Таразе қаласындағы Доксорубицин-Тева Флакон 10 Мг | Pharmachemie B.V.

Один флакон содержит

активное вещество - доксорубицина гидрохлорид 50 мг, 10 мг,

вспомогательное вещество - лактозы моногидрат.

Фармакокинетика

После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 сек препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС.

Концентрации доксорубицина и его метаболитов (доксорубицинола и др.) в плазме снижаются трехфазным способом. В первую фазу он быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени.

Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1-3 ч. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 ч. В течение 5-7 дней примерно 40-50% доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью, и 5-10% - с мочой.

Фармакодинамика

Доксорубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

В механизме действия доксорубицина основным является способность к образованию комплексов с ДНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, что ведет к подавлению синтеза ДНК и РНК. По молекулярному и биохимическому механизму действия он близок другим антибиотикам антрациклиновой структуры (рубомицину и карминомицину). Он активен в период всего клеточного цикла, включая интерфазу.

- острый лимфобластный и миелобластный лейкозы

- злокачественные лимфомы

- рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный рак), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников

- остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей

- саркома Юинга

- нейробластома

- опухоль Вильмса

- выраженное угнетение функций костного мозга (лейкопения ниже 3,5х10⁹/л, тромбоцитопения ниже 120х10⁹/л) вызванное приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией

- тяжелый стоматит, вызванный приемом других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапией

- предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах

- повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам

- выраженная аритмия, признаки сердечной недостаточности, предшествующий инфаркт миокарда и миокардит

- выраженное нарушение функции печени и почек

- наличие генерализованных инфекций

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

- кровотечение

- туберкулез

- беременность и период кормления грудью

Противопоказаниями для терапии путем введения в мочевой пузырь являются следующие состояния:

- инвазивные опухоли, которые пенетрировали в стенку мочевого пузыря

- инфекции мочевых путей

- воспаление мочевого пузыря

- трудности проведения катетеризации (например, в связи с наличием массивных внутрипузырных опухолей).

• лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы

Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств. Описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом и усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. При применении доксорубицина в комбинации с цитарабином возможно развитие некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений. При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином возможно развитие комы и/или судорог; с циклофосфамидом, флюороурацилом, митомицином С или сердечно-сосудистыми препаратами (например блокаторами кальциевых канальцев) возможно усиление кардиотоксического действия; в связи с чем рекомендуется тщательный мониторинг функций сердца в течении всего курса терапии; со стрептозоцином или метотрексатом (или сразу после них) возможно увеличение периода полувыведения доксорубицина, с клиндамицином существует вероятность перекрестной чувствительности. При сочетанном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии. Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Препарат не следует смешивать с гепарином, 5-фторурацилом и любыми другими препаратами в одном шприце. Контакт со щелочными растворами может привести к гидролизу доксорубицина. Нельзя допускать контакта с алюминием.

 

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно или подкожно. Тяжелый и прогрессирующий некроз тканей может привести к кровоизлиянию, если это произошло, инъекцию необходимо немедленно прекратить и начать введение в другую вену. Местно нужно провести мероприятия, по устранению последствий экстравазации (местно пакеты со льдом).

Тошнота, рвота, грибковые заболевания бывают очень выраженными и требуют лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения доксорубицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Риск развития кардиомиопатии возрастает с увеличением дозы, нельзя превышать суммарную дозу 550 мг/мл². Факторы риска – возраст 70 и менее 15 лет, сопутствующие болезни сердца.

Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию.

В процессе лечения доксорубицином необходим периодический анализ крови, определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию. Необходимо отслеживать уровень мочевой кислоты в крови, обеспечивая достаточное потребление жидкости (дневной минимум составляет 3 л/м²), в случае необходимости вводят ингибитор ксантин-оксидазы (аллопуринол).

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Имеются сообщения о случаях острой тяжелой аритмии, возникающей во время или в ближайшие несколько часов после введения препарата. В связи с этим необходимо динамический контроль (например, с помощью ЭКГ и других методов) сердечной деятельности.

У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск, может быть выше, чем у мужчин.

Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10-14 дней после введения препарата, причем число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-ому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупрессии включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются поле прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.

Применение Доксорубицин-Тева должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном бюксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок).

При проведении процедур утилизации необходимо учитывать цитотоксическое происхождение вещества.

В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза, их следует немедленно обильно промыть водой, или водой с мылом, или раствором бикарбоната натрия; затем следует проконсультироваться с врачом.

Информация по вспомогательным веществам

Из-за содержания лактозы моногидрата в качестве вспомогательного вещества осторожно назначать больным с сахарным диабетом.

Беременность и лактация

Женщинам детородного возраста в период лечения доксорубицином необходимо применять надежную контрацепцию. Женщины, принимающие доксорубицин не должны кормить грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Данные о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами при лечении доксорубицином не представлены.

 

Доксорубицин-Тева может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Доксорубицин-Тева вводят строго внутривенно.

Перед применением содержимое флакона с доксорубицином растворяют в 5 мл (для 10 мг доксорубицина) и 25 мл (для 50 мг доксорубицина) изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций.

Инъекция должна длиться не менее 2-3 мин. Покраснение по ходу вены и приливы крови к лицу могут служить признаками очень быстрого введения препарата. При малейших признаках попадания препарата под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить препарат через трубку системы для внутривенного введения, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

При лечении рака мочевого пузыря Доксорубицин-Тева вводится внутрипузырно.

Препарат вводят в одном из следующих режимов:

- по 60-75 мг/м² однократно с повторениями курса каждые 3 недели

- по 20 мг/м², в течение трех дней; один раз в три недели

При применении в комбинации с другими цитостатиками дозировку необходимо уменьшить.

- рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30 - 50 мг на инстилляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 мес.

Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций.

Дозы следует уменьшить у больных с пониженной функцией костного мозга, обусловленной возрастным фактором, предшествующей терапией или инфильтрацией опухоли в костный мозг.

Дозы также следует уменьшить при повышенном уровне билирубина в соответствии со следующими рекомендациями:

- на 50% при уровне билирубина в сыворотке 12-30 мг/л

- на 75 % при концентрации билирубина в сыворотке выше 30 мг/л Суммарная доза Доксорубицина-Тева не должна превышать 550мг/м².

У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксическими препаратами, суммарную дозу Доксорубицин-Тева не рекомендуется превышать более чем в 400 мг/м².

Применение Доксорубицин-Тева необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Анализы крови следует делать не реже 2 раз в неделю. Восстановление показателей крови обычно наступает на 21 день. Повторные курсы введения Доксорубицин-Тева можно начинать лишь при полной ликвидации признаков гематологической токсичности.

Симптомы: острая передозировка доксорубицином выражается в усилении токсических эффектов, таких как воспаление слизистых оболочек, лейкопения и тромбоцитопения, декомпенсация кардиомиопатии (при очень большой однократной дозе дегенерация миокарда может произойти в течение 24 часов).

Лечение: больных с выраженным угнетением функции костного мозга госпитализируют, проводят терапию антибиотиками и переливание компонентов крови, а также симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек. При кардиомиопатии показано назначение сердечных гликозидов, мочегонных средств, мониторинг сердечной деятельности.

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

 

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто:

- сепсис

- септицемия

 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

(включая кисты и полипы)

Нечасто:

- острый лимфоцитарный лейкоз

- острый миелоцитарный лейкоз

 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто:

- миелосупрессия, в том числе лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия *

 

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко:

- анафилактические реакции

 

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Очень редко:

- аменорея

- горячие приливы

- олигоспермия

- азооспермия

 

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень редко:

- гиперурикемея

 

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна:

- конъюнктивит/кератит

- повышенное слезотечение

 

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто:

- кардиотоксичность**

- Часто

- застойная (дилатационная) кардиомиопатия, представляющая угрозу для жизни (на фоне суммарной дозы 550 мг/м²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, брадикардия, аритмия

- бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка

Очень редко:

- неспецифичные изменения на ЭКГ (изменения сегмента ST, пониженный вольтаж, удлиненные интервалы QT)

- отдельные случаи аритмий, представляющих угрозу для жизни,

- острой левожелудочковой недостаточности, перикардита и синдрома перикардита-миокардита со смертельным исходом

- атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса

 

Со стороны сосудистой системы

Часто:

- кровотечение

Очень редко:

- тромбоэмболия

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна:

- бронхоспазм

 

Со стороны системы пищеварения

Очень часто:

- желудочно-кишечные расстройства***

- тошнота, рвота,

- мукозит

- стоматит

- эзофагит

- диарея

Часто:

- анорексия

Нечасто:

- желудочно-кишечное кровотечение

- боль в животе

- некроз толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями

Очень редко:

- эрозии/язвы желудка

- изъязвление слизистых оболочек (рта, глотки, пищевода, желудочно-кишечного тракта)

- гиперпигментация слизистой оболочки полости рта

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна:

- гепатотоксичность (иногда прогрессирующая до цирроза)

- транзиторное повышение печеночных ферментов

 

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто:

- алопеция (дозозависимая и в большинстве случаев обратимая)

- покраснение кожных покровов

- фотосенсибилизация

Часто:

- местные реакции гиперчувствительности в облучаемой области (местная воспалительная реакция в ранее облученной области)

- зуд

Редко:

- крапивница

- экзантема

- гиперпигментация кожи и ногтей

- онихолиз

- экстравазация может вызвать тяжелое воспаление подкожной клетчатки, образование пузырей, тромбофлебит, лимфангит и местный некроз тканей

Очень редко:

- эритема на конечностях

- образование волдырей

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Частота неизвестна:

- актинический кератоз

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна:

- артралгия

 

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто:

- окрашивание мочи в красный цвет

Часто:

- дизурия

- химический цистит после внутрипузырной терапии (сопровождающийся такими симптомами, как раздражение слизистой мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, поллакиурия, гематурия, спазм мочевого пузыря, геморагический цистит)

Очень редко:

- острая почечная недостаточность (в отдельных случаях)

- гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия как следствие массивного лизиса опухоли

 

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто:

- повышение температуры тела

Нечасто:

- обезвоживание

Редко:

- озноб

- головокружение

- реакции в месте инъекции (местные эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз).

 

Травмы, отравления и осложнения процедур

Частота неизвестна:

- после введения доксорубицина может снова появиться радиационное повреждение (кожи, легких, пищевода, слизистой желудочно-кишечного тракта, сердца), заживление которого уже завершилось

 

*Миелосупрессия является одним из дозолимитирующих побочных эффектов препарата, который может носить серьезный характер. Она проявляется главным образом снижением числа лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась у почти 75% пациентов с адекватным костномозговым резервом, получавших препарат в дозе 60 мг/м² ППТ один раз в 21 день. Также регистрировались такие явления, как тромбоцитопения, нейтропения и анемия (хотя несколько реже). В связи с возникшим подавлением функции костного мозга также наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения. В большинстве случаев миелосупрессия достигает наибольшей выраженности через 10-14 дней после введения доксорубицина, а в промежутке между 21-м и 28-м днем ее выраженность уменьшается. Если миелосупрессия сопровождается тромбоцитопенией или анемией, то они приходятся на тот же временной промежуток, однако, как правило, носят менее выраженный характер.

** Доксорубицин обладает кардиотоксичностью. Риск того, что проявятся кардиотоксичные побочные эффекты, увеличивается во время и после лучевой терапии на область средостения, после предварительного лечения потенциально кардиотоксичными препаратами (например, антрациклины, циклофосфамид), а также у пациентов пожилого возраста (свыше 60 лет) и у пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться реакциями двух типов:

Острый тип

Побочные эффекты острого типа возникают главным образом на протяжении первых 24-48 часов после начала терапии; при этом они не являются дозозависимыми и характеризуется следующими симптомами: аритмия временного характера (часто), в особенности – синусовая тахикардия (часто), а также суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы. Эти эффекты крайне редко характеризуются неспецифичными изменениями на ЭКГ (изменения сегмента ST, низкий вольтаж и удлиненные интервалы QT). Как правило, вышеупомянутые изменения являются обратимыми, и их появление не является противопоказанием к повторному введению доксорубицина. Тем не менее, во время введения доксорубицина или несколько часов спустя может возникнуть угрожающая жизни аритмия; в отдельных случаях регистрировалась острая левожелудочковая недостаточность, перикардит или синдром перикардита-миокардита со смертельным исходом.

Отсроченный тип

Побочные эффекты отсроченного типа представляют собой проявления дозозависимой суммарной («накопленной») органотоксичности, которая, как правило, носит необратимый характер и часто представляет угрозу для жизни. Они часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии и сопровождаются признаками левожелудочковой недостаточности, которая возникает через несколько месяцев после завершения терапии. Следует, однако, учитывать, что первые проявления кардиотоксичности могут возникнуть через несколько лет после завершения терапии; частота кардиотоксичности возрастает с увеличением общей суммарной дозы.

***Эметогенный потенциал доксорубицина довольно высок; тошнота и рвота относительно тяжелой степени возникают у примерно 80% пациентов в первый день терапии; эти симптомы могут появиться и позднее.

В стеклянные флаконы из прозрачного стекла, укупоренные хлорбутиловыми пробками и закатанные алюминиевым колпачком с пластиковой защитной крышкой.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15 °С до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

5 лет

Не применять по истечении срока годности