Сандиммун Неорал Раствор Для Приема Внутрь 100 Мг/мл 50 Мл в Астане | Дельфарм Юнинг С.А.С

1 мл содержит

активное вещество - циклоспорин 100 мг,

вспомогательные вещества: DL--токоферол, этанол абсолютный, пропиленгликоль, кукурузное масло монодиглицериды, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor RH 40).

Трансплантационные показания

Трансплантация солидных органов

Предупреждение отторжения трансплантата после трансплантации солидных органов.

Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты.

Трансплантация костного мозга

Предупреждение отторжения трансплантата после трансплантации аллогенного костного мозга и стволовых клеток.

Предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

Нетрансплантационные показания

Эндогенный увеит

Лечение угрожающего зрению среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или при развитии тяжелых побочных эффектов.

Лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления сетчатки у пациентов без признаков неврологических заболеваний.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.

Сандиммун Неорал можно применять для индукции и поддержания ремиссии. Также может применяться для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить.

Ревматоидный артрит

Тяжелые формы активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

Сандиммун^® Неорал^® предназначен для пациентов с тяжелыми формами атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

- повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Сандиммун^® Неорал^®

- комбинация с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum Perforatum)

- комбинация с препаратами, которые являются эффлюксными транспортерами Р-гликопротеина и белками-транспортерами органических анионов, повышение концентрации в плазме которых приводит к серьезным и/или жизнеугрожающим состояниям, например, бозентан, дабигатран этексилат и алискирен.

Наблюдение врача

Препарат Сандиммун^® Неорал^® должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены адекватными лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.

Лимфомы и другие новообразования

Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи. Повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных агентов.

Комплексное лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин) необходимо назначать с осторожностью, поскольку существует вероятность развития лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, которые в некоторых случаях приводят к летальным исходам.

В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, получающие Сандиммун^® Неорал^®, в частности те, кто получает лечение псориаза или атопического дерматита, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-терапию (псораленоультрафиолетовое облучение).

Инфекции

Как и в случае с другими иммуносупрессантами, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, активировалась латентная полиомавирусная инфекция, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности к вирусной нефропатии (BKVN) с БК (бациллой Коха) или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует учитывать при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях. Необходимо вводить эффективные профилактические и терапевтические мероприятия, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Нефротоксичность

При лечении препаратом Сандиммун^® Неорал^® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер; обычно при снижении дозы показатели возвращаются к норме. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициальный фиброз), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому требуется частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями по данному показанию.

Гепатотоксичность

Препарат Сандиммун^® Неорал^® также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина и ферментов печени в сыворотке, которое носит обратимый характер. У пациентов, принимающих циклоспорин, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности и нарушений функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование потенциально гепатотоксических препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы. Необходимо проводить тщательный регулярный контроль соответствующих показателей функции печени; при необходимости следует снизить дозу, когда фиксируются отклонения этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Особые группы населения

При применении препарата Сандиммун^® Неорал^® у пациентов после трансплантации в качестве важной меры безопасности необходим тщательный периодический мониторинг уровня циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови предпочтительно определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата) или использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), посредством которой также определяется количество неизмененного препарата. При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью только специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Для нетрансплантационных пациентов рекомендуется периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови, например, в случаях совместного применения препарата Сандиммун^® Неорал^® с веществами, которые могут вмешиваться в фармакокинетику циклоспорина, или при необычной клинической реакции (такой как недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, приводящая к нарушению почечной функции).

Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

В ходе лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^® следует регулярно контролировать показатели артериального давления. Если выявляется артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Снижение уровня липидов в крови

Поскольку были зарегистрированы случаи незначительного обратимого повышения липидов в крови при приеме препарата Сандиммун^® Неорал^®, уровни липидов необходимо измерять до и через один месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если нужно, рассмотреть возможность снижения дозы.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначают циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, а также если пациенты находятся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает клиренс магния. Это может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего если имеются неврологические симптомы/признаки. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходимо проявлять осторожность.

Живые аттенуированные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность при совместном применении циклоспорина с препаратами, которые приводят к значимому повышению или снижению концентрации циклоспорина в плазме крови путем подавления или активации CYP3A4 и/или P-гликопротеина.

При совместном назначении циклоспорина с активными веществами, повышающими уровень циклоспорина либо демонстрирующими нефротоксический эффект синергии, следует проводить тщательный мониторинг нефротоксичности.

Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса.

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортера P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, и может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Следует осторожно назначать циклоспорин в комбинации с такими препаратами или следует избегать их одновременного приема. Циклоспорин приводит к повышению воздействия ингибиторов редуктазы HMG-CoA (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, а также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

После совместного приема циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой (AUC) лерканидипина увеличивалась в три раза, а AUC циклоспорина увеличивалась на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина и лерканидипина. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC лерканидипина, при этом AUC циклоспорина увеличивалась на 27 %. В комбинации данные препараты необходимо использовать с осторожностью, соблюдая интервал не менее 3 часов.

Специальные вспомогательные вещества: этанол

Препарат Сандиммун^® Неорал^® содержит приблизительно 12 % этанола. В 500 мг препарата Сандиммун^® Неорал^® содержится 500 мг этанола, что эквивалентно приблизительно содержанию этанола в 15 мл пива или 5 мл вина. Данное содержание этанола может быть опасно для пациентов, больных алкоголизмом. Также это следует учесть при применении препарата у беременных или кормящих женщин, у пациентов с заболеванием печени или с эпилепсией, а также у пациентов педиатрической популяции.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Больные с нарушенной функцией почек (за исключением больных с нефротическим синдромом с допустимой степенью нарушения функции почек), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями и любыми видами злокачественных опухолей не должны получать циклоспорин.

Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях рСКФ. Для коррекции дозы почечная функция должна регулярно оцениваться на протяжении терапии.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Пациентам с неврологическим синдромом Бехчета следует назначать Сандиммун^® Неорал^® с осторожностью. Неврологический статус пациентов с неврологическим синдромом Бехчета следует тщательно контролировать.

Опыт применения препарата Сандиммун^® Неорал^® у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациенты с аномальными исходными значениями функции почек на начальном этапе лечения должны получать препарат в дозировке 2,5 мг/кг в сутки. Состояние таких пациентов необходимо регулярно мониторить.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное препаратом Сандиммун^® Неорал^®. Это объясняет то, что в ряде случаев связанные с препаратом Сандиммун^® Неорал^® структурные изменения в почках наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию препаратом Сандиммун^® Неорал^® более года.

Были зарегистрированы отдельные случаи развития злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, которые принимают иммуносупрессанты (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии необходимо выполнять оценку функции почек каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, других принимаемых препаратов и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Сандиммун^® Неорал^®, при назначении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дозы. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^® возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата Сандиммун^® Неорал^® в комбинации с метотрексатом в виду нефротоксической синергии.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^® рекомендуется в том случае, когда во время лечения возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение препарата больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза; при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения препарата Сандиммун^® Неорал^® у детей с псориазом ограничен.

У больных псориазом, получающих лечение препаратом циклоспорин, как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, а также при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^®. Лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^® больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких больных псориазом, получавших лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^®, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях требовалась немедленная отмена препарата.

Пациенты, принимающие препарат Сандиммун^® Неорал^®, не должны получать сопутствующее ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Прекращение лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^® рекомендуется в том случае, когда во время лечения возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Опыт применения препарата Сандиммун^® Неорал^® у детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение препарата больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита; при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с приливами при атопическом дерматите и неизменно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания.

Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать.

Лимфоаденопатия, сохраняющаяся даже при уменьшении активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения лимфомы.

Активное течение простого герпеса следует вылечить перед началом лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^®. Появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus), не являются абсолютным противопоказанием для терапии препаратом Сандиммун^® Неорал^®, но должны контролироваться соответствующими антибактериальными препаратами. Следует избегать назначения эритромицина перорально, поскольку он повышает концентрацию циклоспорина в крови. При отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Пациенты, принимающие препарат Сандиммун^® Неорал^®, не должны получать сопутствующее ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Применение препарата у пациентов педиатрической популяции при показаниях, не связанных с трансплантацией

Препарат Сандиммун^® Неорал^® применялся для лечения нефротического синдрома; адекватный опыт применения препарата для лечения других случаев недоступен. Применение препарата у детей до 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не рекомендуется.

Зарегистрированы случаи взаимодействия многих лекарственных препаратов с циклоспорином. Ниже перечислены препараты, взаимодействие которых с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.

Ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина.

Циклоспорин является, кроме того, ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, а также может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров.

Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: У пациентов с трансплантатом требуется частое измерение уровня циклоспорина в крови и при необходимости коррекция его дозы, особенно во время назначения или отмены сопутствующего препарата. У пациентов без трансплантата взаимосвязь между уровнем в крови и клиническими эффектами не отчетлива. Если препараты, повышающие уровень циклоспорина, принимаются пациентом одновременно, то частая оценка функции почек и тщательный контроль за побочными эффектами циклоспорина более необходимы, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Предполагается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина снижают концентрацию циклоспорина. Примеры препаратов, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно; пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны применяться совместно с препаратом Сандиммун^® Неорал^® ввиду риска снижения уровня циклоспорина в крови и, следовательно, снижения эффективности.

Рифампицин индуцирует метаболизм циклоспорина в кишечнике и печени. Может потребоваться увеличение дозы циклоспорина в 3–5 раз при одновременном применении с рифампицином.

Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина при приеме внутрь, и может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на внутривенное применение.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут приводить к увеличению концентрации циклоспорина. Примеры:

никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики-макролиды: эритромицин может в 4–7 раз увеличить экспозицию циклоспорина, иногда приводящую к нефротоксичности. Сообщалось о том, что кларитромицин увеличивал экспозицию циклоспорина вдвое. Азитромицин увеличивает уровень циклоспорина примерно на 20 %.

Азольные антибиотики: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол могут более чем вдвое увеличивать экспозицию циклоспорина.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза.

Одновременное применение с телапревиром привело к увеличению примерно в 4,64 раза экспозиции нормализованной дозы циклоспорина (AUC).

Амиодарон существенно увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с увеличением содержания креатинина в сыворотке. Это взаимодействие может произойти в течение длительного времени после прекращения приема амиодарона из-за очень продолжительного периода его полураспада (около 50 дней).

Сообщалось, что даназол увеличивает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) может увеличить концентрацию циклоспорина в плазме до 50 %.

Иматиниб увеличивает экспозицию циклоспорина и C_max примерно на 20 %.

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком повышается биодоступность циклоспорина.

Комбинации, приводящие к потенциально повышенной нефротоксичности

Следует осторожно принимать циклоспорин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать нефротоксическую синергию: аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), производные фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат), НПВП (включая диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать своим синергическим действием нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение.

Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, так как повышается риск развития нефротоксичности и фармакокинетических взаимодействий с CYP3A4 и (или) P-гликопротеином.

Влияние циклоспорина на другие препараты

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов. Применение лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, P-гликопротеина и белков-транспортеров органических анионов, совместно с циклоспорином может повышать концентрацию в плазме крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров.

Ниже представлены некоторые примеры.

Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов) и этопозида. Если какие-либо из данных препаратов применяются совместно с циклоспорином, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение для своевременного определения признаков токсического воздействия лекарственных препаратов. В таких случаях необходимо снижение дозы или прекращение терапии. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином, представлена в таблице 1. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Таблица 1. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином

Статин	Доступные дозы	Кратность изменения экспозиции с применением циклоспорина
Аторвастатин	10–80 мг	8–10
Симвастатин	10–80 мг	6–8
Флувастатин	20–80 мг	2–4
Ловастатин	20–40 мг	5–8
Правастатин	20–80 мг	5–10
Розувастатин	5–40 мг	5–10
Питавастатин	1–4 мг	4–6

Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

После одновременного применения циклоспорина и алискирена, субстрата P-гликопротеина, C_max алискирена увеличилась примерно в 2,5 раза и AUC — примерно в 5 раз. Тем не менее фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Одновременное применение циклоспорина и алискирена не рекомендовано.

Одновременное применение дабигатрана и циклоспорина не рекомендуется в связи с P-gp ингибирующей активностью циклоспорина.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина.

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении». Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не приводит к ожидаемому увеличению их биодоступности.

При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии повышается сывороточный креатинин. Этот эффект часто обратим при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, усиливая риск возникновения гипогликемии.

Совместное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев способствует повышению экспозиции бозентана в несколько раз; экспозиция циклоспорина при этом понижается на 35 %. Одновременное применение циклоспорина и бозентана не рекомендовано.

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличению экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена незначительно (примерно на 10 %).

Значительно повышается экспозиция антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; использования живых ослабленных вакцин следует избегать.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин подвергается минимальному выведению почками. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Нетрансплантационные показания

Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. При нефротическом синдроме у больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Циклоспорин в значительной степени метаболизируется в печени. У пациентов с нарушенной функцией печени может наблюдаться увеличение экспозиции циклоспорина приблизительно в 2–3 раза. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови до достижения стабильного уровня.

Дети

В рамках клинических исследований было изучено влияние препарата на детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях детям и подросткам требовались и при этом хорошо переносились более высокие дозы циклоспорина на килограмм веса по сравнению с дозами, применяемыми у взрослых пациентов.

Применение препарата Сандиммун^® Неорал^® у детей с показаниями, не связанными с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Опыт применения препарата Сандиммун^® Неорал^® у пожилых пациентов ограничен.

По результатам клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина у пациентов в возрасте от 65 лет и старше чаще наблюдалось развитие систолической гипертензии в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50 % по сравнению с исходными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Подбирать дозу для пациентов пожилого возраста следует осторожно, при этом необходимо начинать с минимальной дозы и учитывать более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, а также повышенную восприимчивость к инфекциям.

Фертильность

Имеющиеся данные о влиянии препарата Сандиммун^® Неорал^® на фертильность человека ограничены.

Беременность

Исследования на животных показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Опыт применения препарата Сандиммун^® Неорал^® у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, которые получают после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Имеется ограниченное число наблюдений у детей (до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функции почек и АД у этих детей были в норме. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун^® Неорал^® не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении препарата беременным женщинам должно быть принято во внимание содержание этанола в составе препарата Сандиммун^® Неорал^®.

Период грудного вскармливания

Циклоспорин проникает в грудное молоко. При назначении препарата женщинам, кормящим грудью, должно быть принято во внимание содержание этанола в составе препарата Сандиммун^® Неорал^®. Женщины, получающие Сандиммун^® Неорал^®, не должны кормить грудью, так как препарат потенциально может вызывать тяжелые нежелательные реакции у новорожденных младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Следует принять решение относительно отказа от приема лекарственного средства в период кормления грудью либо наоборот, учитывая важность препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии препарата Сандиммун^® Неорал^® на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами отсутствуют.

Режим дозирования

Диапазоны дозировки для перорального приема представлены исключительно в качестве рекомендаций.

Суточную дозу препарата Сандиммун^® Неорал^® всегда делят на два равных приема. Препарат Сандиммун^® Неорал^® рекомендуется принимать по согласованному графику с учетом времени суток и времени приема пищи.

Препарат Сандиммун^® Неорал^® должен назначаться только врачом, имеющим опыт проведения иммуносупрессивной терапии и (или) трансплантации органов, либо в сотрудничестве с таким врачом.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Сандиммун^® Неорал^® назначается за 12 часов до операции в суточной дозе 10-15 мг/кг (в 2 приема). После операции в течение 1–2 недель препарат назначают ежедневно в той же дозе. Затем дозу постепенно снижают с учетом концентрации веществ в крови в соответствии с местными протоколами иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей суточной дозы 2–6 мг/кг (разделенной на 2 приема).

При совместном применении препарата Сандиммун^® Неорал^® с другими иммуносупрессантами (например, кортикостероидами в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) можно применять препарат в меньших дозах (например, 3–6 мг/кг в 2 приема для первичного лечения).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий трансплантации. В большинстве случаев предпочтительным препаратом для приготовления раствора для инфузии является концентрат препарата Сандиммун. Рекомендуемая доза при внутривенном введении составляет 3–5 мг/кг в сутки. Применение инфузии следует продолжить с соблюдением данного уровня дозы в ближайшем посттрансплантационном периоде до 2 недель — до перехода на пероральную терапию препаратом Сандиммун^® Неорал^® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема.

Поддерживающую терапию необходимо проводить не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу в течение 1 года после трансплантации постепенно снижают до полной отмены препарата.

Если Сандиммун^® Неорал^® назначается для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема) начиная со дня, предшествующего трансплантации.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун^® Неорал^® или применение внутривенных инфузий препарата Сандиммун.

У некоторых пациентов после прекращения приема циклоспорина возможно возникновение болезни «трансплантат против хозяина», которая в большинстве случаев проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10–12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун^® Неорал^® в низких дозах.

Нетрансплантационные показания

При применении препарата Сандиммун^® Неорал^® при любом установленном нетрансплантационном показании следует соблюдать следующие общие правила.

Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции у взрослых пациентов, и соответствующая формула должна применяться, чтобы оценить рСКФ в детской популяции. Поскольку препарат Сандиммун^® Неорал^® может вызывать нарушения функции почек, ее необходимо оценивать часто. Если снижение рСКФ превышает 25 % от исходного значения в более чем одном измерении, дозировка препарата Сандиммун^® Неорал^® должна быть снижена на 25–50 %. Если снижение рСКФ составляет более 35 % от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о большем снижении дозировки препарата Сандиммун^® Неорал^®. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозировки не приводит к улучшению рСКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^® следует прекратить.

Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления.

Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии с дальнейшим мониторингом в течение терапии. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.

Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при применении по нетрансплантационным показаниям, например, при совместном применении препарата Сандиммун^® Неорал^® с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, приводящая к нарушению почечной функции).

Стандартный способ приема препарата — пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного введения, соответствующую пероральной дозе. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной и хорошо переносимой.

Следует прекратить лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^® при отсутствии адекватного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или при несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в два приема до исчезновения признаков активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, на непродолжительный период можно увеличить дозу до 7 мг/кг в сутки.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун^® Неорал^®, для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе). Через 3 месяца дозу кортикостероидов можно снизить до самой низкой эффективной дозы.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной. В период ремиссии заболевания доза не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед использованием иммуносупрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза делится на 2 приема перорально.

Если функция почек нормальная (за исключением протеинурии), применяются следующие рекомендуемые суточные дозы:

взрослые пациенты — 5 мг/кг;

дети — 6 мг/кг.

У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Если при применении одного препарата Сандиммун^® Неорал^® не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных кортикостероидов.

Время улучшения составляет от 3 до 6 месяцев в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение этого периода улучшения не наблюдалось, терапию препаратом Сандиммун^® Неорал^® следует прекратить.

Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности, но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки у детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун^® Неорал^®.

Для поддерживающей терапии минимальная эффективная доза должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун^® Неорал^® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун^® Неорал^® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата «Неорал» составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^® должен выполнять врач, имеющий опыт в диагностике и лечении псориаза. По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг в сутки в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ по проявлениям псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг в сутки или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун^® Неорал^® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун^® Неорал^® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Сандиммун^® Неорал^® должен выполнять врач, имеющий опыт в диагностике и лечении атопического дерматита. По причине вариабельности этого заболевания лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза 2,5–5 мг/кг в сутки в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях можно достичь быстрого и адекватного контроля заболевания, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена, и, если возможно, Сандиммун^® Неорал^® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения препаратом Сандиммун^® Неорал^®.

Несмотря на то что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторинга всех необходимых показателей.

Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую

Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить под контролем врача, при этом у пациентов, перенесших трансплантацию, необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови.

Метод и путь введения

Прием внутрь

Раствор Сандиммун^® Неорал^® для приема внутрь можно разбавить в стеклянном (но не пластиковом) стакане холодным шоколадным напитком, молоком, фруктовым соком или кока-колой непосредственно перед употреблением: хорошо перемешать и сразу выпить. В связи с возможной интерференцией с ферментной системой цитохрома Р450 для разбавления не следует применять грейпфрутовый сок. Шприц не должен контактировать с разбавителем. Необходимо хорошо промыть стекло большим количеством разбавителя, чтобы убедиться в том, что доза принята целиком. Шприц не промывают, а вытирают с наружной стороны сухой тканью, чтобы убрать оставшиеся капли раствора.

Начальное использование Сандиммун^® Неорал^® — раствора для приема внутрь

Последующее использование

Начать с п. 5.

Симптомы и признаки

Данные по острой передозировке циклоспорином ограничены. Пероральный прием дозы до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям (рвота, сонливость, головная боль, тахикардия) и у некоторых пациентов — к обратимым нарушениям функции почек умеренной степени тяжести. Случайная парентеральная передозировка циклоспорином у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки следует вызвать рвоту и промыть желудок. Циклоспорин практически не выводится при диализе и гемоперфузии с применением активированного угля.

Краткий обзор профиля безопасности

Основные нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.

Многие побочные реакции, связанные с применением препарата, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия в частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.

После внутривенного введения препарата наблюдались случаи анафилактических реакций.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультифокальной лейкопатии, ассоциированной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований повышается с ростом интенсивности и длительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Данные клинических исследований касательно нежелательных реакций, представленные в виде таблицы

Данные клинических исследований касательно нежелательных реакций представлены в виде таблицы (таблица 2) и перечислены в соответствии с классами системы органов медицинского словаря регуляторной деятельности MedDRA. Внутри каждого класса органов нежелательные реакции упорядочены по частоте в порядке убывания. В пределах каждой группы частоты возникновения нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Кроме того, нежелательные реакции классифицированы по частоте с использованием следующих обозначений (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

* Нежелательные реакции, полученные из постмаркетинговых исследований, где частота возникновения таких реакций неизвестна в связи с отсутствием знаменателя.

Данные клинических исследований касательно других нежелательных реакций

У пациентов, принимающих циклоспорин, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности и нарушений функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование потенциально гепатотоксических препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, которые получают лечение ингибиторами кальцийнейрина (CNI), в том числе циклоспорином, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, повышается риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. На основе данных клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях, связанных с использованием препарата Сандиммун^® Неорал^®. Случаи острой нефротоксичности ассоциировали с нарушениями ионного гемостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, таких как гиалиноз артериол, трубчатая атрофия и интерстициальный фиброз.

Боль в нижних конечностях

Единичные случаи боли в нижних конечностях были зарегистрированы в связи с применением циклоспорина. Также отмечено, что боль в нижних конечностях является частью болевого синдрома, индуцированного ингибитором кальцийнейрина.

Дети

В рамках клинических исследований было изучено влияние препарата на детей в возрасте от 1 года при стандартной дозировке циклоспорина с совместимым профилем безопасности для взрослых.

Хранить при температуре от 15 С до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 15 С до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!