожные инфекции, кандидоз кожи
• вагинальный кандидоз
• рак кожи, доброкачественная опухоль кожи
• панцитопения, лейкоцитоз, анемия
• ацидоз, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия
• подагра
• анорексия
• возбуждение, спутанное сознание, депрессия, тревога, патологическое мышление, бессонница, сонливость
• конвульсия, тремор, миастенический синдром
• головокружение, головная боль
• парестезия
• дисгевзия
• тахикардия, гипотония, гипертония, вазодилатация
• экссудативный плеврит
• одышка, кашель
• желудочно-кишечное кровотечение
• перитонит, кишечная непроходимость, колит
• язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит
• стоматит
• запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка
• гепатит, желтуха, гипербилирубинемия
• гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция
• артралгия
• нарушение функции почек
• отек, гипертермия, озноб, боль, недомогание, общая слабость
• повышение уровня энзимов печени, повышение креатинина крови,
• повышение уровня лактат-дегидрогеназы, мочевины, щелочной фосфатазы в крови, снижение веса

Нежелательные реакции, отмечавшиеся при пострегистрационном применении

Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся при пострегистрационном применении препарата Микофенолата Мофетил Аккорд, были сходными с таковыми в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после пересадки почки, сердца и печени. Дополнительные нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационном периоде, описаны ниже с указанием соответствующей частоты в скобках (если установлена).

Желудочно-кишечный тракт

Гиперплазия десен (≥1/100 до <1/10), колит, включая цитомегаловирусный колит (≥1/100 до <1/10), панкреатит (≥1/100 до <1/10) и атрофия ворсинок кишечника.

Инфекции

Серьезные, жизнеугрожающие инфекции, включая менингит, эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию.

У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе препарат Микофенолата Мофетил Аккорд, отмечались случаи нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Отмечались агранулоцитоз (≥1/1000 до <1/100) и нейтропения.

Таким образом пациенты, получающие препарат Микофенолата Мофетил Аккорд, должны находиться под регулярным наблюдением.

Также сообщалось о развитии апластической анемии и угнетении костного мозга у пациентов, получавших терапию препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд, некоторые из этих случаев были с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд, отмечались случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА).

Наблюдались отдельные случаи патологической морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта), не сопровождавшиеся нарушением функции нейтрофилов. Данные изменения могут свидетельствовать о сдвиге степени зрелости нейтрофилов влево в анализах крови, что может быть ошибочно расценено как признаки инфекции у пациентов с иммуносупрессией (как, например, у пациентов, получающих препарат Микофенолата Мофетил Аккорд).

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

Врожденные нарушения

В пострегистрационном периоде отмечались случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат Микофенолата Мофетил Аккорд во время беременности в комбинации с другими иммуносупрессантами.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с другими иммуносупрессантами, зарегистрированы отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе; некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Кроме того, отмечались случи бронхоэктаза у детей и взрослых (частота неизвестна).

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших препарат Микофенолата Мофетил Аккорд в комбинации с другими иммуносупрессантами, отмечалась гипогаммаглобулинемия (частота неизвестна).

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности!