Алматы қаласындағы Винорелбин Медак Флакон 10 Мг/мл 1 Мл №1 | Oncomed мanufacturing a.s.

1 мл концентрата содержит

активное вещество: винорелбина дитартрата 13.85 мг (эквивалентно винорелбину 10 мг);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Фармакокинетика

Распределение

Винорелбин хорошо распределяется в организме, объем распределения варьирует в интервале 25.4 – 40.1 л/кг. Проникновение винорелбина в легочную ткань значительное. Наблюдается умеренное связывание винорелбина с белками плазмы (13.5 %) и интенсивное связывание с тромбоцитами (78 %). Показано, что фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер при его внутривенном введении в дозах до 45 мг/м².

Метаболизм

Винорелбин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Винорелбин образует ряд метаболитов, но только один из них – 4-О-деацетилвинорелбин является основным активным метаболитом, в крови.

Выведение

После внутривенного болюсного или инфузионного введения у пациентов концентрация винорелбина в плазме характеризуется тремя экспоненциальными кривыми выведения. Терминальная фаза элиминации отражает длительный период полувыведения более 40 часов. Общий клиренс винорелбина высокий и составляет 0.97 - 1.26 л/час/кг.

Через почки выводится незначительное количество винорелбина (< 20 % дозы). В основном, в моче определяется винорелбин в неизменном виде и лишь незначительные количества деацетилвинорелбина. Винорелбин в неизмененной форме и в форме метаболитов выводится преимущественно с желчью.

Так как с мочой выводится незначительное количество винорелбина, коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина. Тем не менее, поскольку пожилые пациенты ослаблены, необходимо проявлять осторожность при увеличении дозы винорелбина.

Фармакодинамика

Винорелбин медак является алкалоидом барвинка розового, получаемым полусинтетическим путем, и относится к противоопухолевым средствам из группы винкаалкалоидов, но, в отличие от других винкаалкалоидов, подгруппа катарантина в молекуле винорелбина подвергалась структурным изменениям. На молекулярном уровне эта модификация влияет на динамическое равновесие тубулина в микротубулярной системе клетки.

Винорелбин подавляет полимеризацию тубулина и связывается преимущественно с митотическими микротрубочками, в основном воздействуя только на аксональные микротрубочки в высоких концентрациях. Эффект спирализации тубулина, вызываемый Винорелбином медак, выражен слабее, чем у винкристина. Винорелбин медак блокирует митоз в фазе G2-M и вызывает разрушение клеток в интерфазе или при последующем митозе.

• немелкоклеточный рак лёгкого (стадия III и IV)
• рак молочной железы (стадия IV)

• повышенная чувствительность к винорелбину или к любым другим препаратам из группы винкаалкалоидов
• выраженная нейтропения (число нейтрофилов < 1500 клеток/мм³) или тромбоцитопения (число тромбоцитов < 100000 клеток/мм³)
• тяжелые инфекции (в настоящее время или перенесенные в течение последних двух недель)
• Тяжелое нарушение функции печени, не связанное с течением онкозаболевания
• одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки
• беременность и период лактации
• детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов

В связи с повышением риска тромбоза при онкологических заболеваниях, часто применяются антикоагулянты. По причине высокого уровня внутренней индивидуальной вариабельности свертываемости крови на фоне заболевания и вероятности взаимодействия между антикоагулянтами для приема внутрь и химиопрепаратами необходимо увеличить периодичность мониторинга МНО (международное нормализованное отношение) в случае, если было принято решение назначить пациенту антикоагулянты для приема внутрь.

Не рекомендуется одновременное применение с вакцинами, содержащими живые ослабленные микроорганизмы, в связи с риском генерализации инфекций, вызванных вакциной, и возможным летальным исходом. Риск увеличивается у пациентов с сопутствующими иммунодепрессивными заболеваниями. Рекомендуется применять инактивированные вакцины (полиомиелит).

Одновременное использование с вакциной против желтой лихорадки противопоказано.

Фенитоин: риск обострения судорог, вызванный снижением всасывания фенитоина под влиянием цитотоксического препарата, или риск увеличения токсичности или снижение эффективности цитотоксического препарата из-за увеличения печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Принять во внимание при одновременном применении

Циклоспорин, такролимус: чрезмерное подавление иммунной системы с риском лимфопролиферации.

Лекарственные взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка

Не рекомендуется комбинировать с итраконазолом в связи с увеличением нейротоксичности алкалоидов барвинка из-за снижения их печеночного метаболизма.

Принять во внимание при одновременном применении

При совместном применении с митомицином С возможно развитие бронхоспазма и нарушения дыхания. В редких случаях при совместном назначении данных препаратов возможно развитие интерстициального пневмонита.

Совместное применение с ингибиторами (верапамил, циклоспорин и квинидин) или индукторами транспортного белка Р-гликопротеина может приводить к изменению концентрации винорелбина.

Лекарственные взаимодействия, характерные для винорелбина

При одновременном приеме винорелбина с другими лекарственными средствами, известными своим токсическим воздействием на костный мозг, могут усугубляться миелосупрессивные побочные реакции.

Комбинация с индукторами фермента CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и зверобой) могут привести к снижению концентрации винорелбина в крови или ингибиторами фермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, эритромицин и ритонавир) может привести к увеличению концентрации винорелбина в крови.

Комбинация Винорелбина медак с цисплатином (наиболее частая комбинация) не приводит к изменению фармакокинетических параметров винорелбина. Однако, в этом случае, по сравнению с режимом монотерапии, возрастает риск развития гранулоцитопении.

Винорелбин медак необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт в применении химиотерапии.

Винорелбин медак должен вводиться только внутривенно. Применение интратекально противопоказано. Применение всегда должно сопровождаться последующей инфузией раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %) с тем, чтобы промыть вену.

Винорелбин медак должен применяться внутривенно с высокой точностью: прежде чем начать инфузию винорелбина, очень важно убедиться, что игла для инъекции аккуратно введена в вену. Экстравазация при введении Винорелбина медак может вызвать значительное местное раздражение. В этом случае инфузию Винорелбина медак следует незамедлительно прекратить, промыть вену раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %), а остаток дозы необходимо ввести в другую вену. В случае экстравазации необходимо внутривенно ввести глюкокортикостероиды для того, чтобы снизить риск развития флебита.

Лечение необходимо проводить под тщательным гематологическим контролем (определение уровня гемоглобина и количества лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждой новым введением). Нейтропения является дозолимитирующей нежелательной реакцией. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдается на 7 - 14 дни проведения химиотерапии, нейтропения некумулятивна и обратима в течение 5 - 7 дней. Если количество нейтрофилов <1 500/мм³ и/или количество тромбоцитов составляет менее 100 000/мм³, лечение следует отложить до восстановления показателей крови и провести тщательный контроль за пациентом. Предположительно, из-за развития нейтропении лечение откладывается на 1 неделю в 35 % курсов лечения.

Если у пациента появились признаки или симптомы, свидетельствующие об инфекционном заболевании, следует незамедлительно провести обследование.

При выраженном нарушении функции печени дозу Винорелбина медак следует снизить и вести тщательное наблюдение за гематологическими параметрами пациента.

При почечной недостаточности коррекции дозы Винорелбина медак не требуется, так как уровень почечной экскреции не высок.

Винорелбин медак не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если область облучения захватывает печень.

При назначении препарата должны быть предприняты особые меры предосторожности у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Необходимо принимать меры предосторожности во время одновременного применения Винорелбина медак с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 в связи с риском влияния на концентрацию винорелбина.

Во избежание возникновения бронхоспазма, особенно при одновременном применении с митомицином С, следует предпринять соответствующие предупредительные меры. Необходимо проинформировать пациентов, получающих лечение амбулаторно, о том, что в случае развития одышки им необходимо связаться с врачом.

Одновременное назначение Винорелбина медак с вакциной против желтой лихорадки противопоказано и не рекомендуется одновременное применение с вакцинами, содержащими живые ослабленные микроорганизмы.

Не рекомендуется комбинированное применение с фенитоином (подобно всем цитотоксическим препаратам) и с итраконазолом (подобно всем винкаалкалоидам).

Категорически рекомендуется избегать попадания Винорелбина медак в глаза, так как это может вызвать сильное раздражение и изъязвление. При попадании Винорелбина медак в глаза их необходимо немедленно обильно и тщательно промыть водой или раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0.9 %).

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста необходимо использовать методы контрацепции во время лечения и после окончания лечения в течение 3 месяцев.

Влияние на фертильность

Мужчинам, проходящим курс лечения Винорелбином медак, не рекомендуется участвовать в зачатии во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после ее окончания.

До начала курса лечения рекомендуется законсервировать сперму для последующего оплодотворения без негативного влияния лечения винорелбином для здоровья будущего ребенка.

Пациенты пожилого возраста

Специальных инструкций для применения у пожилых пациентов нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Фармакодинамические свойства Винорелбина медак не оказывают влияния на способность к вождению транспортным средством и управлению механизмами. Однако стоит принять необходимые меры предосторожности, так как лечение винорелбином сопровождается развитием побочных действий, которые в свою очередь могут оказывать влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Винорелбин медак необходимо вводить только под контролем опытного химиотерапевта.

Винорелбин медак вводят только внутривенно после соответствующего разведения.

Введение Винорелбина медак интратекально противопоказано.

Только для однократного применения!

Немелкоклеточный рак лёгкого и рак молочной железы с метастазированием

При монотерапии:

Винорелбин медак обычно назначается в дозах 25 - 30 мг/м² один раз в неделю.

При комбинированном режиме:

Обычно применяется доза 25 - 30 мг/м² и поддерживается, пока частота введения уменьшится на 1-ый и 5-ый день каждую 3 неделю, или на 1-ый и 8-ый день каждую 3 неделю согласно протоколу лечения.

Рекомендации по введению препарата

Препарат может вводиться внутривенно в виде инфузии в течение 6 - 10 минут после разведения в 50 мл раствора хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0.9 %) или 5 % раствора глюкозы для инъекций. После введения Винорелбина медак вену следует промыть дополнительным введением, как минимум, 250 мл 0.9 % раствора хлорида натрия.

Длительность инфузии (6 – 10 минут) должно строго соблюдаться, так как риск раздражения вены возрастает при увеличении длительности инфузии.

Коррекция режима дозирования

Метаболизм и клиренс винорелбина в основном печеночный: только 18.5 % выводится в неизмененном виде с мочой.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени не изменяется.

Тем не менее, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в качестве меры предосторожности рекомендуется уменьшение дозы винорелбина до 20 мг/м² и тщательный контроль показателей крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Принимая во внимание незначительное выведение с мочой, отсутствует фармакокинетическое обоснование для уменьшения дозы винорелбина у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт не выявил какого-либо значительного различия у пожилых пациентов в отношении частоты ответа, однако нельзя исключить вероятность более высокой чувствительности у некоторых пациентов. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность у детей не установлена, и, следовательно, применение не рекомендовано.

Симптомы: гипоплазия костного мозга с последующим развитием инфекционных осложнений, лихорадки, пареза кишечника.

Лечение: переливание крови, лечение колониестимулирующими факторами гранулоцитов, терапия антибиотиками широкого спектра, антидот неизвестен.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями являются подавление функции костного мозга в форме нейтропении, лейкопении и анемии, неврологические расстройства и желудочно-кишечная токсичность в форме тошноты, рвоты, стоматита и запора, транзиторное повышение показателей функции печени, алопеция и флебиты в месте введения.

Побочные действия представлены согласно классификации системных органов MedDRA и указаны ниже с частотой как Очень часто (≥ 1/10), Часто (≥ 1/100 - <1/10), Нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), Редко (≥ 10000 - <1/1000), Очень редко (<1/10000), Частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Очень часто

• угнетение функции костного мозга, в основном, с нейтропенией, обратимое в течение 5 - 7 дней и некумулятивное с течением времени
• лейкопения
• анемия
• неврологические расстройства, включающие потерю глубоких сухожильных рефлексов
• слабость нижних конечностей после длительной химиотерапии
• стоматит
• тошнота и рвота. Противорвотная терапия может снизить частоту проявления этих эффектов
• запор, являющийся основным симптомом, редко переходящий в паралитическую кишечную непроходимость при применении винорелбина в режиме монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими средствами
• транзиторное повышение печеночных ферментов без клинических симптомов: аспартатаминотрансферазы в 27.6 % случаев, аланинаминотрансферазы в 29.3 % случаев
• алопеция умеренной степени тяжести (в монотерапии)
• реакции в месте введения препарата: эритема, острая боль, изменение цвета вены, локальный флебит (в монотерапии)

Часто

• бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различной локализации, от умеренной до средней степени тяжести, впоследствии обратимые при правильном лечении
• тромбоцитопения, редко в тяжелой форме
• диарея, обычно умеренной или средней степени тяжести
• артралгия, включая боль в области челюсти, и миалгия
• астения, утомляемость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в месте опухоли

Нечасто

• септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу
• тяжелая парестезия с сенсорными и двигательными нарушениями, как правило, обратимого характера
• артериальная гипотензия
• артериальная гипертензия
• гиперемия и периферическое охлаждение
• диспноэ, бронхоспазм могут возникать при одновременном применении винорелбина с другими ванкаалкалоидами

Редко

• тяжелая гипонатриемия
• ишемическая болезнь сердца по типу стенокардии, инфаркт миокарда
• тяжелая гипотензия, коллапс
• интерстициальные заболевания легких, особенно у пациентов, получающих лечение винорелбином в комбинации с митомицином
• паралитическая кишечная непроходимость, лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной подвижности кишечника
• панкреатит
• генерализованные кожные реакции
• некроз в месте введения препарата. Правильное расположение канюли в вене перед началом инфузии винорелбина с последующим обильным промыванием вены может ограничить эти эффекты.

Очень редко

• тахикардия, учащенное сердцебиение и нарушение сердечного ритма

Неизвестно

• нейтропенический сепсис
• фебрильная нейтропения
• системные аллергические реакции (анафилактическая реакция или шок, анафилактоидная реакция)
• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)
• анорексия
• эритема на стопах и ладонях (ладонно-подошвенный синдром)

При применении Винорелбина медак в комбинации с другими противоопухолевыми средствами необходимо иметь в виду, что все вышеперечисленные побочные реакции могут появляться с большей частотой и протекать в более тяжелой форме по сравнению с использованием винорелбина в режиме монотерапии. Более того, необходимо учитывать возможность развития побочных реакций, вызванных другими противоопухолевыми препаратами, применяемыми в комбинации с Винорелбином медак.

Хранить в защищенном от света месте при температуре 2 - 8 ⁰C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Разведенный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно.

Если разведенный препарат не используется незамедлительно, срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре 2-8 ⁰C.