Венклекста Таблетки 10 Мг №14 в Алматы | AbbVie Ireland NL B.V

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

активное вещество - венетоклакс 10,0 мг;

вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг

активное вещество - венетоклакс 50,0 мг;

вспомогательные вещества - Коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® бежевый (Opadry II^® Beige 85F97497): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг

активное вещество - венетоклакс 100,0 мг;

вспомогательные вещества - коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II^® Yellow 85F32450): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).

лимфоцитарная лимфома

Препарат Венклекста применяется при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МКЛЛ).

Острый миелоидный лейкоз

Препарат Венклекста применяется в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов в возрасте от 75 лет или старше, или имеющих сопутствующие заболевания, которым не подходит проведение интенсивной индукционной химиотерапии.

Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста с мощными ингибиторами CYP3A при начале и в ходе фазы повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ ввиду возможности повышения риска синдрома лизиса опухоли.

Влияние других лекарственных средств на препарат Венклекста

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A или ингибиторы P-gp

Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами Р-гликопротеина повышает C_max и AUC_inf, что может усиливать токсичность препарата Венклекста, включая риск СЛО.

Противопоказано одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале применения и при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ.

У пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ, принимающих стабильную ежедневную дозу (после фазы ее повышения), следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов или коррекции дозы препарата Венклекста, а также необходимо тщательно контролировать признаки появления токсичности препарата.

У пациентов с ОМЛ следует скорректировать дозу препарата Венклекста и тщательно контролировать появление признаков токсичности.

Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в той дозе, которая использовалась до начала одновременного приема препаратов.

В период лечения препаратом Венклекста следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.

Сильные или умеренные индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощным индуктором CYP3A снижает C_max и AUC_inf венетоклакса, что может повлечь за собой снижение эффективности препарата Венклекста, включая риск развития СЛО. Следует избегать сопутствующего использования препарата Венклекста с сильными или умеренными индукторами CYP3A.

Влияние препарата Венклекста на другие лекарственные средства

Варфарин

Одновременное применение препарата Венклекста повышает C_max и AUC_inf варфарина, что может повысить риск кровотечений. Необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, принимающих варфарин одновременно с препаратом Венклекста.

Субстраты Р-gp

Одновременное применение препарата Венклекста повышает C_max и AUC_inf субстратов Р-гликопротеина, что может повысить токсичность этих субстратов. Необходимо избегать одновременного применения препарата Венклекста и субстратов Р-гликопротеина. Если одновременного применения препаратов избежать нельзя, необходимо принять дозу субстрата Р-гликопротеина не менее чем за 6 часов до приема препарата Венклекста.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая летальные случаи и случаи почечной недостаточности требующей диализа, наблюдался у пациентов при применении препарата Венклекста.

При монотерапии препаратом Венклекста у пациентов с ХЛЛ в начале терапии и на протяжении периода повышения дозы, профилактики и контроля СЛО частота возникновения СЛО составляла 2 %. Частота СЛО не изменялась при применении препарата Венклекста в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом. В период повышения дозы препарата на 2-3 неделе и при более высокой начальной дозе у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ частота СЛО составляла 13 %, наблюдались случаи летального исхода и почечной недостаточности.

У пациентов с ОМЛ, которые следовали текущему 3-дневному графику увеличения дозирования и мерам профилактики и мониторинга СЛО, частота СЛО составила 1,1% у пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином. У пациентов с ОМЛ, которые следовали 4-дневному графику увеличения дозирования и профилактике и мониторингу СЛО, частота СЛО составила 5,6% и включала летальные исходы и почечную недостаточность у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с низкими дозами цитарабина.

Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращения размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями (особенно сниженная функция почек) и спленомегалией при ХЛЛ. (см. раздел «Рекомендации по применению»). У всех пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Необходим контроль биохимических показателей крови и быстрая коррекция отклонений. По мере повышения общего уровня риска следует применять более интенсивные меры (внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация). При необходимости применение препарата приостанавливают; при возобновлении приема препарата Венклекста следует обратиться инструкции по коррекции дозы (см. раздел «Рекомендации по применению»).

Одновременное применение препарата Венклекста с ингибиторами P-gp или мощными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает воздействие венетоклакса, может повышать риск СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы. Пациентам с ХЛЛ/МКЛЛ противопоказано одновременное применение препарата Венклекста с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 5-недельной фазы повышения эффективности. Для пациентов с ОМЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном назначении с сильными ингибиторами CYP3A в начале и в течение 3- или 4-дневной фазы наращивания дозы. Для пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ следует уменьшить дозу препарата Венклекста при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами P-gp.

Нейтропения

При применении препарата Венклекста в монотерапии и в комбинации у пациентов с ХЛЛ развивалась нейтропения 3 или 4 степени.

У пациентов с ОМЛ исходное количество нейтрофилов ухудшалось у
95–100% пациентов, получавших венклексту в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может возникать повторно при последующих циклах лечения.

На протяжении всего периода лечения необходим контроль показателей клинического анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов, а также применения факторов роста (в т. ч. Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел Побочное действие). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости необходимо прервать прием препарата Венклекста.

Вакцинация

Нельзя вводить живые аттенуированные вакцины до, во время и после применения препарата Венклекста до восстановления популяции
B-лимфоцитов. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения препаратом Венклекста не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления
В-клеток.

Токсическое действие на внутриутробное развитие

Препарат Венклекста может оказывать отрицательное действие на внутриутробное развития при применении у беременных женщин. Введение венетоклакса беременным животным при воздействиях, эквивалентных наблюдаемым у пациентов при рекомендуемой суточной дозе 400 мг, приводит к постимплантационной гибели и снижению массы плода. На данный момент нет данных, соответствующих требованиям, и контролируемых клинических исследований применения препарата Венклекста во время беременности. Во время лечения препаратом Венклекста следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию в ходе лечения препаратом Венклекста и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Повышение смертности пациентов с множественной миеломой при добавлении терапии препаратом Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном

У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой добавление препарата Венклекста к бортезомибу с дексаметазоном, при применении которых препарат Венклекста не показан, приводило к увеличению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой препаратом Венклекста в сочетании с бортезомибом с дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических испытаний.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

При изучении ювенильной токсичности мышам вводили венетоклакс в дозе 10, 30 или 100 мг/кг/сутки через пероральный зонд в период
7–60 дней жизни. Клинические признаки токсичности включают снижение активности, обезвоживание, бледность кожи и сгорбленную позу при дозе ≥ 30 мг/кг/сутки. Кроме того, при дозе 100 мг/кг/сутки отмечено влияние на смертность и массу тела. Другие связанные с венетоклаксом эффекты включали обратимое снижение числа лимфоцитов при дозе ≥ 10 мг/кг/сутки; доза 10 мг/кг/сутки составляет примерно 0,06 от клинической дозы 400 мг на мг/м² при расчете на ребенка весом 20 кг.

Во время беременности или лактации

Беременность

Нет данных относительно применения препарата Венклекста у беременных женщин, которые позволили бы получить информацию о связанных с приемом препарата серьезных пороках развития и случаях невынашивания беременности. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Препарат Венклекста может оказывать нежелательное воздействие на плод.

Тест на беременность

Проводят тест на беременность у женщин репродуктивного возраста до начала применения препарата Венклекста.

Лактация

Нет данных о присутствии препарата Венклекста в грудном молоке, воздействии препарата Венклекста на ребенка при кормлении грудью или на выработку молока.

Поскольку многие лекарственные препараты у человека выводятся с грудным молоком и поскольку потенциальные серьезные нежелательные реакции на препарат Венклекста у детей на грудном вскармливании не установлены, женщинам в период грудного вскармливания рекомендуется прервать последнее на период лечения препаратом Венклекста.

Контрацепция

Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Венклекста и еще в течение не менее 30 дней после приема последней дозы.

Бесплодие

Мужская фертильность может быть нарушена во время лечения препаратом Венклекста.

Пожилые пациенты

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Из пациентов, ранее получивших лечение по поводу ХЛЛ/МКЛЛ в монотерапии препаратом Венклекста, 57 % были в возрасте 65 лет и старше, а 18 % были в возрасте 75 лет и старше.

В целом не было зафиксировано различий в безопасности и эффективности между более пожилыми и более молодыми пациентами.

Острый миелоидный лейкоз

Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином, 96 % были в возрасте 65 лет и старше, а 60 % — в возрасте 75 лет и старше.

Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с децитабином, 100 % были в возрасте 65 лет и старше, а 62 % — в возрасте 75 лет и старше.

Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина, 92 % были в возрасте 65 лет и старше, а 57 % — в возрасте 75 лет и старше.

Для выявления различий в безопасности и эффективности между более пожилыми (65 лет и старше) и более молодыми пациентами число пациентов с ОМЛ недостаточно.

Нарушение функции почек

В связи с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли пациенты со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин, при вычислении по формуле Кокрофта-Голта) нуждаются в более интенсивной профилактике и контроле для снижения риска синдрома лизиса опухоли при начале терапии препаратом Венклекста.

Таким образом, изменения дозы для пациентов со слабо выраженной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуются (клиренс креатинина ≥ 15 мл/мин).

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снизить дозу на 50%. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, который включал 69 пациентов с легкой печеночной недостаточностью,
7 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 429 пациентов с нормальной печеночной функцией, воздействия венетоклакса аналогичны у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный общий билирубин и аспартаттрансаминаза
> верхний предел нормы (ВПН) или общий билирубин > от 1,0 до 1,5 ВПН, умеренная печеночная недостаточность как общий билирубин
> 1,5–3,0 ВПН и тяжелая печеночная недостаточность как общий билирубин> 3,0 ВПН. C_max и AUC венетоклакса у пациентов с легкой (класc А по Чайлд-Пью) или умеренной (класc B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью были сходны с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класc С по Чайлд-Пью) средний C_max венетоклакса был аналогичен пациентам с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса был в 2,3-2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не было проведено исследований влияния препарата Венклекста на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Режим дозирования

С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами.

Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы.

5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста

Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО.

Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем
6 циклов в качестве монотерапии.

В первый день 1 цикла начинают прием обинутузумаба в дозе 100 мг, далее в первый или второй день принимают 900 мг. Дозу 1000 мг принимают на 8 и 15 день 1 цикла и в первый день пяти последующих циклов (всего 6 циклов, каждый 28 дней).

На 22 день 1 цикла начинают прием препарата Венклекста в течение
5 недель, согласно схеме повышения дозы (см. таблицу 1) и продолжать до 28 дня 2 цикла. После завершения повышения дозы согласно схеме, пациенты должны продолжить прием препарата Венклекста в дозе 400 мг
1 раз в день с первого дня 3 цикла приема обинутузумаба до последнего дня 12 цикла.

Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом

Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м² в цикл 1 и 500 мг/м² в циклы 2–6.

Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе
400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.

Монотерапия препаратом Венклекста

Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.

Острый миелоидный лейкоз

Доза препарата Венклекста и повышение дозы зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.

Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы на 3 и 4 день) приведена в Таблице 2. В 1-й день цикла 1 начинается прием препарата Венклекста в комбинации с:

• Азацитидином 75мг/м² внутривенно или подкожно один раз в день в дни 1-7 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ

• Децитабином 20мг/м² внутривенно один раз в день в дни 1-5 каждого 28-дневного цикла; ИЛИ

• Цитарабином 20мг/м² подкожно один раз в день в дни 1-10 каждого 28-дневного цикла.

Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ

В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциям по применению азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах

 Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО). С целью снижения риска СЛО перед применением препарата Венклекста необходимо оценить специфические для пациента факторы уровня риска СЛО и провести пациентам профилактическую гидратацию и антигиперурикемические средства.

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой, сопутствующими заболеваниями и снижением функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин).. Спленомегалия может способствовать общему риску СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция, креатинина), и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться.

В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре, необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента.

Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ

Острый миелоидный лейкоз

Увеличение суточной дозы препарата Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином составляет 3 дня или в комбинации с цитарабином в низких дозах – 4 дня (см. Таблицу 2).

Следует соблюдать ниже представленные профилактические меры:

•  У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 10⁹/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция.

•  Перед приемом первой дозы препарата Венклекста всем пациентам надлежащим образом восполнить потери жидкости и применить антигиперурикемические средства, и продолжать в ходе фазы повышения дозы.

•  Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста.

•  Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6–8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы.

•  У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

 Изменение дозы в связи с токсическим действием

Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома

Прерывание приема препарата или снижение дозы вследствие токсического действия.

Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5 . Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы).

Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действии^a при ХЛЛ/МКЛЛ

Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/МКЛЛ

 Острый миелоидный лейкоз

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и контролировать гематологические показатели вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций или для восстановления гематологических показателей может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при нейтропении 4 степени (абсолютное количество нейтрофилов < 500/микролитр) при наличии или без наличия лихорадки или инфекцией; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов < 25 000/микролитр).

Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действия^a в ходе применения препарата Венклекста при ОМЛ

 Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp

В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении.

Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.

Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp

Особые группы пациентов

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста (от 65 лет и старше). Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности у пациентов в возрасте менее 65 лет и пациентов от 65 лет и старше при монотерапии или применении препарата Венклекста в комбинации.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы.

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения венетоклаксом может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы.

Необходимо уменьшить однократную суточную дозу препарата Венклекста на 50% для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью); и особенно тщательно следить за этими пациентами на предмет выявления побочных реакций.

Метод и путь введения

Внутрь. Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пациент опаздывает с приемом дозы препарата Венклекста не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше и возобновить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент задерживает прием дозы более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента была рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Для препарата Венклекста не существует специального антидота. Для пациентов с передозировкой требуется тщательный контроль и обеспечение адекватной поддерживающей терапии; в фазе повышения дозы прерывают прием препарата Венклекста и внимательно контролируют появление признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли на ряду с другими видами токсичности. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведен к существенному выведению венетоклакса из организма.

Данные при лечении ХЛЛ

CLL14

Безопасность венетоклакса оценивалась в комбинации с обинутузумабом в сравнении с обинутузумабом и хлорамбуцилом в открытом рандомизированном (1:1) исследовании 3 фазы у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями.

При анализе данных медиана продолжительности применения венетоклакса составила 10,5 месяцев (от 1 до 13,5 месяцев) и для обинутузумаба и хлорамбуцила 6 и 12 циклов, соответственно.

При применении венетоклакса с обинутузумабом, побочные эффекты привели к прекращению лечения у 16% пациентов, снижению дозы – у 21%, прерыванию лечения – у 74%. Наиболее частым побочным действием, приводившим к прерыванию лечения венетоклаксом, была нейтропения.

В таблице 8 приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1 000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания степени их выраженности.

Таблица 8. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у ≥10% и ≥5% для всех степеней или ≥2% для степени 3 или 4 у пациентов, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с обинутузумабом в сравнении с обинутузумабом в комбинации c хлорамбуцилом

Прочие побочные реакции при применении препарата Венклекста с обинутузумабом указаны ниже:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (17%), фебрильная нейтропения (6%), лимфопения (1%)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (19%), запор (13%), рвота (10%)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость (15%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония (8%), инфекции верхних дыхательных путей (8%), инфекции мочевыводящих путей (5%), сепсис^а (4%)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперурикемия (4%), гиперкалиемия (2%), гиперфосфатемия (2%), гипокальциемия (1%), синдром лизиса опухоли (1%)

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня креатинина в крови (3%)

^a Включая: сепсис, септический шок, уросепсис.

MURANO (GO28667)

Безопасность препарата Венклекста в комбинации с ритуксимабом по сравнению с бендамустином в комбинации с ритуксимабом оценивалась в открытом рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали хотя бы одну терапию. На момент анализа данных средняя продолжительность воздействия составляла 22 месяца в группе венетоклакс + ритуксимаб по сравнению с 6 месяцами в группе бендамустин + ритуксимаб.

Прекращение приема из-за побочных эффектов произошло у 16% пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб. Снижение дозы из-за побочных эффектов произошло у 15% пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб. Прекращение приема дозы из-за побочных эффектов произошло у 71% пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб. Наиболее частой побочной реакцией, которая привела к прерыванию приема препарата Венклекста, была нейтропения.

В таблице 9 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в MURANO.

Таблица 9. Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у ≥10% и ≥5% для всех степеней или ≥2% для степени 3 или 4 у пациентов, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с ритуксимабом, в сравнении с бендамустином в комбинации с ритуксимабом

На основании существующего профиля безопасности препарата Венклекста, другие побочные реакции (всех степеней), о которых сообщалось в группе венетоклакс + ритуксимаб в исследовании MURANO, включают:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (16%), фебрильная нейтропения (4%), лимфопения (0%; считается побочной реакцией на основании механизма действия)

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (21%), запор (14%), рвота (8%)

Общие расстройства и состояния в месте введения: утомляемость (18%)

Инфекции и паразитарные заболевания: пневмония (9%), инфекции мочевыводящих путей (6%), сепсис (1%)

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение креатинина в крови (3%).

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия (6%), гиперфосфатемия (5%), гиперурикемия (4%), гипокальциемия (2%).

Во время монотерапии препаратом Венклекста после завершения комбинированного лечения венетоклакс + ритуксимаб наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней (≥10% пациентов) были диарея (19%), нейтропения (14%) и инфекция верхних дыхательных путей (12%); наиболее частой побочной реакцией 3 или 4 степени (≥2% пациентов) была нейтропения (11%).

Монотерапия (M13-982, M14-032 и M12-175)

Безопасность препарата Венклекста основана на объединенных данных 352 пациентов, получавших препарат Венклекста в двух исследованиях фазы 2 (M13-982 и M14-032) и одного исследования фазы 1 (M12-175). В исследованиях участвовали пациенты, которые ранее проходили терапию от ХЛЛ, в том числе 212 пациентов с делением 17p и 148 пациентов, у которых не удалось применить ингибитор пути В-клеточных рецепторов. Пациенты получали монотерапию венетоклаксом в дозе 400 мг один раз в день после графика увеличения дозы.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших препарат Венклекста, были пневмония, фебрильная нейтропения и СЛО.

Прекращение приема из-за побочных эффектов, не связанных с прогрессированием заболевания, произошло у 9% пациентов.

Снижение дозировки из-за побочных эффектов произошло у 13% пациентов. Прерывание приема препарата из-за побочных эффектов произошло у 36% пациентов. Из наиболее частых нежелательных явлений (≥4%), приводящих к снижению или прерыванию дозы, была нейтропения (5% и 4% соответственно).

В таблице 10 приведены данные о нежелательных реакциях наблюдавшихся у пациентов с ранее леченной ХЛЛ при применении венетоклакса в монотерапии.

Таблица 10. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с ранее леченной ХЛЛ при применении венетоклакса в монотерапии.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16 % пациентов, получающих лечение комбинированной терапией венетоклакса и ритуксимаба.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 9 % пациентов, получающих монотерапию венетоклаксом.

Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций наблюдалось у 15 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, и 12 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

71 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к прерыванию применения венетоклакса, была нейтропения (43 %).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от
< 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,3 месяца (диапазон от 0,1 до 24,0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином. Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7,0 (диапазон от 1,0 до 30,0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,5 (диапазон от 1,0 до 26,0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83 % пациентов, из них наиболее частыми (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения (30 %), пневмония (23 %) и сепсис (16 %). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73 % пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24 % пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2 % пациентов и временного прекращения терапии у 72 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином. Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20 % пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4 % пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57 % пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥ 5 % пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20 %), нейтропения (20 %), пневмония (14 %), тромбоцитопения (10 %) и сепсис (8 %). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14 %), нейтропения (10 %) и сепсис (6 %).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7 % (21/283) и 15 % (43/283) соответственно.

В таблице 11 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 11. Частые (≥ 10 %) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести ≥ 3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в области живота (11 %).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^a (4 %).

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34 %), инфекция мочевыводящих путей (9 %).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7 %), уменьшение массы тела (13 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29 %), синдром лизиса опухоли (1 %).

Нарушение со стороны нервной системы: головная боль (11 %).

^a Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование M14-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетоклакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота (64 %), диарея (61 %), тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (54 %), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (46 %), гипокалиемия (35 %), фебрильная нейтропения (39 %), рвота (38 %), утомляемость (36 %) и пневмония^a (38 %).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥ 2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1 % пациентов. У 1 пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2,4 % (2/84) и 8,3 % (7/84) соответственно.

^a Включает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетоклакс в комбинации с децитабином

 Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени тяжести были тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (71 %), фебрильная нейтропения (65 %), тошнота (65 %), утомляемость (45 %), пневмония^a (45 %), диарея (45 %), гипокалиемия (35 %), артериальная гипотензия (35 %), снижение аппетита (32 %), головокружение (39 % для одного термина), рвота (39 %), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (35 %) и головная боль (32 %).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26 % пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥ 5 %), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения / снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6 % пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6 % (2/31) и 10 % (3/31) соответственно.

^a Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4,1 месяца (диапазон от
< 0,1 до 23,5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1,7 месяца (диапазон от 0,1 до 20,2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥ 10 %) явлениями пневмонии (20 %), фебрильной нейтропении (17 %) и сепсиса (13 %). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62 % пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18 %), сепсис (18 %) и пневмония (16 %).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов. Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24 % пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7 % пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51 % пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7 %); сепсис (4 %) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥ 2 %), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2 %). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5 %), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23 %), тромбоцитопения (15 %), пневмония (8 %), фебрильная нейтропения (8 %) и анемия (6 %), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина — пневмония (12 %), тромбоцитопения (9 %), фебрильная нейтропения (7 %), нейтропения (6 %) и сепсис (6 %).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13 % (18/142) и 20 % (29/142) соответственно.

В таблице 12 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 12. Частые (≥ 10 %) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести ≥ 3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит (10 %).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16 %), общая слабость (12 %).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^a (2 %).

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис^b (15 %), инфекция мочевыводящих путей (7 %).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22 %), синдром лизиса опухоли (6 %).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в суставах (8 %).

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8 %).

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10 %).

^a Включает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование M14-387

 Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

 Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота (70 %), тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (61 %), диарея (50 %), гипокалиемия (49 %), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (46 %), фебрильная нейтропения (44 %), утомляемость (43 %), снижение аппетита (37 %), анемия / снижение уровня гемоглобина (32 %) и рвота (30 %).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91 % пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥ 2 %), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥ 5 %), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 2 %), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском при назначении препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Монотерапия (М13-982 и М14-032)

В начальных исследованиях I фазы по подбору дозы с более короткой
(2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. При изучении венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы.

У пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин.

MURANO

Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу титрирации дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥ 3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1 % для гиперкалиемии, 1 % для гиперфосфатемии и 1 % для гиперурикемии.

CCL14

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом, составляла 1% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

1. В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1,1 % (3/283, 1 клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 VIALE-C частота развития СЛО составляла 5,6 % (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до < 25 x 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. раздел «Рекомендации по применению»). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

2.  Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития СЛО при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

3. Нейтропения

4. Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

1. Хронический лимфоцитарный лейкоз

2. MURANO

3. Частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, 43 % были вынуждены прервать лечение, 3 % пациентов – завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32 %, нейтропении
   4 степени – 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции ≥3 степени тяжести и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, по сравнению с пациентами, получавшими бендамустин в комбинации с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении – 4 %, частота развития инфекций ≥ 3-й степени тяжести – 18 %, серьезных инфекций – 21 %.

4. CCL14

5. Частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом, составляла 58 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом, 41 % были вынуждены прервать лечение, 13% - снизить дозу, 2 % пациентов – прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25 %, нейтропении 4 степени – 28 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон от 2 до 363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6 % и 4 % пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести – у 19 % и 16 %, серьезные инфекции – у 19 % и 14 % пациентов, принимавших венетоклакс в комбинации с обинутузумабом и обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом, соответственно.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A

5. В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45 % пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения — 42 % против 19 %, инфекции не менее 3-й степени тяжести — 64 % против 51 % и серьезные инфекции — 57 % против 44 %.

Клиническое исследование M14-358

6. В ходе исследования M14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35 % (любой степени тяжести) и 35 % (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53 % пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения — 32 % против 29 %, инфекции не менее 3-й степени тяжести — 43 % против 50 % и серьезные инфекции — 37 % против 37 %.

Данные при лечении ОМЛ

Безопасность применения препарата Венклекста (суточная доза 400 мг) в комбинации с азацитидином (n = 67) или децитабином (n = 13) и препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (n = 61) основана на применении у пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Азацитидин

Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота, диарея, запор, нейтропения, тромбоцитопения, кровотечение, периферический отек, рвота, повышенная утомляемость, фебрильная нейтропения, сыпь и анемия.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 75 % пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), дыхательная недостаточность и синдром множественной органной дисфункции.

Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 1,5 % в течение 30 дней после начала лечения. Ни одной реакции не было с частотой ≥ 2 %.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 21 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 61 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были нейтропения, фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 12 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.

Децитабин

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были нейтропения, запор, утомляемость, тромбоцитопения, боль в животе, головокружение, кровоизлияние, тошнота, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), кашель, диарея, нейтропения, боль в пояснице, снижение АД, миалгия, боль в ротоглотке, переферические отеки, лихорадка и сыпь.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), пневмония (исключая грибковую), диарея, слабость, панникулит и локализованная инфекция.

Одна (8 %) фатальная нежелательная реакция бактериемия, развилась в течение 30 дней после начала лечения.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 38 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата(≥ 5 %), была пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 62 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения и пневмония (исключая грибковую).

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 15 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.

Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, применявших препарат Венклекста в комбинации с азацидином или децитабином, представлены в таблице 13.

Таблица 13. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблице 14 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 14. Новые или ухудшающиеся отклонения лабораторных показателей при применении препарата Венклекста наблюдались у ≥ 40 % (любой степени тяжести) или ≥ 10 % (3 или 4 степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином

Препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были тошнота, тромбоцитопения, кровоизлияние, фебрильная нейтропения, нейтропения, диарея, утомляемость, запор, рвота и одышка.

Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 95 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), кровоизлияние, пневмония (исключая грибковую) и связанная с изделием инфекция.

Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 4,9 % в течение 30 дней после начала лечения, при этом не наблюдалось ни одной реакции с частотой ≥ 2 %.

Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 33 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были кровоизлияние и сепсис (исключая грибковый).

Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 52 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прерыванию лечения (≥ 5 %), были тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 8 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 2 %), была тромбоцитопения.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены в таблице 15.

Таблица 15. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней тяжести) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В таблице 16 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 16. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение при приеме препарата Венклекста зарегистрированы у ≥ 40 % (любая степень) или ≥ 10 % (степень 3 и 4) пациентов с ОМЛ, получающих лечение препаратом Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли — важный риск в начале лечения пациентов с ОМЛ. Частота возникновения СЛО составляла 3 % (2/61) для препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина при использовании графика увеличения доз в дополнение к стандартной профилактике и мерам контроля. Все явления были лабораторными СЛО и все пациенты смогли достичь целевой дозы.

Хранить при температуре не выше 30^оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности!