Одна таблетка содержит

активные вещества: натрия вальпроат 199.8 мг, вальпроевая кислота 87.0 мг (в сумме эквивалентно 300 мг натрия вальпроата)

вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза (4000 мПа·с), гидроксипропилметилцеллюлоза (15000 мПа·с), калия ацесульфам,

кремния диоксид коллоидный гидратированный,

оболочка: натрия лаурилсульфат, дибутилсебакат, основной сополимер бутилированного метакрилата, магния стеарат, титана диоксид (Е171).

Лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы с вторичной генерализацией или без неё).

- гиперчувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата

- беременность, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения

- применение у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

- острый и хронический гепатит

• случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, в частности, вызванные лекарственными препаратами

• печеночная порфирия

- существующие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG, т.е. синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до 2-х лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG

• диагностированные нарушения цикла образования мочевины

Заболевание печени

Условия появления

В редких случаях сообщается о заболеваниях печени с тяжелым или иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с эпилепсией тяжелой степени, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдаются в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Ранняя диагностика преимущественно основывается на результатах клинического обследования. В частности, должны быть приняты во внимание два типа манифестации болезни, особенно в отношении пациентов группы повышенного риска, которые могут предшествовать желтухе:

• неспецифические системные признаки, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.

• рецидив эпилептических припадков, несмотря на соответствие лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени, особенно для пациентов группы риска.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, особенно, протромбиновое время (ПВ). В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбинового времени, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение Вальпрокс Хроно должно быть прекращено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста больного и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска. Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные меры.

Для девочек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин

Предупреждение:

Программа по предупреждению беременности

Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития.

Вальпрокс Хроно противопоказан в следующих ситуациях:

• при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения

• у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Условия Программы по предупреждению беременности

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что:

• индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков.

• вероятность беременности оценивается для всех пациенток.

• пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.

• пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости.

• пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого предупреждения в рамке) без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом.

• пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии.

• пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции.

• пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности.

• пациентка получила руководство для пациента.

• пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками).

Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности.

Девочки

Доктор, который назначает препарат (лечащий врач), должен убедиться, что:

• родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация.

• родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.

• у пациенток, у которых началась первая менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия.

Тест на беременность

Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения.

Контрацепция

Женщины детородного возраста, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее участие и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции.

Эстроген-содержащие препараты

Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Необходим мониторинг

клинического ответа (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов.

С другой стороны, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодные пересмотры лечения врачом

Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла его содержание. Форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

В случае беременности

Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

Фармацевты должны удостовериться, что:

• Карточка пациента предоставляется при каждой выдаче Вальпрокс Хроно, и пациенты понимают ее содержание.

• Пациентам рекомендуется не прекращать прием Вальпрокс Хроно и немедленно обращаться к специалисту в случае запланированной или предполагаемой беременности

Образовательные материалы

Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер касательно

тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин репродуктивного возраста и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам детородного возраста, использующим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана специалистом и пациентом (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, введение вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Риск суицида

Суицидальное мышление или поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (или их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Карбапенемы

Одновременное применение вольпроата и карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты с известными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями.

Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ -полимеразу (POLG).

В частности, более частые случаи вальпроат-индуцированной острой печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени были зарегистрированы у больных с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене для митохондриального фермента полимеразы, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Расстройства, связанные с POLG, следует рассматривать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предрасположенных к симптомным расстройствам, связанным с POLG, например: необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или сложной затылочной мигренью, предшествующей эпилептическому припадку.

Диагностирование POLG мутаций должно выполняться в соответствии с современной клинической практикой для оценки таких нарушений.

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут быть связаны с обратимой атрофией головного мозга. Такая клиническая картина может быть спутана с такой патологией, как деменция или болезнь Паркинсона. Данные нарушения обратимы при отмене лечения препаратом.

Меры предосторожности при применении препарата

Анализ крови

Перед началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития гематомы или спонтанных кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).

Почечная недостаточность

В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Гипераммониемия

Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

Системная красная волчанка

Несмотря на то, что установлено, что данный лекарственный препарат в исключительных случаях вызывает только иммунологические нарушения, соотношение «польза-риск» должно быть взвешено в отношении пациентов, страдающих системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Перед началом лечения пациент должен быть поставлен в известность о риске увеличения веса и о соответствующих мерах, главным образом диетического характера, которые следует предпринять для того, чтобы свести такой эффект к минимуму.

Сахарный диабет

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT) типа II:

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

• Нейролептические средства, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпрокс Хроно может усиливать действие других психотропных веществ, например, нейролептических средств, ингибиторов моноаминоксидазы, антидепрессантов и бензодиазепинов; поэтому рекомендовано тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция дозировки.

В частности, клиническое исследование показало, что применение оланзапина в терапии с вальпроатом или литием может значительно увеличить риск определенных нежелательных реакций, связанных с оланзапином, например нейтропении, тремора, сухости во рту, повышенного аппетита и увеличения веса, нарушения речи и сонливости. - Литий

Вальпрокс Хроно не влияет на концентрацию лития в крови

- Оланзапин

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

• Фенобарбитал
  Вальпрокс Хроно повышает (через подавление печеночного метаболизма) концентрацию Фенобарбитала в плазме крови и тем самым может вести к седации, прежде всего, в случае с детьми. Поэтому на протяжении первых 15 дней комбинированной терапии рекомендовано последовательное медицинское наблюдение, а при появлении признаков седации – немедленное снижение дозировки Фенобарбитала. Может быть необходимо определение уровня Фенобарбитала в плазме крови.

• Примидон
  Вальпрокс Хроно повышает уровень Примидона в плазме крови, что может усилить побочные действия Примидона (например, седацию); обычно такого рода симптомы при более длительном лечении исчезают. Рекомендовано тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала комбинированной терапии. При необходимости следует предпринять коррекцию дозировки.

• Фенитоин
  Вальпрокс Хроно оказывает влияние на снижение общей концентрации Фенитоина в плазме крови. Кроме того, он ведет к повышению свободных частей Фенитоина и тем самым, возможно, к появлению симптомов передозировки (Вальпрокс Хроно вытесняет Фенитоин из связи с белками плазмы крови и подавляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендовано тщательное медицинское наблюдение. При определении уровня Фенитоина в плазме крови следует обращать особое внимание на его свободные части.

• Карбамазепин

Есть сообщения о появлении клинически-токсических эффектов в связи с одновременным применением Вальпрокс Хроно и Карбамазепина, так как Вальпрокс Хроно может усиливать токсические эффекты Карбамазепина. Рекомендовано тщательное медицинское наблюдение, особенно на момент начала комбинированной терапии; при необходимости следует предпринять соответствующую коррекцию дозировки.

• Ламотриджин

Вальпрокс Хроно может снижать метаболизм Ламотриджина и вести к увеличению его среднего времени полураспада. При необходимости следует предпринять коррекцию дозировки (уменьшение дозы Ламотриджина). Комбинированное применение Ламотриджина и Вальпрокс Хроно может повышать риск (тяжелых) кожных реакций, прежде всего, у детей.

• Фелбамат

Вальпроевая кислота может снизить среднее значение клиренса Фелбамата на 16 %.

- Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

• Зидовудин

Вальпрокс Хроно может повышать концентрацию Зидовудина в плазме крови, что может привести к усилению его токсического действия.

• Нимодипин

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

• Темозоломид

Одновременное применение Темозоломида и Вальпрокс Хроно может незначительно снижать клиренс Темозоломида. Однако, вероятно, это не имеет большой клинической значимости.

Влияние других лекарственных препаратов на Вальпрокс Хроно

- Антиэпилептики

Индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты (включая Фенитоин, Фенобарбитал, Примидон, Карбамазепин) понижают концентрацию Вальпрокс Хроно в плазме крови. При комбинированной терапии необходима коррекция дозы в соответствии с уровнем препарата в крови.

Сочетание Вальпрокс Хроно и Фелбамата снижает клиренс вальпроевой кислоты нв 22-50 %, что может вести к повышению концентрации Вальпрокс Хроно в плазме крови. Поэтому необходим контроль дозировки вальпроевой кислоты.

- Противомалярийные препараты

Как Мефлохин, так и Хлорохин могут снижать порог судорожной готовности. Кроме того, Мефлохин может вести к снижению уровня Вальпрокс Хроно. При необходимости необходима соответствующая коррекция дозировки вальпроевой кислоты.

- Высокосвязанные белковые агенты

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов с выраженным образованием белка (например, ацетилсалициловой кислоты) может повышаться уровень свободной вальпроевой кислоты в плазме крови.

- Витамин К-зависимые антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота

Антитромбоцитарное (подавляющее свертывание крови) действие Варфарина и других антикоагулянтов кумаринового ряда, а также подавляющий агрегацию тромбоцитов эффект ацетилсалициловой кислоты могут повышаться вследствие их вытеснения из связи с белками плазмы крови вследствие действия Вальпрокс Хроно. Показано проведение частых контролей тромбопластинового времени в течение периода оральной антикоагуляции.

- Циметидин или эритромицин

При совместном применении Циметидина или Эритромицина уровень Вальпрокс Хроно в плазме крови может повышаться (по причине снижения его печеночного метаболизма).

- Карбапенемные антибиотики

Имеют место сообщения о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении его с Карбапенемом. В течение примерно двух дней уровень вальпроевой кислоты в крови снижался примерно на 60-100 %. По причине быстро появляющегося и сильно выраженного снижения прием Карбапенема для пациентов, которые стабильно принимают вальпроевую кислоту, рассматривается как неконтролируемый и поэтому его следует избегать.

- Холестирамин может снижать резорбцию вальпроевой кислоты.

Вследствие одновременного приема Флуоксетина концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови может повышаться, в некоторых случаях также снижаться.

- Рифампицин может снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови и тем самым снижать его терапевтическое действие. Поэтому при комбинированном лечении необходима коррекция дозы вальпроевой кислоты.

- Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир и ритонавир, снижают уровень вальпроата в плазме при совместном применении.

- Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены являются индукторами изоформ UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), участвующих в глюкуронидировании вальпроата, и могут повышать клиренс Вальпрокс Хроно, что приведет к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности Вальпрокс Хроно. При этом вальпроат не обладает ферментативным эффектом, и как следствие, не снижает эффективность эстро-прогестативных агентов у женщин, получающих гормональную контрацепцию.

Другие взаимодействия

При комбинированном применении вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами нового поколения, фармакодинамические характеристики которых еще недостаточно изучены, необходима осторожность.

Одновременное применение Топирамата или Ацетазоламида и вальпроевой кислоты было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Возможно, пациентам необходимо соответствующее наблюдение.

Алкоголь

На протяжении всего лечения Вальпрокс Хроно не рекомендуется потреблять алкоголь.

Дети c массой тела больше 20 кг: рекомендованная начальная доза составляет 400 мг/день (независимо от массы тела) с интервалом увеличения до момента исчезновения приступов. Как правило, необходимая для этого дозировка находится в пределах 20-30 мг/кг массы тела в день. Если адекватный контроль приступов в этом диапазоне не достигается, дозу можно увеличить до 35 мг/кг массы тела в день. У детей, которым требуются дозы выше 40 мг/кг в день, следует контролировать биохимические и гематологические показатели.

Дети c массой тела до 20 кг: для данной группы пациентов следует использовать альтернативную форму вальпроатов из-за размера таблетки и необходимости титрования дозы. Доступны жидкие формы вальпроатов, которые больше подходят для данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Хотя фармакокинетика вальпроатов в пожилом возрасте имеет свои особенности, это имеет ограниченное клиническое значение, и дозу следует определять по клиническому эффекту. Вследствие уменьшения связывания с сывороточным альбумином доля несвязанного препарата в плазме увеличивается. Это обусловливает целесообразность более тщательного подбора дозы препарата у пожилых, с возможным применением меньших доз препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Салицилаты не следует применять одновременно с Вальпрокс Хроно, поскольку они используют один и тот же метаболический путь.

Дисфункция печени, включая печеночную недостаточность, приводящую к летальному исходу, наблюдалась у пациентов, лечение которых включало вальпроевую кислоту.

Салицилаты не должны использоваться у детей в возрасте до 16 лет (см. Информацию о препарате аспирин / салицилат о синдроме Рейе). Кроме того, в сочетании с Вальпрокс Хроно, одновременный прием у детей в возрасте до 3 лет может увеличить риск токсичности для печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат подлежит диализу. Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом.

Подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины

Лечение вальпроатом следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся. При регулярном осмотре следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска лечения, как часть дальнейшего лечения. Лечение вальпроатом желательно прописать в качестве монотерапии и в минимальной эффективной дозе, предпочтительно в лекарственной форме с замедленным высвобождением, чтобы избежать высокой концентрации препарата в плазме. Суточную дозу следует разделить как минимум на две равные дозы.

Во время беременности или лактации

Беременность

Вальпроат противопоказан:

• во время беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного варианта для лечения эпилепсии

• у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности.

Тератогенность и воздействие на неврологическое развитие

Как монотерапия вальпроевой кислоты, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Было показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.

У животных: тератогенные эффекты были выявлены у мышей, крыс и кроликов.

Врожденные пороки

Имеющиеся данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Воздействие вальпроата в утробе матери может также привести к нарушению слуха или глухоте из-за пороков развития ушей и/или носа (вторичный эффект) и/или к прямому токсическому воздействию на функцию слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушение слуха. О результатах не сообщалось по всем случаям. При сообщении о результатах, в большинстве случаев не было выздоровления.

Внутриутробное влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения неврологического развития

Воздействие вальпроата увеличивает внутриутробный риск нарушений неврологического развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность. Исследования детей дошкольного возраста, родившихся от матерей, принимавших вальпроат, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие, уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание), проблемы с памятью, а также позже начинают ходить).

Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от IQ матери.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Женщины детородного возраста

Препарат Вальпрокс Хроно не следует применять у женщин детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Вальпрокс Хроно можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, при условии, что:

• пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения).

• пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции.

• пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

У женщин детородного возраста соотношение польза-риск следует тщательно переоценивать через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).

Эстроген-содержащие препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

Применение фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Для информации, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.

Беременные женщины

Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для младенца в утробе матери.

Если, несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то:

• следует использовать минимальную эффективную дозу;

• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня.

Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

Следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций. Прием фолиевой кислоты до наступления беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтвержают ее профилактического действия в отношении врожденных дефектов или пороков развития, вызванные воздействием вальпроата.

Риск у новорожденных

• Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или, возможно, обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму.

• Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроат.

• Сообщалось о случаях гипотиреоидизма у новорожденных, матери которых принимали во время беременности вальпроат.

• Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, гипер-возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время III триместра беременности вальпроат.

Лактация

Выведение вальпроата из организма с грудным молоком составляет от 1 до 10% от содержания в плазме. Тем не менее, гематологические нарушения были выявлены при грудном вскармливании новорожденных/ младенцев пролечившимися вальпроатом женщинами. Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Вальпрокс Хроно с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

На фоне приема вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о потенциальной возможности развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами.

Режим дозирования

Вальпрокс Хроно представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, которая снижает пиковые плазменные концентрации и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток. Вальпрокс Хроно можно назначать один или два раза в день.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного.

Взрослые

Начальная дозировка при монотерапии составляет 600 мг в день, затем следует постепенное увеличение дозы на 200 мг с трехдневным интервалом до момента исчезновения приступов. Как правило, необходимая для этого дозировка находится в пределах 1000-2000 мг (20-30 мг/кг массы тела) в день. Если при такой дозе не может быть достигнут контроль приступов, возможно дальнейшее увеличение дозы до 2500 мг в день.

Комбинированная терапия

Если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Вальпрокс Хроно должно быть постепенным, с достижением оптимальной дозировки через 2 недели. Однако, в определённых случаях, возможно возникнет необходимость повышения дозы с 5 до 10 мг/кг, при использовании в сочетании с противосудорожными средствами, которые индуцируют активность ферментов печени, например: фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. После того, как известные индукторы энзимов будут удалены, возможно будет поддерживать контроль судорог на уменьшенной дозе Вальпрокс Хроно. При одновременном назначении барбитуратов и особенно при седации (особенно у детей) дозировка барбитурата должна быть уменьшена.

Оптимальная дозировка определяется, главным образом, на основании ответа пациента на лечение. Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме следует рассматривать в качестве дополнения к клиническому наблюдению, если приступы не поддаются контролю или есть подозрение на побочные эффекты.

Метод и путь введения

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не измельчая и не разжевывая.

Частота применения с указанием времени приема

Вальпрокс Хроно, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг можно назначать один или два раза в день.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела науқастың больного.

Симптомы

Сообщалось о случаях случайной или преднамеренной передозировки. При концентрации препарата в плазме крови, в 5-6 раз превышающей максимальный терапевтический уровень, ожидаются только тошнота, рвота и головокружение.

При сильной передозировке, то есть при концентрации препарата в плазме крови, в 10-20 раз превышающей максимальный терапевтический уровень могут наблюдаться сильное ослабление центральной нервной системы и угнетение дыхания. Однако симптомы могут сильно различаться. При очень высоких уровнях препарата в плазме крови также имели место эпилептические припадки. Сообщалось о возникновении отеков головного мозга и внутричерепной гипертонии. После чрезвычайно высокой передозировки было несколько смертельных случаев.

В случае передозировки содержание натрия в препаратах, содержащих вальпроат, может привести к гипернатриемии.

Лечение

Лечение передозировки должно проводиться стационарно и включать индуцированную рвоту, промывание желудка, в течение 10–12 часов после приема внутрь, искусственное дыхание и другие меры по поддержанию жизненно важных функций организма.

Гемодиализ и гемоперфузия показали себя как эффективные методы. Также проводилось внутривенное введение препарата Налоксон, частично в сочетании с оральным приемом активированного угля.

Врождённые аномалии, деформации и хромосомные нарушения: (см. Раздел «Специальные предупреждения»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повреждение печени

Сообщалось о серьезных повреждениях печени, включая печеночную недостаточность, иногда приводящую к смерти.

Повышенное содержание печеночных ферментов является обычным явлением, особенно на ранних этапах лечения, и может быть временным.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, гастралгия, диарея.

Вышеуказанные нежелательные явления часто возникают в начале лечения, но обычно проходят через несколько дней без прекращения лечения. Эти проблемы обычно можно преодолеть, принимая Вальпрокс Хроно вовремя или после еды.

Нечасто: панкреатит, иногда летальный.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидное расстройство, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия* (см. Ниже), обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, обострение судорог.

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой церебральной атрофией, когнитивное расстройство.

Иногда сообщалось о седации, обычно в сочетании с другими противосудорожными средствами. При монотерапии это случается на ранних этапах лечения в редких случаях и обычно носит временный характер.

*Сообщалось о редких случаях летаргии, иногда переходящей в ступор, иногда с сопутствующими галлюцинациями или судорогами. Энцефалопатия и кома наблюдались очень редко. Эти случаи часто были связаны со слишком высокой начальной дозой или слишком быстрым увеличением дозы или одновременным применением других противосудорожных средств, особенно фенобарбитала или топирамата. Обычно они были обратимыми при отмене лечения или уменьшении дозировки.

Может произойти повышение настороженности; это обычно полезно, но иногда сообщалось об агрессии, гиперактивности и ухудшении поведения.

Нарушения психики:

Часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, нарушение обучаемости*.

* Эти нежелательные реакции наблюдаются в основном у детей.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто: гипонатриемия, увеличение веса *

* Следует тщательно контролировать увеличение веса, поскольку оно является фактором синдрома поликистозных яичников.

Редко: гипераммонемия *, ожирение.

*Случаи изолированной и умеренной гипераммонемии без изменения показателей функции печени могут иметь место, обычно являются преходящими и не должны вызывать прекращение лечения. Однако клинически они могут проявляться в виде рвоты, атаксии и усиления помутнения сознания. При появлении этих симптомов прием Вальпрокса следует прекратить.

Сообщалось также о гипераммонемии, связанной с неврологическими симптомами. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о дальнейшем расследовании.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, алопеция по мужскому типу и / или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: недостаточность костного мозга, включая аплазию чистых эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Картина крови нормализовалась после отмены препарата.

Сообщалось об отдельных случаях снижения фибриногена в крови и/или увеличения протромбинового времени, как правило, без связанных клинических признаков, особенно при приеме высоких доз (Вальпрокс Хроно оказывает ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов). Самопроизвольные кровоподтеки или кровотечения являются показанием для отмены лекарств до проведения расследования.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: гиперчувствительность, преходящая и/или дозозависимая алопеция (выпадение волос), заболевания ногтей и ногтевого ложа. Отрастание обычно начинается в течение шести месяцев, хотя волосы могут стать более вьющимися, чем раньше.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, заболевание волос (например, ненормальная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и синдром системных проявлений (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Очень редко бывает гинекомастия.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: кровотечение

Нечасто: васкулит.

Нарушения со стороны органа зрения:

Редко: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

Часто: глухота, причинно-следственная связь не установлена.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (нарушение функции проксимальных почечных канальцев, приводящее к глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и урикозурии), связанные с терапией Вальпрокс Хроно, но механизм действия не выяснен.

Общие нарушения и нарушения в месте введения:

Нечасто: переохлаждение, нетяжелые периферические отеки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих Вальпрокс Хроно. Механизм, с помощью которого Вальпрокс Хроно влияет на метаболизм костей, не выявлен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:

Нечасто: плевральный выпот.

Лабораторные и инструментальные данные:

Редко: сниженные факторы свертывания (по крайней мере, один), аномальные тесты коагуляции (например, удлиненное протромбиновое время, увеличенное частичное активированное тромбопластиновое время, увеличенное тромбиновое время, увеличенное МНО)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Редко: миелодиспластический синдром.

Дети

Профиль безопасности вальпроата в педиатрической популяции сравним со взрослым, но некоторые нежелательные реакции более серьезны или в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Существует особый риск серьезного повреждения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Маленькие дети также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом). Психиатрические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, ненормальное поведение, психомоторная гиперактивность и нарушение обучения, в основном наблюдаются в педиатрической популяции. Синдром Фанкони, энурез и гиперплазия десен чаще регистрировались у детей, чем у взрослых.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности!