Темозоломид Тева Капсулы 140 Мг №5 в Таразе | Нaupt Pharma Amareg GmbH

Одна капсула содержит

активное вещество – темозоломид, 140.0 мг или 180.0 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия крахмала гликолят (тип А), кремний  коллоидный безводный, кислота винная (Е334), кислота стеариновая.

˗ показан для лечения взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в составе комбинированного лечения с применением лучевой терапии (ЛТ) и последующей монотерапией

˗ показан для лечения детей в возрасте 3 лет и старше, подростков и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

- гиперчувствительность к темозоломиду или к любому из вспомогательных веществ

- гиперчувствительность к дакарбазину

- тяжелая миелосупрессия

- период беременности и кормления грудью

- детский возраст до 3-х лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или подростковый возраст до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома)

- лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Лечение темозоломидом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

При терапии темозоломидом наблюдались случаи оппортунистических инфекций (таких как, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как, вирусный гепатит B и цитомегаловирусная инфекция). Менингоэнцефалит герпетическийУ пациентов, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, сообщалось о случаях герпетического менингоэнцефалита (включая смертельные случаи), в том числе в случае сопутствующего введения стероидов.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Все пациенты, получающие комбинированное лечение темозоломидом и лучевой терапией по 42-х дневной схеме (максимально допустимая продолжительность лечения 49 дней), нуждаются в профилактических мероприятиях по предупреждению Pneumocystis jirovecii (PCP) пневмонии вне зависимости от числа лимфоцитов. В случае возникновения лимфопении профилактические мероприятия следует продолжать до тех пор, пока уровень лимфопении не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и в особенности пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать относительно развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о случаях дыхательной недостаточности cо смертельным исходом при приеме темозоломида, в частности, в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирусный гепатит B

 Имеются сведения о реактивации вируса гепатита B, который в некоторых случаях может приводить к летальному исходу. Необходимо получить консультацию соответствующих специалистов перед началом терапии темозоломидом пациентов с положительным результатом серологических тестов на наличие вируса гепатита B, включая пациентов с заболеванием в активной фазе. Во время терапии пациент должен находиться под врачебным контролем.

Гепатотоксичность

Имеются сообщения о случаях повреждения печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом у пациентов, принимавших темозоломид. До начала лечения следует провести функциональные тесты печени. В случае отклоняющихся от нормы результатов, врач должен оценить пользу/ риск до начала приема темозоломида, учитывая вероятность печеночной недостаточности с летальным исходом. У пациентов, проходящих 42-дневный цикл лечения, функциональные тесты печени необходимо повторить в середине цикла. У всех пациентов функциональные тесты печени следует проводить после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными нарушениями функции печени врач должен оценить пользу/ риск продолжения терапии. Гепатотоксичность может проявиться через несколько недель или более после последнего цикла лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования

В редких случаях сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных новообразований, таких как миелоидная лейкопения.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида. Противорвотную терапию можно проводить до и после применения темозоломида.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Противорвотная профилактика рекомендуется до получения первой дозы фазы сопутствующей терапии и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Пациентам с сильной рвотой (степень 3 или 4) в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Лабораторные показатели

У пациентов, получавших препарат Темозоломид-Тева, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, а в нескольких случаях приводило к летальному исходу. Оценка некоторых случаев была осложнена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед применением препарата следующие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 10⁹/л и количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л. На 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этого дня необходимо выполнить развернутый анализ крови, который следует выполнять еженедельно до достижения абсолютного количества нейтрофилов> 1.5 × 10⁹/л и количества тромбоцитов >100 × 10⁹/л. Если абсолютное количество нейтрофилов снижается до <1.0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов до <50 × 10⁹/л в любом цикле, в течение следующего цикла следует снизить дозу на один уровень. Уровни дозы включают 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

В отдельном исследовании I фазы прием темозоломида с ранитидином не приводил к изменениям степени абсорбции темозоломида или экспозиции его активного метаболита монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTИК).

Прием темозоломида с пищей приводил к снижению C_max на 33% и уменьшению площади под кривой (AUC) на 9%.

Поскольку нельзя исключить, что изменение Cmax является клинически значимым, темозоломид следует принимать натощак.

Результаты анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях фазы II показали, что совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Иные исследования влияния темозоломид на метаболизм или элиминацию других лекарственных средств не проводились. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может повышать вероятность миелосупрессии.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Не вскрывать капсулы. При повреждении капсулы следует избегать контакта содержимого порошка с кожей или слизистой оболочкой. При попадании Темозоломида-Тева на кожу или слизистую оболочку, немедленно и тщательно промыть водой с мылом.

Пациентам рекомендовано хранить капсулы в недоступном для детей месте, желательно  запертом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Дети

Клинический опыт применения темозоломида у детей в возрасте до 3 лет отсутствует. Опыт применения препарата у старших детей и подростков весьма ограничен.

Пациенты пожилого возраста

 Пожилые пациенты подвергаются повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому при назначении темозоломида пожилым пациентам следует проявлять особую осторожность.

Мужчины

Мужчинам, которым назначается лечение темозоломидом, следует разъяснить необходимость воздержания от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата, а также предложить обратиться за консультацией по возможности консервации спермы перед началом лечения.

Лактоза

Темозоломид-Тева содержит лактозу. Препарат противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp(ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Натрий

Темозоломид-Тева  содержит натрий (в составе  натрия крахмала гликолята) менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, поэтому считается препаратом, свободным от натрия.

Во время беременности или лактации

Темозоломид обладает генотоксичным действием.

Препарат не следует назначать беременным. Если необходимо рассмотреть возможность использования во время беременности, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения следует прекратить.

Фертильность

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения.

Мужчинам необходимо воздержаться от зачатия ребенка в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата. Следует также рассмотреть консервацию спермы перед началом лечения, так как возможно развитие необратимого бесплодия.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Режим дозирования

Препарат должен назначаться только врачами, имеющими опыт лечения злокачественных опухолей головного мозга.

Следует рассмотреть возможность назначения противорвотных препаратов.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой.

Темозоломид-Тева применяют в комбинации с фокальной лучевой терапией (комбинированная фаза), после которой проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза. Темозоломид-Тева применяют внутрь, в дозе 75 мг/м² в сутки в течение 42 дней, одновременно с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр применяются в 30 фракциях). Снижение дозы не рекомендовано, однако еженедельно следует рассматривать вопрос об отсрочке или прекращении приема темозоломида в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение темозоломида можно продолжать на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения (до 49 дней), если соблюдаются все перечисленные ниже условия:

- абсолютное количество нейтрофилов ≥1.5 × 10⁹/л;

- количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;

- критерий общей токсичности (КОТ) для негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно выполнять развернутый анализ крови. Применение темозоломида во время комбинированной фазы лечения следует временно прерывать или полностью прекращать в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, указанными в Таблице 1.

Таблица 1 Прерывание или прекращение применения темозоломида во время комбинированной терапии (лучевая терапия и темозоломид)
Токсичность	Прерывание приема Темозоломидаа	Отмена терапии ТМЗ
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и < 1,5 x 109/л	< 0,5 x 109/л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100 x 109/л	< 10 x 109/л
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ 2 степени	КОТ 3 или 4 степени

^а - лечение с одновременным применением темозоломида можно продолжать при соответствии всем нижеперечисленным условиям: абсолютное количество нейтрофилов ³1.5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов ³100 × 10⁹/л; КОТ негематологической токсичности ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии

Через четыре недели после завершения фазы комбинированной терапии ТМЗ + лучевая терапия, проводится до 6 циклов монотерапии ТМЗ. Доза в цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м² один раз в день в течение 5 дней с последующим перерывом, равным 23 дням. В начале цикла 2 дозу повышают до 200 мг/м², если КОТ для негематологической токсичности в 1 цикле соответствует степени ≤ 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов (АНК) составляет ≥ 1,5 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов - ≥ 100 х 10⁹/л. Если доза не увеличена в цикле 2, ее следует увеличить в последующих циклах. После повышения доза остается на уровне 200 мг/ м² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев проявления токсичности. Снижение дозы и отмену препарата в фазе монотерапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения проводится полный анализ крови в день 22 (через 21 день после получения первой дозы ТМЗ). Дозу следует уменьшить или прекратить прием препарата в соответствии с таблицей 3.

Таблица 2. Уровни дозы ТМЗ для монотерапии
Уровень дозы	Доза ТМЗ (мг / м2 / сут)	Примечания
–1	100	Снижение при предшествующей токсичности
0	150	Доза в цикле 1
1	200	Доза в циклах 2-6 при отсутствии токсичности

 

Таблица 3. Снижение дозы ТМЗ или отмена препарата во время монотерапии
Токсичность	Снижение дозировки ТМЗ на 1 уровеньа	Прекращение приема Темозолодмида
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1.0 x 109/л	См. примечание b
Количество тромбоцитов	< 50 x 109/л	См. примечание b
КОТ негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КОТ Степень 3	КОТ Степень 4b

^a: уровни дозировки ТМЗ перечислены в Таблице 2.

^b: ТМЗ отменяют, если:

• уровень дозы -1 (100мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью;
• степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

 

Взрослые пациенты и дети в возрасте 3 лет и старше с рецидивом или прогрессированием злокачественной глиомы. Цикл лечения составляет 28 дней. Пациентам, которым раньше не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают перорально в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней, с последующим 23-дневным периодом без лечения (в общем, 28 дней). Для пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Особые группы пациентов

Дети

Пациентам в возрасте 3 лет и старше темозоломид можно назначать только при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы. Нет клинического опыта применения темозоломида у детей в возрасте младше 3 лет. Опыт применения препарата у старших детей весьма ограничен.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

 У пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести фармакокинетика темозоломида сопоставима. Нет данных относительно применения темозоломида у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет необходимым снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени тяжести. Однако следует соблюдать меры предосторожности при применении темозоломида у этих пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа относительно пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс темозоломида не изменяется в зависимости от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) может быть более высоким риск возникновения нейтропении и тромбоцитопении.

Метод и путь введения

Препарат Темозоломид-Тева, капсулы, следует принимать натощак, глотая целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема дозы возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Имеются клинические данные применения препарата темозоломида в дозах 500, 750, 1000, 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения).  Дозолимитирующая токсичность носила гематологический характер и регистрировалась при любой дозе, но ожидается, что она будет более тяжелой при более высоких дозах. Описан единичный случай передозировки 10000 мг (суммарная доза за один цикл более 5 дней), проявлениями передозировки были панцитопения, гипертермия, полиорганная недостаточность и летальный исход.  Имеются сообщения о пациентах, которые принимали рекомендованную дозу в течение более чем 5 дней лечения (до 64 дней), при этом зарегистрированы нежелательные явления, включая подавление костного мозга, с инфекцией или без нее, в некоторых случаях тяжелые и длительные и приводящие к летальному исходу.

 Лечение

Рекомендуется гематологический контроль, коррекция дозы или прерывание курса терапии в зависимости от степени тяжести токсического поражения, и при необходимости, симптоматическая терапия.

Очень часто

• анорексия
• судороги, гемипарез, афазия/дисфазия, головная боль
• диарея, запор, тошнота, рвота
• сыпь, алопеция
• утомляемость

Часто

• инфекции, опоясывающий герпес, фарингит^а, кандидоз ротовой полости
• фибрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения,  

лейкопения, анемия

• аллергическая реакция
• синдром Кушинга
• гипергликемия
• возбуждение, амнезия, депрессия, тревожное расстройство, спутанность сознания, бессонница
• атаксия, нарушение баланса, нарушение когнитивной функции, нарушение концентрации внимания, угнетение сознания, головокружение, гипестезия, нарушение памяти, неврологические расстройства, невропатия^d, парестезия, сонливость, расстройство речи, извращение вкуса, тремор
• гемианопия, помутнение зрения, нарушение зрения^e, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах
• глухота^f, головокружение, шум в ушах, боль в ухе^g
• кровоизлияние, эмболия легких, тромбоз глубоких вен, гипертония
• пневмония, диспноэ, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей
• стоматит, боль в области живота^h, диспепсия, дисфагия
• эритема, сухость кожи, зуд
• миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль, миалгия
• учащенное мочеиспускание, недержание мочи
• лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отекⁱ
• повышение уровня печеночных ферментов^j, снижение веса, повышение веса
• лучевая болезньk

Нечасто

• оппортунистические инфекции (включая РСР), сепсис†, менингоэнцефалит герпетический†, ЦМВ инфекция, ЦМВ реактивация, вирусный гепатит В†, простой герпес, реактивация инфекции, раневая инфекция, гастроэнтерит^b
• миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные новообразования, включая миелоидную лейкемию
• длительная панцитопения, апластическая анемия†, панцитопения, петехии
• анафилактическая реакция
• несахарный диабет
• гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы
• расстройство поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
• эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидное расстройство, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, нарушение чувствительности, нарушение координации
• снижение остроты зрения, сухость в глазах
• нарушения слуха, гиперакузия, отит среднего уха
• ощущение сердцебиения
• кровоизлияние в мозг, гиперемия, приливы
• дыхательная недостаточность†, интерстициальный пневмонит / пневмонит, легочный фиброз, заложенность носа
• вздутие живота, недержание стула, желудочно-кишечное расстройство, геморрой, сухость во рту
• печеночная недостаточность†, повреждение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия
• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эритродермия, отшелушивание кожи, реакция светочувствительности, крапивница, экзантема
• дизурия
• вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в груди, импотенция
• ухудшение состояния, дрожь, отек лица, изменение цвета языка, жажда, заболевания зубов
• повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы

Неизвестно

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

а b c d   е f g h i j k †

включая фарингит, носоглоточный фарингит, стрептококковый фарингит включая гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит включая кушиноид, синдром Кушинга включая невропатию, периферическую невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию, периферическую моторную невропатию включая нарушения зрения, расстройство зрения включая глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту включая боль в ухе, дискомфорт в ухе включая боль в животе, боль внизу живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе включая периферические отеки включая увеличение функциональной пробы печени, повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов включая радиационное поражение, радиационное поражение кожи включая случаи со смертельным исходом

По 5 или 20 капсул помещают во флаконы из янтарного стекла с завинчивающейся полипропиленовой крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности!