Карбоплатин Медак Флакон 10 Мг/мл 15 Мл в Астане | Oncotec Pharma Produktion GmbH

1 мл концентрата содержит

активное вещество – карбоплатин  – 10,0 мг,

вспомогательное вещество: вода для инъекций

Фармакокинетика

Распределение

При повторных введениях дозы  в течение четырех дней подряд накопления платины в плазме не отмечается.

Биотрансформация

После введения карбоплатина  период полувыведения свободной платины и карбоплатина у человека составляли около 6 часов и 1,5 часа, соответственно.

Во время первой фазы большая часть свободной ультрафильтруемой платины содержится в карбоплатине. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет 24 часа. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Выведение

Карбоплатин, в основном, выводится с мочой с восстановлением около 70% назначенной платины в течение 24 часов. Большая часть  карбоплатина  выводится в первые 6 часов. Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтруемой  платины связан со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой секрецией.

Сообщалось, что клиренс карбоплатина колебался от 3- до 4-кратных значений у пациентов детского возраста. Что касается взрослых пациентов на основе литературных данных, предполагается, что почечная функция может способствовать изменению клиренса креатинина.

Линейность / нелинейность

После введения карбоплатина у людей имеется линейная зависимость между дозами и концентрациями в плазме крови общей и свободной ультрафильтруемой платины.

Площадь под кривой «концентрация в плазме-время» для общей платины также демонстрирует линейную зависимость с дозой, при значении клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин.

Фармакодинамика

Карбоплатин показал сопоставимую активность по сравнению с цисплатином по отношению к широкому ряду опухолей, независимо от места введения. Исследование методов щелочной элюции и связывания ДНК показало качественно похожие механизмы действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, индуцирует изменения в сверхспиральной организации ДНК, что соответствует "эффекту уменьшения ДНК".

Карбоплатин медак показан в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами  для лечения следующих злокачественных опухолей:

- в качестве первой линии терапии распространенной карциномы яичника эпителиального происхождения

- в качестве второй линии терапии распространенной карциномы яичника эпителиального происхождения после предыдущих неуспешных видов лечения

- мелкоклеточный рак легкого

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), помимо случаев, при которых по заключению врача и пациента возможные преимущества лечения превышают риски

- миелосупрессия тяжелой степени

- кровотечение из опухоли

- одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки

Противопоказано одновременное применение

Вакцина против желтой лихорадки: риск летальной генерализованной инфекции.

Не рекомендуется одновременное применение

Живые аттенуированные вакцины (за исключением желтой лихорадки): риск системного, возможно смертельного заболевания. Риск повышается у пациентов, уже иммунокомпрометированных их основным заболеванием. Применение инактивированной вакцины при ее наличии (полиомиелит).

Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения конвульсий в результате снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте цитотоксическими лекарственными препаратами или риск усиления токсичности или потеря эффективности цитотоксических лекарственных препаратов ввиду повышенного печеночного метаболизма фенитоином.

Одновременное применение, которое следует учитывать

Циклоспорин (и в результате экстраполяции такролимус и сиролимус): Излишняя иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нефротоксичные или ототоксичные препараты, такие как:

Аминогликозиды: одновременное применение карбоплатина с аминогликозидными антибиотиками следует учитывать ввиду кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно, среди пациентов с почечной недостаточностью.

Петлевые диуретики: одновременное применение карбоплатина с петлевыми диуретиками следует учитывать ввиду кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности.

Одновременного применения карбоплатина и хелатирующих агентов следует избегать, поскольку теоретически это может привести к снижению противоопухолевого действия карбоплатина. Однако, на противоопухолевое действие карбоплатина не повлиял диэтил-дитиокарбамат в испытаниях на животных или в клинической практике.

Ввиду повышенного риска тромбообразования в случае опухолевых заболеваний часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность свертываемости во время заболеваний и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требует повышения частоты мониторинга для контроля МНО в случае, если было принято решение о  лечении пациентов пероральными антикоагулянтами.

Рекомендуется проявлять осторожность и часто контролировать МНО при совместном применении варфарина с карбоплатином, так как сообщалось о повышении МНО.

Карбоплатин может вступать в реакцию с алюминием с образованием черного осадка. Не должны использоваться для приготовления или введения препарата иглы, шприцы, катетеры или системы для внутривенного введения, содержащие  алюминий, который может контактировать с карбоплатином.

Лечение Карбоплатином  медак следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры  и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно проводить контроль за форменными элементами периферической  крови, тесты для определений функции почек и печени. Лечение лекарственным средством следует прекратить в случае подавления функции костномозгового кроветворения или нарушений  функции почек или печени.

Диагностические и лечебные учреждения должны быть оборудованы для проведения терапии и купирования возможных осложнений.

Гематологическая токсичность

При обычных обстоятельствах не следует повторять курсы введения карбоплатина чаще, чем один раз в месяц.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозолимитирующими. Анализ периферической крови следует часто проводить во время лечения карбоплатином и, в случае токсичности, до тех пор, пока не наступит улучшение. Средний день достижения нижнего порога - день 21 среди пациентов, получающих карбоплатин в монотерапии, и день 15 среди пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими препаратами химиотерапии. Однократные промежуточные курсы лечения карбоплатином не следует повторять до нормализации уровней лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Терапию не следует повторять до истечения четырех недель после предыдущего курса лечения карбоплатином и/или до тех пор, пока количество содержания нейтрофилов, не будет составлять, по крайней мере, 2000 клеток/мм³, и количество содержания тромбоцитов, по крайней мере, 100000 клеток/мм³.

Анемия является частой и кумулятивной, редко требующей переливания крови.

Степень тяжести миелосупрессии повышается среди пациентов с предшествовавшим лечением (в частности, получавших цисплатин) и/или с нарушенной функцией почек. Первоначальные дозы карбоплатина в данных группах пациентов следует снижать, эффекты тщательно мониторировать частым проведением анализов крови между курсами.

Эффекты миелосупрессии могут быть дополнением к эффектам сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и устойчивой миелосупрессией подвержены высокому риску инфекционных осложнений, включая смертельные исходы. В случае развития каких-либо явлений лечение карбоплатином следует приостановить, выполнить коррекцию доз или прекратить лечение. Комбинированную терапию карбоплатином с другими миелосупрессивными формами лечения следует планировать очень тщательно с учетом доз и времени для того, чтобы минимизировать развитие дополнительных эффектов.

Пациентам, страдающим тяжелой миелосупрессией, может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия.

Среди пациентов, получавших карбоплатин, сообщалось о гемолитической анемии при наличии серологических антител на фоне лечения. Данное явление может быть смертельным.

Через несколько лет после терапии карбоплатином и другими противоопухолевыми препаратами сообщалось об острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластическом синдроме (МДС) / острой миелоидной лейкемии (ОМЛ).

Печеночная и/или почечная недостаточность

На фоне применения карбоплатина может развиваться нарушение функций почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (≥5 раз выше рекомендованной дозы при монотерапии) приводили к тяжелым нарушениям функций печени и/или почек. Неясно, может ли адекватное поддержание водного баланса нейтрализовать негативное влияние на функции почек. Необходимо снизить дозу или прекратить лечение карбоплатином, если функциональное исследование почек или печени выявляет умеренные или серьезные изменения.
У пациентов с почечной недостаточностью влияние карбоплатина на гематопоэз более выраженное и продолжительное, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В этой группе риска терапию карбоплатином проводят с особой осторожностью. Не рекомендуется назначать карбоплатин совместно с аминогликозидами и прочими нефротоксическими веществами,
хотя отсутствуют достаточные клинические сведения о нефротоксичности их совместного применения, Нарушение функций почек чаще развивается у пациентов, у которых и ранее наблюдалась нефротоксичность как результат терапии цисплатинами.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является побочным эффектом, угрожающим жизни. Следует прекратить лечение карбоплатином при первых симптомах и признаках микроангиопатической гемолитической анемии, например, быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может не быть обратимой после прекращения терапии, может потребоваться диализ.

Аллергические реакции

Как и в случае с другими препаратами на основе платины, могут развиваться аллергические реакции, возникающие чаще всего во время инфузий, в результате чего может потребоваться прекращение инфузии и соответствующее симптоматическое лечение. Сообщалось о нечастых аллергических реакциях, связанных с применением карбоплатина, например, эритематозной сыпи, лихорадки без видимой причины или зуда. Зафиксированы редкие случаи анафилаксии, ангионевротического отека и анафилактоидных реакций, таких как бронхоспазм, крапивница или отек лица. При применении всех препаратов платины сообщалось о перекрестных реакциях, иногда смертельных.Следует внимательно следить за появлением аллергических реакций и купировать таковые соответствующей поддерживающей терапией, включая назначение антигистаминных средств, адреналина и/или глюкокортикоидов.
Частота возникновения токсичности и степень ее тяжести будут выше у пациентов, ранее получавших длительное лечение, у пациентов с низкими показателями здоровья и у людей пожилого возраста. Следуют контролировать функции почек до назначения и во время терапии карбоплатином.

Неврологическая токсичность

Поскольку обычно неврологическая токсичность является частой и легкой по степени тяжести, ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов, ее частота повышается среди пациентов старше 65 лет и/или среди пациентов, ранее получавших цисплатин. Мониторинг и неврологические осмотры следует выполнять с регулярными интервалами.

После применения карбоплатина в дозах, превышавших дозы, рекомендованные пациентам с почечной недостаточностью, сообщалось о зрительных нарушениях, включая потерю зрения. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени в течение нескольких недель после прекращения приема данных высоких доз.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (RPLS)

О случаях синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (RPLS) сообщалось у пациентов, получавших карбоплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS - это редкое, обратимое после прекращения лечения, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может включать конвульсии, гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз RPLS основывают на подтверждении нейровизуализацией, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Веноокклюзионная болезнь печени

Сообщалось о случаях веноокклюзионной болезни печени (синдром синусоидальной обструкции). Некоторые из них были смертельными. Пациентов следует наблюдать на наличие признаков и симптомов нарушенной функции печени или портальной гипертензии, которая очевидно не приводит к метастазам в печень.

Синдром лизиса опухоли (TLS)

Во время пострегистрационного применения среди пациентов после применения карбоплатина в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами сообщается о синдроме лизиса опухоли.

Пациентов, подверженных высокому риску TLS, таких как с высокой скоростью пролиферации, высокой опухолевой нагрузкой и высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, следует тщательно наблюдать, а также следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Дозы карбоплатина

Некоторые подгруппы пациентов (напр., в возрасте от 40 до 59 лет, с индексом массы тела 20-25) подвержены особому риску недостаточного лечения, если СКФ оценивают с применением формулы Кокрофта-Голта. Являясь точным показателем СКФ, важной для лечения с терапевтической целью, в этих случаях определение СКФ с применением измеренного стандартного метода (инулин, ⁵¹Cr-EDTA, ^99mTc-DTPA, ¹²⁵I-иоталамат или йогексол) является предпочтительным, если это возможно.

Пожилые пациенты

При применении комбинированной терапии карбоплатина и циклофосфамида у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми с большей долей вероятности развивалась тромбоцитопения тяжелой степени. Поскольку почечная функция часто снижена у пожилых пациентов, ее следует учитывать при определении дозы.

Ототоксичность

Во время терапии карбоплатином сообщалось о нарушениях слуха. Ототоксичность может быть более выраженной среди детей. Сообщалось о случаях потери слуха с замедленным возникновением у детей. Для данной популяции рекомендуется длительное последующее наблюдение слуха.

Вакцинация

Назначение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам, иммунокомпрометированным химиотерапевтическими препаратами, включая карбоплатин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Вакцинацию живыми вакцинами следует избегать пациентам, получающим карбоплатин. Возможно назначение убитых или инактивированных вакцин; однако, ответ таких вакцин может быть снижен.

Прочее
Возможное канцерогенное действие карбоплатина не изучалось, однако, сообщалось о канцерогенности препаратов со сходным механизмом действия и мутагенностью.
Карбоплатин может вызывать тошноту и рвоту. Сообщалось об эффективности премедикации противорвотными средствами для снижения частоты и интенсивности данных явлений.

Не использовать оборудование, содержащий  алюминий для приготовления или введения карбоплатина. Алюминий вступает в реакцию с карбоплатином, вызывая образование осадка и/или потерю активности.

Срок годности после вскрытия контейнера и приготовления раствора для инфузий  готового для применения

Стабильность химических и физических свойств после вскрытия упаковки была продемонстрирована на  глюкозе 50 мг/мл (5%)  растворе для инфузий в течение 72 часов при комнатной температуре и в натрия хлориде 9 мг/мл (0,9%), растворе для инфузий в течение 24 часов при 2 - 8 °C при хранении в защищенном от света месте. Рекомендуется применение раствора для инфузий,   восстановленного/разведенного  натрия хлоридом 9 мг/мл (0,9%). Раствор должен быть использован немеделенно после разведения во избежание микробиологической контаминации.

Меры безопасности перед обработкой или применением лекарственного препарата

Карбоплатин является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. При приготовлении и применении следует соблюдать меры предосторожности для безопасного обращения с опасными веществами. Приготовление должно выполняться обученным персоналом с применением соответствующих защитных перчаток, одноразовых халатов и масок. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей не подтверждена.
Беременность и период лактации

Беременность

Карбоплатин может нанести вред плоду при применении во время беременности. Установлено, что карбоплатин являлся эмбриотоксичным и тератогенным для крыс, получавших лекарственное средство во время органогенеза. Контролируемые исследования среди беременных женщин не проводились. Если данный лекарственный препарат применять во время беременности, или если пациентка беременеет во время лечения данным лекарственным препаратом, то она должна быть информирована о потенциальной опасности для плода. Женщины должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли карбоплатин с грудным молоком человека. Во время лечения препаратом Карбоплатином медак следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Подавление половой функции в результате аменореи или азооспермии может наблюдаться у пациентов, получающих противоопухолевую терапию.

Данные эффекты, возможно, связаны с дозами и длительностью терапии и могут быть необратимыми. Прогнозирование степени нарушения тестикулярной или овариальной функции осложняется общим применением комбинаций нескольких противоопухолевых препаратов, что усложняет оценку действия отдельных препаратов.

Карбоплатин медак является генотоксичным. Мужчинам детородного возраста, получающим лечение карбоплатином, необходимо применять надежные средства контрацепции в течение всего периода лечения и 6-ти последующих месяцев, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку карбоплатин может вызвать необратимое бесплодие.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушения зрительной функции и ототоксичность; следовательно, пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии данных явлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Рекомендуемая доза Карбоплатина медак для взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, с нормальной функцией почек, т.е. с клиренсом креатинина  > 60 мл/мин, составляет 400 мг/м² в виде однократной внутривенной инфузии, вводимой в течение 15-60 минут. В ином случае см. формулу Кальверта ниже:

Общая доза (мг) = желательное значение AUC  (мг/мл x мин) x [СГФ (скорость гломерулярной  фильтрации) мл/мин + 25]

Примечание: В соответствии с формулой Кальверта общую дозу карбоплатина рассчитывают в мг, не в мг/м².

Формулу Кальверта не следует применять для пациентов, ранее получавших дополнительное лечение в соответствии со следующими курсами лечения:

- митомицин С,

- нитрозомочевина,

- комбинированная терапия с доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином,

- комбинированная терапия с 5 или более лекарственными препаратами,

- радиотерапия ≥ 4500 рад, направленная на участок размером 20 х 20 см или более чем на один участок.

Терапию Карбоплатином медак следует прекратить в случае неподдающейся лечению опухоли, прогрессирующего заболевания и/или развития непереносимых нежелательных эффектов. Терапию не следует повторять до истечения четырех недель после предыдущего курса лечения карбоплатином и/или до тех пор, пока количество содержания нейтрофилов, не будет составлять,  по крайней мере, 2000 клеток/мм³, и количество содержания тромбоцитов, не будет составлять, по крайней мере, 100000 клеток/мм³.

Снижение первоначальной дозы на 20-25% рекомендуется для пациентов с такими факторами риска как предшествовавшая миелосупрессивная терапия и низкий функциональный статус (ECOG (Восточная объединённая онкологическая группа) - по Зуброду 2 - 4 или по Карновскому - ниже 80).

Определение нижнего гематологического порога еженедельными анализами крови во время первоначальных курсов лечения Карбоплатином медак рекомендуется для коррекции доз в будущем. Не должны использоваться для приготовления или введения иглы или системы для внутривенного введения, содержащий алюминий, который может контактировать с карбоплатином. Алюминий вступает в реакцию с карбоплатином, вызывая образование осадка и/или потерю активности.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при обращении с опасными веществами во время приготовления и введения. Приготовление осуществляется сотрудниками, прошедшими подготовку по безопасному использованию, при условии применения защитных перчаток, маски для лица и защитной одежды.

Пожилые пациенты

Для пациентов старше 65 лет, на протяжении первого и последующих курсов лечения, необходимо корректировать дозу исходя из общего состояния здоровья и функции почек.

Почечная недостаточность

Пациенты со значениями клиренса креатинина менее 60 мл/мин более подвержены риску развития миелосупрессии.

Для оптимального применения Карбоплатина медак среди пациентов с нарушенной функцией почек требуется соответствующая коррекция доз и частый мониторинг и нижнего гематологического порога, и функции почек. В случае скорости клубочковой фильтрации < 30 мл/мин Карбоплатин медак не следует назначать.

Частота возникновения тяжелой лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении удерживается на уровне 25% при следующих рекомендуемых режимах дозирования:
Исходный клиренс креатинина                Начальная доза (День 1)

41-59 мл/мин                                            250 мг/м² в/в

16-40 мл/мин                                            200 мг/м² в/в

Данных по применению карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин или ниже недостаточно для составления рекомендаций по лечению.
Все вышеприведенные рекомендации по дозированию применяются только для начального курса лечения.

При последующих курсах режим дозирования корректируют на основании переносимости препарата пациентом и приемлемого уровня миелосупрессии.

Комбинированная терапия

Для оптимального применения Карбоплатина медак в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие, требуется соответствующая коррекция доз в соответствии с установленными курсом и схемой лечения.

Дети

Поскольку достаточного опыта применения Карбоплатин медак среди детей нет, специфические рекомендации по дозам отсутствуют.

Способ применения

Карбоплатин медак  вводится только внутривенно.

Инструкции по разведению лекарственного препарата перед применением

Лекарственное средство разводят перед введением. Карбоплатин медак  можно разводить глюкозой 50 мг/мл (5%), раствором для инфузий до концентраций от 0,4 до 2 мг/мл или натрия хлоридом 9 мг/мл (0,9%), раствором для инфузий до концентрации 2 мг/мл.

Перед введением проводят визуальный контроль раствора на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор пригоден к использованию, только если он прозрачен и не имеет посторонних включений.
Необходимо соблюдать меры предосторожности при обращении с опасными веществами во время приготовления и введения. Приготовление осуществляется сотрудниками, прошедшими подготовку по безопасному использованию, при условии применения защитных перчаток, маски для лица и защитной одежды.

Карбоплатин назначали в исследованиях Фазы I в дозах, достигавших 1600 мг/м², внутривенно на курс. При данной дозе наблюдались гематологические нежелательные эффекты, угрожавшие жизни, с гранулоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией. В дни 9 - 25 (в среднем 12- 17) отмечались максимально низкие уровни гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Уровни гранулоцитов достигали значений ≥ 500/мкл после 8 - 14 дней (в среднем: 11) и значений тромбоцитов ≥ 25000/мкл после 3 - 8 дней (в среднем: 7). Отмечались следующие негематологические нежелательные эффекты: нарушение почечной функции с 50% снижением скорости клубочковой фильтрации, нейропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и инфекция тяжелой степени. В большинстве случаев нарушения слуха были временными и обратимыми. Применение доз карбоплатина, превышавших рекомендованные, ассоциировалось с потерей зрения.

Лечение: нет данных об антидоте в случае передозировки карбоплатином. Предполагаемые осложнения передозировки могут быть связаны с миелосупрессией, как и нарушением печеночной и почечной, а также слуховой функции. Трансплантация костного мозга и переливание (тромобцитов, крови) могут быть эффективными методами контроля гематологических нежелательных эффектов.

Частота развития сообщаемых нежелательных реакций основана на собранной базе данных по 1893 пациентам, получавшим Карбоплатин медак в монотерапии, и пострегистрационном опыте.

Частота нежелательных явлений описана ниже и оценивалась согласно следующей классификации:  очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и с неизвестной частотой (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

*Смертельные у < 1%, смертельные явления со стороны сердечно-сосудистой системы у < 1% включали сердечную недостаточность, эмболизм и острое нарушение мозгового кровообращения одновременно.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Сообщалось о появлении вторичных злокачественных новообразований (включая промиелоцитарный лейкоз спустя 6 лет после монотерапии карбоплатином и предшествующего облучения) после лечения карбоплатином при монотерапии или как части комплексной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия является фактором дозолимитирующей токсичности  карбоплатина. У пациентов с нормальными исходными значениями тромбоцитопения с содержанием тромбоцитов ниже 50000/мм³ наблюдается в 25% случаев, нейтропения с содержанием гранулоцитов ниже 1000/мм³ - в 18% случаев и лейкопения с содержанием лейкоцитов ниже 2000/мм³ - в 14% случаев. Максимальное снижение обычно выявляется на 21 день. Миелосупрессия может усугубиться при комбинированном применении карбоплатина с другими миелосуппрессивными соединениями или видами лечения.

Миелотоксичность имеет более тяжелую степень у пациентов, ранее получавших лечение, особенно, у пациентов, ранее получавших цисплатин, и у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с плохим функциональным статусом также отмечались лейкопения и тромбоцитопения более тяжелой степени. Данные эффекты, несмотря на то, что обычно они были обратимыми, привели к развитию инфекционных и геморрагических осложнений у 4% и 5% пациентов, получавших карбоплатин, соответственно. Данные осложнения привели к смертельным исходам менее чем у 1% пациентов.

Анемия со значениями гемоглобина ниже 8 г/дл наблюдалась у 15% пациентов с нормальными исходными значениями. Частота развития анемии повышается при увеличении доз карбоплатина.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота отмечается у 65% пациентов, у 1/3 пациентов из которых она имела тяжелую степень. Тошнота отмечается еще у 15%. Пациенты, ранее получавшие лечение (особенно, пациенты, ранее получавшие цисплатин), были более склонны к рвоте. Тошнота и рвота, как правило, появляются спустя 6 – 12 часов после введения карбоплатина. Данные эффекты обычно проявлялись в течение 24 часов после лечения и обычно предотвращались противорвотными препаратами. Развитие рвоты было более вероятным при применении комбинации с другими эметогенными препаратами.

Другие жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта включали боль у 8% пациентов, диарею и запор у 6% пациентов.

Нарушение обмена веществ

Электролиты:
Снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в сыворотке крови наблюдалось у 29%, 20%, 22% и 29% пациентов, соответственно. Наиболее часто сообщалось о раннем развитии гипонатриемии. Потери электролитов были незначительными и, в основном, протекали без каких-либо клинических симптомов.

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия (в основном, парестезии и снижение глубоких сухожильных рефлексов) наблюдалась у 4% пациентов, получавших карбоплатин. Пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие цисплатин, как и пациенты, получавшие длительное лечение карбоплатином, были подвержены повышенному риску. Парестезии, наблюдавшиеся до начала терапии карбоплатином, особенно, если они были связаны с лечением цисплатином, могут сохраняться или ухудшаться во время лечения карбоплатином.

Клинически значимые сенсорные нарушения (т.е. нарушения зрения и изменения вкуса) наблюдались у 1% пациентов.

О симптомах со стороны центральной нервной системы сообщалось нечасто, они часто относились к сопутствующей противорвотной терапии.

Общая частота неврологических побочных эффектов была повышена у пациентов, получавших карбоплатин в комбинации. Это также может быть связано с более длительным кумулятивным воздействием.

Нарушения со стороны органа зрения

О временных нарушениях зрения, иногда включавших временную потерю зрения, сообщалось во время терапии препаратами на основе платины. Обычно это связано с терапией высокими дозами у пациентов с почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нарушения слуха за пределами речевого диапазона с нарушениями в высокочастотном диапазоне (4000 - 8000 Гц) наблюдались в серийных аудиометрических исследованиях с частотой 15%. Сообщалось об очень редких случаях гипакузии. Только 1% пациентов имели клинические симптомы, в большинстве случаев проявлявшиеся в виде тиннита.

У пациентов с органом слуха, ранее поврежденным лечением цисплатином, дальнейшее обострение  слуховой функции иногда происходит во время лечения карбоплатином.

При применении доз, превышавших рекомендуемые, в комбинации с другими ототоксическими препаратами, сообщалось о клинически значимой потере слуха у пациентов детского возраста во время лечения карбоплатином.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефротоксичность обычно не является дозолимитирующим фактором у пациентов, получавших карбоплатин, и не требует таких профилактических мер, как гидратация большими объемами жидкости или форсированный диурез.  Тем не менее, могут отмечаться повышенные уровни мочевины в крови или креатинина в сыворотке крови.

Также может наблюдаться нарушение почечной функции, определяемое снижением клиренса креатинина до менее 60 мл/мин. Частота развития и степень тяжести нефротоксичности могут повышаться у пациентов с нарушенной почечной функцией до начала лечения карбоплатином. Не известно, возможно ли избежать данного эффекта при помощи соответствующей программы поддержания водного баланса в организме, но при умеренном изменении почечной функции требуется снижение доз или прекращение терапии (клиренс креатинина 30 - 59 мл/мин). Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

При назначении обычных доз нечасто отмечалось развитие патологии почечной функции, несмотря на то, что карбоплатин применяли без гидратации большими объемами жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечалось у 6% пациентов, повышение уровня азота мочевины в крови - у 14% и мочевой кислоты - у 5% пациентов. Обычно они были легкой степени и были обратимыми приблизительно у половины пациентов. Было доказано, что клиренс креатинина является наиболее чувствительным способом измерения почечной функции у пациентов, получавших карбоплатин. У двадцати семи процентов (27%) пациентов с исходными значениями 60 мл/мин или выше отмечалось снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Наблюдалось изменение печеночной функции у пациентов с нормальными исходными значениями, включая повышение уровня общего билирубина у 5%, СГОТ - у 15% и щелочной фосфатазы - у 24% пациентов. В основном, данные изменения были легкой степени и являлись обратимыми приблизительно у половины пациентов.

У некоторого количества пациентов, получавших очень высокие дозы карбоплатина и перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга, отмечалась значительное повышение функциональных проб печени.

Случаи острого, фульминантного некроза клеток печени отмечались после назначения карбоплатина в высоких дозах.

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции на карбоплатин, такие как кожная сыпь, крапивница, эритема, лихорадка без очевидной причины или зуд, отмечались менее чем у 2% пациентов.

Анафилактические реакции, иногда со смертельным исходом, могут происходить в течение нескольких минут после введения препарата: ангионевротический отек, отек лица, одышка, тахикардия, низкое артериальное давление, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм.

Данные реакции сходны с реакциями, обычно наблюдаемыми при введении других платиносодержащих веществ, и должны купироваться соответствующей поддерживающей терапией.

Другие нежелательные эффекты

Сообщалось о вторичных острых злокачественных опухолях после лечения цитостатическими препаратами, включая карбоплатин.

Сообщалось об острой промиелоцитарной лейкемии через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предшествовавшей радиотерапии.

В редких случаях отмечались алопеция, лихорадка и озноб, мукозит, слабость, недомогание.

В отдельных случаях отмечался гемолитико-уремический синдром.

Сообщалось об отдельных случаях явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, эмболия), а также об отдельных случаях острого нарушения мозгового кровообращения.

Сообщалось о случаях гипертензии.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Сообщалось о реакциях в месте введения (жжение, боль, покраснение, отек, крапивница, некроз вместе с экстравазацией).

Хранить в защищённом от света месте при температуре не выше  25 °С в оригинальной упаковке.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

18 месяцев

Не применять препарат после истечения срока годности