Фраксипарин Шприц 2850 МЕ Анти-Ха/0,3 Мл №10 в Астане | Аспен Нотр Дам де Бондевиль

Один шприц содержит

активное вещество – надропарин кальция 2850 МЕ анти-Ха,

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства надропарина основываются на биологической активности, то есть на изменении анти-Ха факторной активности.

Биодоступность

После подкожного введения надропарина происходит быстрое и практически 100 % всасывание препарата; максимальный уровень активности в плазме наблюдается через 3–4 ч при введении надропарина 2 раза в сутки. При применении надропарина 1 раз в сутки этот пик наблюдается через 4–6 ч после введения.

Метаболизм

Метаболизм происходит, в основном, в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Распределение

После подкожного введения показатель Т_1/2 анти-Xa активности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) более длительный по сравнению с нефракционированными гепаринами и составляет около 3–4 ч.

Анти-IIа факторная активность при применении низкомолекулярных гепаринов сохраняется в плазме в течение меньшего периода времени по сравнению с анти-Xa факторной активностью.

Выведение

Надропарин в основном выводится почками, в неизмененной или малоизмененной форме.

Особые группы пациентов

Пожилые

У пожилых пациентов ввиду физиологического снижения функции почек выведение препарата замедлено. Это не требует изменения дозы или режима введения препарата при применении с профилактической целью до тех пор, пока функция почек остается в приемлемых пределах, т.е. нарушена незначительно.

До начала применения НМГ следует проводить систематическую оценку почечной функции у пожилых пациентов старше 75 лет, используя формулу Кокрофта-Голта.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях фармакокинетики надропарина у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была выявлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) средние показатели AUC и Т_1/2 увеличивались на 52 и 39 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев, средний плазматический клиренс надропарина снижался на 63 % по сравнению с нормальным уровнем. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) средние показатели AUC и Т_1/2 увеличивались на 95 и 112 % соответственно по сравнению с нормальным уровнем, а плазматический клиренс надропарина снижался на 50 % по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.

Гемодиализ

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальный шунт петли диализа в дозах, достаточных для предотвращения свертывания крови в петле.

В период между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), средние показатели AUC и периода полувыведения были увеличены на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Средний плазматический клиренс надропарина у таких пациентов был снижен на 67 % по сравнению с нормальным уровнем.

В случае передозировки поступление надропарина в системное кровообращение может привести к повышению анти-Xa активности, связанному с терминальной стадией почечной недостаточности.

 

Фармакодинамика

Активным веществом препарата является надропарин кальция (надропарин) – низкомолекулярный гепарин, у которого антитромботические и антикоагулянтные активности, свойственные стандартным гепаринам, диссоциированы. Надропарин обладает более высокой анти-Ха-факторной активностью по сравнению с анти-IIa-факторной или антитромбиновой активностью. Отношение между этими двумя активностями для Фраксипарина находится в пределах 2,5–4.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного изменения АЧТВ. В терапевтических дозах в период максимальной активности надропарина АЧТВ может быть увеличено в 1,4 раза по сравнению с исходным значением. Такое увеличение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

 

- профилактика тромбоэмболических осложнений (связанных с общей или ортопедической хирургией, у нехирургических больных при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии)

- лечение тромбозов и тромбоэмболий

- профилактика свертывания крови во время гемодиализа

- лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

 

Надропарин противопоказан к применению в следующих случаях:

- повышенная чувствительность к надропарину или к любому вспомогательному веществу;

- наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина;

- признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанного с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного применением гепарина);

- органические заболевания со склонностью к развитию кровотечения (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки);

- геморрагический инсульт;

- острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмболигенных кардиопатий);

- ввиду отсутствия достаточных данных – тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q, за исключением случаев применения в ходе гемодиализа;

- лечение НМГ противопоказано к совместному применению с эпидуральной и спинальной анестезией.

Надропарин в терапевтической дозе НЕ РЕКОМЕНДОВАН к применению в следующих случаях:

- обширный ишемический инсульт в острой фазе с нарушением или без нарушения сознания; при инсульте эмболической природы надропарин следует использовать не ранее чем через 72 ч после инсульта; на данный момент не подтверждена эффективность НМГ в терапевтической дозе при инсульте вне зависимости от его этиологии, длительности и тяжести;

- не рекомендуется назначать препарат пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. В случае необходимости применения надропарина у таких пациентов следует учитывать, что:

• если, по мнению врача, необходимо снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, при нарушениях функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу на 25–33 %;

• при легких нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина.

Кроме того, надропарин НЕ РЕКОМЕНДОВАН к применению в терапевтической дозе у пациентов любого возраста совместно со следующими препаратами:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и лечения воспаления;

- НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) (при системном применении);

- декстран 40 (парентеральное применение).

Надропарин в профилактической дозе НЕ РЕКОМЕНДОВАН к применению в следующих случаях:

- у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта).

Однако если, по мнению врача, требуется введение препарата и является необходимым снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, следует снизить дозу на 25–33 %;

- мозговое кровоизлияние – в первые 24 ч.

Кроме того, надропарин не рекомендован к применению в профилактической дозе у пациентов старше 65 лет совместно со следующими препаратами:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и лечения воспаления;

- НПВП (при системном применении);

- декстран 40 (при парентеральном применении).

 

Некоторые классы лекарственных средств или отдельные лекарственные средства могут вызывать гиперкалиемию – это: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы превращения ферментов, блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от присутствия ассоциированных факторов риска.

Риск развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с Фраксипарином.

Нерекомендуемые комбинации

У пациентов возрастом до 65 лет, получающих терапевтические дозы НМГ, и у пожилых пациентов (возрастом > 65 лет) независимо от дозы НМГ

Ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания (а также другие салицилаты), противовоспалительные препараты (НПВП и глюкокортикостероиды для системного применения) и антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений (так как салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки).

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (для парентерального применения)

Совместное применение надропарина с декстраном 40 повышает риск развития кровотечений (так как декстран 40 угнетает функцию тромбоцитов).

Комбинации, при применении которых требуется соблюдать меры предосторожности

Антикоагулянты для перорального применения

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, получающим антикоагулянты перорально, так как такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина антикоагулянтом для перорального применения необходимо обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать введение надропарина, пока это необходимо для достижения допустимого уровня МНО.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в профилактических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота в любой дозе, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

 

Несмотря на то, что концентрацию различных препаратов НМГ выражают в международных единицах активности анти-Ха, их эффективность не ограничивается активностью анти-Ха. Поэтому замена схемы применения одного НМГ другим НМГ или другим синтетическим полисахаридом опасна, т.к. каждая схема была подтверждена специальными клиническими испытаниями. Поэтому необходима особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.

Риск кровотечений

Очень важно соблюдать рекомендованные терапевтические режимы (дозировки и продолжительность лечения). В противоположном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов групп риска (пожилые люди, пациенты с почечной недостаточностью).

Тяжелые кровотечения, в частности, наблюдались:

• у пожилых пациентов, в особенности при снижении функции почек, связанной с возрастом;

• при нарушениях функции почек;

• у пациентов с массой тела менее 40 кг;

• в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную среднюю продолжительность, т.е. 10 дней;

• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (включая продолжительность лечения и корректировку доз на основе массы тела при терапевтическом применении);

• при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Во всех случаях необходим особый контроль у пожилых пациентов и/или пациентов с нарушениями функции почек, а также при продолжительности применения препарата свыше 10 дней.

Для выявления накопления препарата, в некоторых случаях может быть полезно измерить активность анти-Ха (см. раздел «Особые указания»: контроль лабораторных показателей).

Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Из-за риска возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении, число тромбоцитов должно регулярно контролироваться в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин.

Были выявлены редкие случаи тромбоцитопении, в некоторых случаях тяжелые, которые ассоциировались с артериальным или венозным тромбозом. Диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует предположить при следующих состояниях:

• тромбоцитопения;

• любые значительные снижения количества тромбоцитов (на 30–50 % по сравнению с исходным значением или до уровня < 150 000/мм³ или 150*10⁹/л);

• при тромбозе, развившемся на фоне терапии (при флебите, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркте миокарда или ишемическом инсульте);

• при отрицательной динамике тромбоза в ходе терапии;

• при развитии ДВС-синдрома.

В таких случаях необходимо учесть возможность развития ГИТ и срочно провести определение уровня тромбоцитов (см. раздел «Особые указания»/ «Особые предостережения по применению»). Применение надропарина в таких случаях следует прекратить.

Особые предостережения по применению

Функция почек

Надропарин выводится преимущественно почками, поэтому при нарушении функции почек возможно увеличение экспозиции надропарину, в связи с чем у таких пациентов возрастает риск развития кровотечения, и препарат должен применяться с осторожностью.

При клиренсе креатинина 30–50 мг/мл лечащим врачом должна быть рассмотрена возможность снижения дозы Фраксипарина на основании оценки риска между возможным кровотечением и развитием тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перед началом лечения НМГ необходимо провести оценку функции почек, особенно у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет. Клиренс креатинина (КлКр) рассчитывают по формуле Кокрофта-Голта и на основе фактической массы тела пациента:

У мужчин: КлКр = (140 - возраст) × масса тела / (0,814 × сывороточный креатинин), выражая возраст в годах, массу тела в кг, а сывороточный креатинин в мкмоль/л.

У женщин эта формула корректируется умножением результата на 0,85. Если креатинин выражается в мг/мл, умножают на 8,8.

Тяжелое нарушение функции почек (КлКр приблизительно 30 мл/мин) является противопоказанием для применения НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль лабораторных показателей

Определение концентрации тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (или ГИТ типа II)

Для оптимального обнаружения ГИТ, необходимо вести мониторинг у пациентов за следующими показателями:

При недавно перенесенных травмах или хирургических операциях (в течение 3 месяцев):

Необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов, учитывая, что частота ГИТ составляет > 0,1 % или даже > 1 % в хирургической и травматологической практике. Такой контроль включает в себя определение концентрации тромбоцитов:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;

• затем – два раза в неделю в течение первого месяца (период максимального риска);

• после этого – один раз в неделю вплоть до завершения лечения при продолжительной терапии.

При состояниях, отличных от недавно перенесенных хирургических операций или травм (в течение 3 месяцев):

Необходим системный мониторинг лабораторных показателей независимо от вида лечения – профилактического или терапевтического – у всех пациентов с соблюдением таких же инструкций, как и в отношении хирургических операций и травм (см. выше):

• при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ в течение последних 6 месяцев, учитывая, что частота заболеваемости ГИТ составляет > 0,1 % или даже > 1 %

• при наличии сопутствующих заболеваний – ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В других случаях, учитывая более низкой заболеваемости ГИТ (< 0,1 %), определение концентрации тромбоцитов можно проводить следующим образом:

• до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения;

• при появлении любых клинических симптомов, указывающих на ГИТ (любые новые артериальные и/или венозные тромбоэмболические осложнения, любые болезненные поражения кожи в месте введения препарата, любые аллергические или анафилактоидные осложнения в период лечения). Пациенту следует сообщить о возможности появления таких осложнений и о том, что при необходимости следует обратиться к своему лечащему врачу;

• Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня < 150 000/мм³ (или 150*10⁹/л), и/или на 30 % - 50 % по сравнению с исходным значением;

• при легкой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Признаки ГИТ, имеющие вероятную иммуноаллергическую природу, обычно отмечаются между 5 - 21 днем первого курса терапии (с максимальной частотой – около 10 дня).

Однако она может проявляться и значительно раньше при наличии в анамнезе пациента тромбоцитопении, связанной с лечением гепарином, и, в единичных случаях – и после 21 дня.

При наличии в анамнезе тромбоцитопении (за исключением ГИТ II типа, см. раздел «Противопоказания»), вызванной введением гепарина (НФГ или НМГ), терапия надропарином может быть назначена в случае необходимости. В таком случае обязателен тщательный клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное определение концентрации тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении прием надропарина следует немедленно прекратить.

В случае развития тромбоцитопении на фоне введения гепаринов (в том числе НМГ) следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие антикоагулянты недоступны, при необходимости терапии гепарином допустимо назначение другого НМГ. При этом следует ежедневно контролировать уровень тромбоцитов. Новый тип терапии следует по возможности прекратить как можно раньше, так как ранее сообщалось о случаях сохранения признаков тромбоцитопении после смены препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом терапии необходимо установить наличие в анамнезе тромбоцитопении при введении гепаринов.

При любых обстоятельствах появление признаков ГИТ представляет собой неотложное состояние и требует вмешательства.

Любое значительное падение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) требует срочного внимания, еще до того, как уровень достигнет критических пороговых значений. В случае снижения количества тромбоцитов, необходимо:

1) Немедленно оценить динамику тромбоцитопении.

2) Прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении.

3) Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса (данапароид натрия или лепирудин) в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

Замену на антагонист витамина К (АВК) следует проводить только после нормализации уровня тромбоцитов в связи с риском усиления тромботического эффекта, оказываемого АВК.

Замена гепарина на АВК

Следует обеспечить тщательный контроль клинических и лабораторных показателей (протромбиновое время, выраженное в виде МНО) для контроля за действием АВК.

Поскольку полное действие АВК проявляется не сразу, гепарин следует продолжать вводить в эквивалентной дозе, пока это необходимо для поддержания допустимого при данном показании уровня МНО в двух последовательных анализах.

Анализ активности анти-Xa

Большинство клинических испытаний, продемонстрировавших эффективность НМГ, проводилось в дозах, установленных с учетом массы тела пациента и без какого-либо специфического лабораторного контроля, применимость такого контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный контроль путем определения активности анти-Ха может быть полезен при риске кровотечений в некоторых клинических ситуациях, часто ассоциированных с повышенным риском передозировки. Эти ситуации могут касаться, в основном, показаний для терапевтического применения НМГ, в связи с примененными дозами и в следующих случаях:

• при легком и умеренном нарушении функции почек (клиренс, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, на уровне 30–60 мл/мин): действительно, в противоположность нефракционированному стандартному гепарину, НМГ выводится, в основном, почками, и нарушенная функция почек может вести к относительной передозировке. Что касается тяжелого нарушения функции почек, оно представляет собой противопоказание к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»);

• при экстремальных значениях массы тела (пониженная масса тела / кахексия, ожирение);

• при необъяснимом кровотечении.

В противоположность этому, контроль лабораторных показателей не рекомендуется при применении профилактических доз НМГ, если лечение соответствует рекомендуемым методам лечения (особенно в отношении продолжительности лечения) и при гемодиализе.

В целях выявления возможного накопления препарата после повторных введений, рекомендуется брать кровь у пациента, по возможности, при максимальной активности препарата (в соответствии с имеющимися данными), т.е.:

• примерно через 4 часа после третьего введения, если препарат применяется по схеме двух п/к инъекций в сутки;

• примерно через 4 часа после второго введения, если препарат применяется по схеме одной п/к инъекции в сутки.

Повторное определение активности анти-Ха для измерения уровня гепарина в крови (например, каждые 2 или 3 дня) следует рассматривать в каждом отдельном случае в зависимости от результатов предыдущего анализа и предполагаемого изменения дозировки НМГ.

Для каждого НМГ и для каждого терапевтического режима генерируемая активность анти-Ха различна.

Например, для надропарина, в соответствии с имеющимися данными, средняя активность (± СО (стандартное отклонение)), наблюдаемая через 4 часа:

- после введения в дозе 83 МЕ/кг на одну инъекцию по схеме двух инъекций каждые 24 часа, составляла 1,01 ± 0,18 МЕ,

- в дозе 166 МЕ/кг на одну инъекцию при применении по схеме одной инъекции каждые 24 часа, составляла 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения наблюдались в ходе клинических испытаний по определению активности анти-Ха, проводившихся с использованием хромогенного (амидолитического) метода.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ умеренно удлиняют АЧТВ. При отсутствии установленной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основании этих данных не является целесообразным.

Проведение спинальной/эпидуральной анестезии в случае профилактического применения НМГ

- При применении НМГ, как и других антикоагулянтов, в ходе спинальной или эпидуральной анестезии, отмечались редкие случаи интраспинальной гематомы, ведущей к длительному или стойкому параличу.

- Риск интраспинальной или эпидуральной гематом выше при использовании эпидурального катетера, а также при совместном применении препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты и другие антикоагулянты. Кроме того, риск также увеличивается при повторном или неудачном проведении люмбальной пункции.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

- Если предоперационное лечение НМГ необходимо (в случае длительной иммобилизации или травмы), а преимущества спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции соотнесены с риском, следует соблюдать интервал между последней инъекцией надропарина и применением анестезии или введением или извлечением катетера – не менее 12 ч (для профилактических доз) или 24 ч (для терапевтических доз), с учетом особенностей конкретного препарата и конкретного пациента.

У пациентов с нарушением функции почек этот интервал следует увеличить.

 

Почти во всех случаях, профилактическое лечение НМГ может быть начато через 6–8 часов после применения анестезии или извлечения катетера при условии достаточного неврологического контроля.

Повторное введение надропарина следует отложить до окончания хирургического вмешательства.

Затем следует регулярно проводить осмотр пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического повреждения, таких как боли в спине, нарушения чувствительности или двигательных функций (онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При обнаружении признаков неврологического повреждения необходимо срочно начать лечение.

Медицинский персонал должен быть обучен выявлению перечисленных признаков и симптомов. Также следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщить своему врачу о появлении какого-либо из этих признаков и симптомов.

При подозрении на интраспинальную гематому необходимо срочно провести диагностику и начать лечение, включающее меры по снижению давления на ткани спинного мозга.

При наличии очевидного или значительного кровотечения, обнаруженного при введении катетера, перед началом или возобновлением терапии гепарином следует тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Особая осторожность требуется в случае комбинации с другими препаратами, влияющими на гемостаз (в частности, НПВП или аспирином).

Ситуации, представляющие риск

Ввиду повышенного риска кровотечений необходимо особенно тщательное наблюдение за состоянием пациента при применении надропарина в следующих случаях:

• при нарушении функции печени,

• при тяжелой артериальной гипертензии,

• при наличии в анамнезе язв желудочно-кишечного тракта или любых других органических поражений, обуславливающих вероятность кровотечений,

• при хориоретинальных сосудистых заболеваниях,

• в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах,

• при гиперкалиемии,

• возможность выполнения люмбальной пункции следует обсуждать с учетом риска интраспинального кровотечения; проведение этой процедуры, если возможно, следует отложить.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии. В частности, это явление наблюдалось у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов, имеющих факторы риска гиперкалиемии (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, предсуществующий метаболический ацидоз или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию, такие как ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента) и НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим. В случае продолжительного лечения, у пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты и антиагрегантные препараты

При профилактике или лечении венозной тромбоэмболической болезни и при профилактике свертывания крови во время гемодиализа, не рекомендуется сопутствующее применение аспирина, других салицилатов, НПВП или антиагрегантных препаратов, так как это может повысить риск развития кровотечения. Когда данной комбинации избежать невозможно, необходимо осуществление мониторинга клинических и лабораторных показателей пациента.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q, надропарин назначали совместно с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).

Некроз кожи

Отмечались очень редкие случаи некроза кожи при применении надропарина, этим реакциям предшествовали инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура, с сопутствующими общими симптомами или без них. В таких случаях лечение Фраксипарином должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Система защиты иглы содержит в своем составе латекс, который может привести к развитию тяжелых аллергических реакций у пациентов с аллергией на латекс.

Фертильность

Клинических исследований по влиянию Фраксипарина на фертильность не проводилось.

Беременность

Профилактическое применение в 1-й триместр беременности и терапевтическое применение

С клинической точки зрения, в настоящее время нет достаточных данных для оценки возможных пороков развития или фетотоксического действия надропарина при его применении в профилактических дозах в течение 1-го триместра беременности, или в терапевтических дозах в течение всего периода беременности.

Следовательно, в качестве меры предосторожности, не следует применять профилактические дозы надропарина в первый триместр беременности, а также терапевтические дозы этого препарата в течение всего периода беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Профилактическое применение во 2-й и 3-й триместры беременности

С точки зрения клинической практики, к настоящему времени опыт применения надропарина у ограниченного количества беременных женщин (2-й и 3-й триместры) не выявил признаков специфического тератогенного или фетотоксического действия. Однако необходимы дополнительные исследования для полной оценки последствий влияния препарата в таких условиях.

Следовательно, не следует применять профилактические дозы надропарина во 2-й и 3-й триместры беременности, за исключением случая выраженной необходимости в таком применении.

Если планируется эпидуральная анестезия, то, когда это возможно, необходимо приостановить лечение гепарином по меньшей мере за 12 часов до анестезии в случаях, когда этот препарат применяется в профилактических целях.

Грудное вскармливание

На данный момент существует лишь небольшое количество данных по выделению надропарина с грудным молоком. Тем не менее, желудочно-кишечное всасывание у младенцев теоретически считается маловероятным, и поэтому лечение надропарином не противопоказано в период грудного вскармливания.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Отсутствуют данные о влиянии Фраксипарина на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

 

Инструкция по введению препарата

Для подкожного введения (кроме случая гемодиализа). Не применять внутримышечно. Эти формы выпуска подходят для применения у взрослых.

1 мл Фраксипарина эквивалентен приблизительно 9500 анти-Ха МЕ надропарина.

1. Тщательно вымойте руки с мылом и вытрите насухо.

Извлеките шприц из упаковки, проверьте срок годности препарата, соответствие внешнего вида раствора описанному в инструкции и осмотрите шприц на предмет повреждения или вскрытия.

Примите положение «сидя» или «лежа». Фраксипарин вводят в подкожную жировую клетчатку переднебоковой поверхности области живота, исключая область примерно 5 см вокруг пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно, как показано на рисунке. Это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции. В качестве альтернативы препарат может вводиться в бедро.

2. Протрите предполагаемое место введения спиртовым тампоном.

3. Снимите с иглы защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от защитного корпуса. Если количество раствора в шприце превышает дозу, рекомендованную Вашим врачом, удалите избыток раствора перед проведением инъекции. Осторожно надавливайте на поршень шприца, доведя количество раствора до уровня, рекомендованного Вашим доктором. После снятия колпачка избегайте соприкосновений иглы с другими поверхностями до момента введения. Небольшое количество пузырьков в растворе является нормальным, нет необходимости их удалять во избежание потери препарата.

4. Осторожно зажмите кожу в складку большим и указательным пальцами. Кожную складку необходимо удерживать до окончания введения препарата.

5. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в зажатую складку кожи.

6. Введите все содержимое шприца нажатием на поршень.

7. В целях безопасности наденьте защитный колпачок на иглу после проведения инъекции. Удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой потяните за держатель шприца для высвобождения защелки и поверните его до щелчка. Утилизируйте использованный шприц в соответствии с обычной процедурой утилизации медицинских отходов.

Общие рекомендации

Ввиду риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходим регулярный контроль уровня тромбоцитов (см. раздел «Особые указания»).

Профилактика тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах

Данные рекомендации обычно применимы во время хирургических вмешательств с применением общей анестезии.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии необходимо оценить преимущества предоперационной инъекции по отношению к теоретическому повышенному риску интраспинальной гематомы (см. раздел «Особые указания»).

При введении надропарина совместно с применением спинальной или эпидуральной анестезии, или проведением люмбальной пункции следует соблюдать установленные временные интервалы (см. раздел «Особые указания»).

Частота применения

1 инъекция в сутки.

Вводимая доза:

Устанавливается с учетом степени риска тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и типа операции.

Ситуации с умеренным тромбогенным риском

При хирургических операциях, представляющих умеренный тромбогенный риск, а также у пациентов без повышенного риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни достигается инъекционным введением дозы 2850 анти-Xa МЕ (0,3 мл) в сутки.

Исследовавшийся режим лечения включал в себя начальную инъекцию за 2 часа до операции.

Ситуации с повышенным тромбогенным риском

При операциях на бедре и колене: дозу надропарина корректируют в зависимости от массы тела пациента с применением инъекции один раз в сутки следующим образом:

- 38 МЕ анти-Xa/кг

перед операцией: т.е. за 12 часов до операции;

после операции: через 12 часов после завершения операции, а затем – один раз в сутки до 3-х дней после операции включительно.

- 57 МЕ анти-Xa/кг, начиная с 4 дня после операции.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:

Таблица 1

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина на одну инъекцию и в сутки Перед операцией и в первые 3 дня	Объем Фраксипарина на одну инъекцию и в сутки После 4-го дня
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Прочие ситуации

В случаях повышенного тромбоэмболического риска, связанного с типом операции (особенно при онкологических операциях) и/или с индивидуальными особенностями пациента (особенно при тромбоэмболической болезни в анамнезе), достаточно бывает дозы 2850 МЕ (0,3 мл) надропарина.

Продолжительность лечения

Лечение НМГ, в комбинации с техникой традиционной эластичной компрессии нижних конечностей, должно продолжаться до полного восстановления двигательной функции пациента:

- в общей хирургии лечение НМГ должно продолжаться менее 10 дней, при отсутствии особого риска венозной тромбоэмболии, связанного с индивидуальными характеристиками пациента (см. раздел «Особые указания»: контроль лабораторных показателей);

- если риск венозных тромбоэмболических осложнений присутствует по истечении рекомендованного срока лечения, следует рассмотреть необходимость продолжения профилактики, прежде всего с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая польза длительного лечения низкомолекулярными гепаринами или антагонистами витамина К в настоящее время не оценена.

 

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острой терапевтической патологией (при острой дыхательной недостаточности, респираторной инфекции и/или острой сердечной недостаточности в условиях отделения интенсивной терапии)

Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки, дозу подбирают в зависимости от массы тела пациента, согласно таблице 2.

Лечение продолжают в течение всего периода риска возникновения тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, вводимая 1 раз в сутки
	Объем инъекции (мл)	МЕ анти-Xa
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Для пожилых пациентов возможно снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

 

Лечение тромбоэмболий

Любое подозрение на тромбоэмболические нарушения должно сразу же быть подтверждено результатами соответствующих анализов и обследований.

Частота применения

2 инъекции в сутки (т.е. каждые 12 часов).

Вводимая доза

Доза одной инъекции составляет 86 анти-Xa МЕ/кг.

Дозировка НМГ не изучалась в зависимости от массы тела пациентов с массой тела свыше 100 кг или ниже 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность НМГ может быть снижена, или, с другой стороны, у пациентов с массой тела менее 40 кг риск кровотечений может повышаться. В таких случаях требуется специальный клинический мониторинг.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента – 0,1 мл/10 кг каждые 12 часов, и они представлены в таблице 3:

Таблица 3

Масса тела	Объем Фраксипарина на одну инъекцию
40–49 кг 50–59 кг 60–69 кг 70–79 кг 80–89 кг 90–99 кг ≥ 100 кг	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Объем корректируют соответствующим движением поршня, удерживая шприц в вертикальном положении.

Продолжительность лечения тромбоэмболических нарушений

Лечение НМГ следует быстро заменить пероральными антикоагулянтами, за исключением тех случаев, когда они противопоказаны. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период перехода на антагонисты витамина К (АВК), за исключением тех случаев, когда подбор дозы затруднителен (см. раздел «Особые указания»: контроль лабораторных показателей). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно раньше.

 

Профилактика свертывания крови во время гемодиализа

ИНТРАВАСКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ (в артериальный шунт петли диализа).

У пациентов, получающих регулярные сеансы гемодиализа, профилактика коагуляции в экстракорпоральной петле очистки достигается путем введения начальной дозы 65 МЕ/кг в артериальную линию петли диализа в начале сеанса.

Эта доза, применяемая как однократное интраваскулярное болюсное введение, подходит только для сеансов диализа, продолжающихся не более 4 часов, и впоследствии доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной реакции пациента, которая изменяется в значительной степени как у отдельного пациента, так и у различных пациентов.

Общие инструкции по дозированию в соответствии с массой тела пациента следующие:

Таблица 4

Масса тела	Объем Фраксипарина на один сеанс
< 51 кг 51–70 кг > 70 кг	0,3 мл 0,4 мл 0,6 мл

Затем дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и техническими условиями диализа. У пациентов с повышенным риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с использованием только половинной дозы препарата.

 

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без изменения зубца Q

Надропарин применяют в виде двух подкожных инъекций в сутки (с интервалом 12 ч), каждая в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг, в комбинации с аспирином (рекомендованные дозы: 75–325 мг перорально после вводной минимальной нагрузочной дозы 160 мг).

Начальную дозу следует вводить в виде в/в болюсной инъекции с последующей инъекцией п/к в дозе 86 анти-Xa МЕ/кг. Последующие дозы вводят п/к.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до стабилизации состояния пациента в дозах, скорректированных в соответствии с массой тела пациента таким образом, как показано далее:

Таблица 5

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина на одну инъекцию
	Начальная в/в болюсная инъекция	П/к инъекция (каждые 12 часов)
< 50 50–59 60–69 70–79 80–89 90–99 ≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

Если потребуется тромболитическая терапия, то, при отсутствии клинических данных по одновременному применению надропарина и тромболитических средств, рекомендуется остановить лечение надропарином и продолжить лечение пациента обычным подходящим образом.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При применении у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) снижение дозы надропарина не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой и средней степени тяжести экспозиция надропарину увеличена. У таких пациентов повышен риск тромбоэмболических осложнений и кровотечений.

В случае, если, по мнению врача, необходимо снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, при нарушениях функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу на 25–33 % (см. раздел «Особые указания»).

При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует снизить дозу надропарина на 25–33 % (см. раздел «Особые указания»).

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Нет необходимости снижать дозу у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой и средней степени тяжести экспозиция надропарину увеличена. У таких пациентов повышен риск тромбоэмболических осложнений и кровотечений.

В случае, если, по мнению врача, необходимо снижение дозы надропарина ввиду наличия факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента, при нарушениях функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) следует снизить дозу на 25–33 % (см. разделы «Особые указания»).

Пациентам с тяжелой степенью нарушений функции почек назначение надропарина противопоказано.

Нарушения функции печени

Исследований не проводилось.

Применение в педиатрии

Детям и подросткам Фраксипарин не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности установленной дозы для пациентов младше 18 лет.

Симптомы: кровотечение. Необходимо следить за количеством тромбоцитов и другими параметрами свертываемости.

Лечение: небольшие кровотечения чаще всего не требуют специальной терапии: обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение надропарина. При тяжелом кровотечении возможно лечение протамина сульфатом, при этом необходимо учитывать, что:

- протамина сульфат в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но в некоторых случаях анти-Xa активность может частично сохраняться;

- для надропарина оказывается заметно меньшее действие по сравнению с передозировкой нефракционированными гепаринами;

- при назначении протамина сульфата следует тщательно оценить соотношение риска и пользы с учетом побочных эффектов данного препарата (особенно анафилактического шока).

Нейтрализация проводится медленным в/в введением протамина сульфата или гидрохлорида.

Доза протамина зависит от:

- введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина обеспечивают нейтрализацию активности 100 МЕ анти-Xa активности НМГ);

- времени, прошедшего после введения гепарина, с учетом которого доза антидота может быть снижена.

Однако невозможно полностью нейтрализовать анти-Xa активность.

Более того, ввиду кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может иметь временный характер; может потребоваться разделение полной рассчитанной дозы протамина сульфата на несколько инъекций (2–4) в течение суток.

При проглатывании НМГ, даже в больших дозах (о таких случаях пока не сообщалось), не следует ожидать каких-либо серьезных последствий, так как НМГ очень слабо всасываются в желудке и кишечнике.

 

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

- кровотечения различных локализаций, чаще всего:

• при наличии факторов риска: органические поражения органов, приводящие к кровоточивости, совместное применение некоторых препаратов (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Лекарственные взаимодействия»), пожилой возраст, нарушения функции почек, недостаточная масса тела;

• при несоблюдении рекомендуемого режима терапии, в частности продолжительности терапии и дозы, рассчитанной на основании массы тела (см. раздел «Особые указания» – пункт «Риск кровотечений»).

Редко

- интраспинальные гематомы, которые могут наблюдаться при совместном применении НМГ с эпидуральной или спинальной анестезией;

- тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»). Существует два типа тромбоцитопении:

• чаще всего встречается I тип – умеренное снижение уровня тромбоцитов (> 100 000/мм³), которое развивается рано (до 5-го дня терапии) и не требует отмены препарата;

• реже встречается иммуноаллергическая тромбоцитопения II типа (ГИТ), которая иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Их распространенность пока мало изучена (см. раздел «Особые указания»);

- тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).

Очень редко

- гиперэозинофилия (изолированная или связанная с поражениями кожи), обратимая после отмены препарата.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко

- реакции гиперчувствительности (в том числе кожные реакции, отек Квинке, бронхоспазм и анафилактический шок), в некоторых случаях требующие отмены препарата.

Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно

- головная боль, мигрень.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко

- обратимая гиперкалиемия вследствие гепарин-индуцированной супрессии альдостерона, в частности, у пациентов из группы риска (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Часто

- повышение активности печеночных трансаминаз, обычно временное.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко

- приапизм.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко

- сыпь, крапивница, покраснение, зуд.

Очень редко

- некроз кожи, чаще всего в месте инъекции (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

При длительной терапии НМГ, как и при терапии нефракционированными гепаринами, нельзя исключать риск развития остеопороза.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Очень часто

- гематома в месте введения препарата.

Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использовании неподходящего материала для проведения инъекции.

В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, вызванных воспалением и не указывающих на инкапсулирование гепарина. Такие узелки исчезают через несколько дней и не требуют отмены препарата.

Часто

- реакции в месте введения препарата (включая воспаление, зуд, эритему).

Реже сообщалось о реакциях повышенной чувствительности типа IV или замедленного типа, которые проявлялись в виде контактной экземы.

Редко

- кальциноз в месте инъекции.

Кальциноз чаще наблюдается у пациентов с нарушением фосфатно-кальциевого обмена, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко

- некроз кожи в месте введения препарата.

Такая реакция может развиваться после появления инфильтрированных болезненных эритематозных бляшек или пурпуры. При некрозе кожи следует немедленно прекратить введение надропарина.

 

Однодозовый стеклянный, градуированный, силиконизированный шприц

При температуре не выше 30°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.