Зарсио Шприц 30 Млн ЕД/0.5 Мл №1 в Астане | IDT Biologika GmbH

1 шприц (0,5 мл) содержит

активное вещество - филграстим* 0.30 мг (30 млн. ЕД) или 0.48 мг (48 млн. ЕД)

вспомогательные вещества: кислота глютаминовая - 0.736 мг, сорбитол -25.00 мг, полисорбат 80 - 0.020 мг, натрия гидроксид достаточное количество, вода для инъекций - 0.5 мл.

*Рекомбинантный филграстим производится в виде балк раствора EP2006, содержащий 1.5 – 2.5 мг/мл рчГ-КСФ, 10 мM кислоты глютаминовой, 5% объем/вес сорбитола рН 4.4. Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ) вырабатывается штаммом E. coli методом рекомбинантной ДНК технологии. Вспомогательные вещества с известным эффектом

- Сокращение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественного новообразования (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластических синдромов), для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, что считается фактором повышенного риска длительной тяжелой нейтропении.

Эффективность и безопасность Зарсио сопоставимы при проведении цитотоксической химиотерапии у детей и взрослых

- Мобилизация периферических стволовых клеток (ПСКК)

- Пациентам (детям или взрослым) с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5 x 109/л и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе филграстим показан для увеличения количества нейтрофилов и снижения заболеваемости и продолжительности связанных с инфекциями явлений

- при развернутой стадии ВИЧ-инфекции при персистирующей нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1 × 109/л и менее), когда другие меры по контролю нейтропении недостаточны для снижения риска бактериальных инфекций у пациентов.

- повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим вспомогательным веществам

- беременность и период лактации

- миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз

- наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол)

Зарсио не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии вне установленных режимов дозирования.

Меры предосторожности

Зарсио не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или имеются симптомы развития лейкемии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, случающиеся при первичном или последующем лечении у пациентов, получающих Зарсио. Необходимо прекратить прием Зарсио пациентами с клинически значимой гиперчувствительностью. Не следует назначать Зарсио пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе. Влияние на органы дыхания

Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения рчГ-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение Зарсио прекращают и назначают соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

У пациентов во время лечения филграстимом или пегфилграстимом были зарегистрированы случаи развития гломерулонефрита. В целом случаи развития гломерулонефрита решаются путем снижения дозы или отмены применения филграстима или пегфилграстима. Рекомендуется мониторинг анализа мочи. 

Синдром повышенной проницаемости капилляров

После приема рчГ-КСФ сообщалось о случаях развития повышенной проницаемости капилляров, угрожающих жизни и характеризующихся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациенты, у которых была обнаружена повышенная проницаемость капилляров, должны тщательно контролировать и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость интенсивной терапии.

Спленомегалия и разрыв селезенки

В основном, имеются сведения о бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших филграстим. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Было отмечено, что уменьшение дозы Зарсио замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

Рост злокачественных клеток

РчГ-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro.  Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз Безопасность и эффективность применения Зарсио у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях его применение не рекомендовано. Перед началом лечения требуется проведение тщательного дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Острый миелоцитарный лейкоз

Поскольку данные о безопасности и эффективности Зарсио для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, Зарсио следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность Зарсио, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с нормальным цитогенетическим профилем [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.

Тромбоцитопения

Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом.

Лейкоцитоз

Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л менее чем у 5% онкобольных, получавших суточную дозу Зарсио более 0.3 млн. ед./кг (0.0003 мг/кг) массы тела. Отсутствуют сведения о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Зарсио необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить применение Зарсио. Если Зарсио применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до > 70×109/л.

Иммуногенность

Как со всеми терапевтическими протеинами имеется риск развития иммуногенности. Темп генерирования антител к Зарсио в целом низкий. Связывание антител случается у всех биологических препаратов, однако, в настоящее время это не связано с нейтрализацией активности.   Особые указания и меры предосторожности при сопутствующих заболеваниях.

Особые указания при серповидноклеточной анемии

У пациентов с серповидноклеточной болезнью отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Врачам следует с осторожностью назначать филграстим пациентам с серповидноклеточной болезнью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении Зарсио рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Особые меры предосторожности у онкобольных

Филграстим не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии за пределами установленных режимов дозирования.

Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы химиотерапевтических средств, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу.

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Терапия Зарсио не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиотерапевтических средств (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови: гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических средств, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что использование филграстим-мобилизованных ПСКК уменьшало степень тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.

Другие меры предосторожности

Эффективность Зарсио у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.

Зарсио повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому, у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых расстройствах, включая вено-окклюзионные заболевания и нарушения объема жидкости, у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией.

Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Увеличение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста было связано с переходными положительными результатами сцинтиграфии костного мозга. Это следует учитывать при интерпретации результатов сцинтиграфии костного мозга.

Сообщалось о случаях аортита после приема рчГ-КСФ у здоровых доноров и онкобольных. Симптомы включали в себя лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и увеличение количества маркеров воспаления (например, С-реактивный белок, белые кровяные тельца/лейкоциты). Как правило, аортиты были диагностированы с помощью компьютерной томографии и устранены после отмены рчГ-КСФ.

Особые меры предосторожности у доноров перед проведением аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК)  Мобилизация

Не проводились проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (только Зарсио или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной и той же популяции пациентов. Степень различия между отдельными пациентами и лабораторными анализами CD34 клеток трудно провести прямое сравнение между различными исследованиями. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения отдельного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, может не происходить увеличение числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (≥2×106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение цитотоксических средств как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако, одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с Зарсио эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения химиотерапевтических средств в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников. 

Оценка количества периферических стволовых клеток крови

При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения Зарсио, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, а полученные, при проведении анализа числа следует с осторожностью интерпретировать.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз химиотерапевтических средств. Минимальное количество >2×106 CDgh+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Особые меры предосторожности у здоровых доноров перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток. Мобилизация ПСКК может назначаться только донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения Зарсио у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) после назначения Зарсио и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100×109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75×109/л аферез не рекомендуется. Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза. Следует отменить или снизить применяемую дозу Зарсио, если количество лейкоцитов увеличивается >70×109/л. У доноров, получающих рчГ-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. У здоровых доноров, применявших рчГ-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна. Тем не менее, нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения Зарсио в отдаленный период.

Особые меры предосторожности при стимуляции филграстимом, полученных при мобилизации аллогенных ПСКК от реципиентов

Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при сравнении с трансплантацией костного мозга.

Особые меры предосторожности при тяжелой хронической нейтропении (ТХН)

Филграстим не следует вводить пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, которые развивают лейкемию или имеют признаки развития лейкемии.

Число клеток крови

Необходимо строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии Зарсио. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и число тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100 000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Зарсио или уменьшении его дозы.

Происходят другие изменения клеток крови, включая анемию и кратковременное увеличение миелоидных предшественников, которые требуют тщательного мониторинга количества клеток крови.

Развитие лейкоза или миелодиспластического синдрома

Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН, и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших Зарсио, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз — это наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией Зарсио не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7 паре хромосом. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения лечения с Зарсио; применение Зарсио следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неизвестно, провоцирует ли длительное применение Зарсио развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоз у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Другие меры предосторожности

Случаи развития нейтропении, включая инфекционной должны быть исключены. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с применение Зарсио. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

Безопасность и эффективность применения Зарсио у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлена.

Особые меры предосторожности у пациентов с ВИЧ-

Число клеток крови

Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель применения Зарсио. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Зарсио. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум два раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении Зарсио в дозе 30 млн. ед./сут (0.300 мг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым применением Зарсио.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств

Зарсио не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения миелосупрессивных лекарственных средств. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией с Зарсио, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований

Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как микобактериальный комплекс, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением Зарсио для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Зарсио при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Пациенты чувствительные к латексу

Съемный колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит производное натурального резинового каучука. До настоящего времени натуральный латекс не был обнаружен в съемном колпачке иглы. Тем не менее, применение Зарсио раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце у пациентов чувствительных к латексу не изучалось и поэтому имеется потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который невозможно полностью исключить.

Вспомогательные вещества

Зарсио содержит сорбитол (Е420). Не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями с проблемами непереносимостью фруктозы.

Младенцам и маленьким детям (до 2-х лет) не предоставляется возможным диагностировать наследственную непереносимость фруктозы.

Лекарственные средства (содержащие сорбитол / фруктозу), назначаемые внутривенно, могут быть опасными для жизни и должны быть противопоказаны данной группе, за исключением клинической необходимости и отсутствия альтернатив.

Перед тем, как получить этот лекарственный препарат, необходимо взять подробную информацию о симптомах наследственной непереносимости фруктозы.

Для улучшения процедуры контроля рчГ-КСФ, следует четко записывать в карточке пациента название вводимого препарата.

Применение в педиатрии

Онкобольным, среди которых было 15 пациентов со средним возрастом 2,6 лет (от 1.2 лет – до 9.4 лет) с нейробластомой, назначали миелосупрессивную химиотерапию (циклофосфамид, цисплатин, доксорубицин, этопозид) с последующим подкожным введением филграстима в дозах 5, 10 или 15 мкг/кг/день в течение 10 дней (n= 5/доза). Фармакокинетика филграстима у детей после химиотерапии была аналогична таковой у взрослых онкобольных, получающих те же согласованные с весом дозы, не предполагая никаких различий в фармакокинетике филграстима, связанных с возрастом. Наблюдалась хорошая переносимость филграстима в этой группе онкобольных.

Безопасность и эффективность филграстима была установлена у детей с ТХН. В клинических исследованиях фазы 3 для оценки безопасности и эффективности филграстима при лечении ТХН, было изучено состояние 123 пациентов со средним возрастом 12 лет (от 7 месяцев до 16 лет). Из них 12 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 2 лет, 49 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 9 пациентов в возрасте от 12 до 16 лет. Дополнительная информация доступна из пост-маркетингового исследования ТХН, которое включает в себя долгосрочный мониторинг пациентов в клинических исследованиях и информацию от дополнительных пациентов, которые вошли непосредственно в пост-маркетинговые исследования. Из 731 пациентов участвовавших в исследовании, 429 пациентов были в возрасте до 18 лет (от 0,9 лет – до 17 лет).

Долгосрочные данные последующего пост-маркетингового исследования показывают отсутствие негативного влияния на рост и вес пациентов, которые получали лечение филграстимом в течение периода до 5 лет. Имеющиеся ограниченные данные о пациентах, которые наблюдались в клиническом исследовании фазы 3 в течение 1,5 лет, не показывают изменений в половом созревании или нарушений функции эндокринной системы.

Безопасность и эффективность применения Зарсио в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиотерапевтических средств, не установлены. В виду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Зарсио в интервале за 24 ч до или после введения этих химиотерапевтических средств не рекомендуется. При одновременном применении Зарсио и 5-фторурацила, тяжесть нейтропении может усилиться.

Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами еще не были изучены в клинических исследованиях.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия Зарсио. Это взаимодействие не исследовалось, но сведений о его нежелательных последствиях нет.

Беременность или лактация

При назначении Зарсио беременным следует внимательно оценивать соотношение польза-риск, сопоставив ожидаемый терапевтический эффект для матери с возможным риском для плода. Зарсио не рекомендуется назначать беременным.

Не установлено, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому при необходимости назначения Зарсио в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Сведения о возможном влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Филграстим может оказать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и на управление механизмами. Может возникнуть головокружение после применения филграстима.

Лечение с Зарсио должно проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, которые имеют опыт применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза должны проводиться при взаимодействии со специалистами центра онкологии-гематологии, имеющими надлежащий опыт работы в данной области и возможность необходимого мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Режим дозирования

Цитотоксическая химиотерапия 

Рекомендуемая суточная доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки). Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии.

Зарсио вводят ежедневно до тех пор, пока общее число нейтрофилов в клиническом анализе крови не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. После цитотоксической химиотерапии по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных значений составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза сроки лечения могут быть значительно увеличены (до 38 дней) и определяются в зависимости от вида, дозы и схемы применявшейся цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов обычно наблюдается через 1-2 дня после начала лечения с Зарсио. Тем не менее, для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать лечение с Зарсио до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый надир и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно отменять лечение с Зарсио до перехода числа нейтрофилов через надир.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций один раз в сутки или внутривенных инфузий в течение 30 мин один раз в сутки предварительно разводя в 5% растворе глюкозы. В большинстве случаев предпочтителен подкожный путь введения. При внутривенном введении однократной дозы продолжительность эффекта Зарсио может сокращаться. Клиническая значимость этих данных в отношении применения многократных доз Зарсио не установлена. Выбор способа введения зависит от особенностей конкретной клинической ситуации и определяется для каждого пациента индивидуально.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки). Первую дозу Зарсио следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии, и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

Корректировка дозы: после максимального снижения числа нейтрофилов (надира) суточную дозу Зарсио необходимо скорректировать в зависимости от изменения числа нейтрофилов следующим образом:

Способ введения: Зарсио можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии или подкожно. Зарсио следует развести в 20 мл 5%-го раствора глюкозы.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

Пациенты, получающие миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК при применении Зарсио в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) в течение 5-7 дней подряд. Проводят 1-2 сеанса лейкафереза на 5-й и 6-й день. В некоторых случаях дополнительно проводят 1 сеанс лейкафереза. Не следует менять дозу Зарсио до завершающего лейкафереза.

Способ введения: Зарсио вводят в виде длительной внутривенной инфузии в течение 24 ч или в виде подкожных инъекций. Зарсио следует разводить в 20 мл 5% растворе глюкозы.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза Зарсио составляет 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) ежедневно, начиная с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет ожидаемый надир и не достигнет нормы. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания АЧН с <0.5×109/л до >5×109/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, проводят 1 сеанс лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные сеансы лейкафереза.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Здоровые доноры перед аллогенной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК перед аллогенной трансплантацией ПСКК у здоровых доноров рекомендуемая доза Зарсио составляет 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки) подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости продолжают до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Врожденная нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 1.2 млн. ЕД/кг в сутки (12 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.

Идиопатическая и периодическая нейтропения

Рекомендуемая начальная доза 0.5 млн. ЕД/кг в сутки (5 мкг/кг в сутки) однократно или дробными дозами.

Подбор дозы Зарсио

Зарсио вводят ежедневно до достижения и стабильного превышения показателя количества нейтрофилов 1.5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение Зарсио.

Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить в зависимости от эффективности терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5×109/л до 10×109/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сутки. Долгосрочная безопасность Зарсио при назначении в дозах более 2.4 млн. ЕД/кг (24 мкг/кг/сутки) массы тела в сутки у пациентов с ТВН не была установлена.

ВИЧ-инфекция

Способ введения: Зарсио вводят в виде подкожных инъекций.

Восстановление числа нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза Зарсио составляет 0.1 млн. ЕД/кг в сутки (1 мкг/кг в сутки) с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ЕД/кг в сутки (4 мкг/кг в сутки) до нормализации числа нейтрофилов (АЧН > 2×109/л).

Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня.  В редких случаях (<10% пациентов) для восстановления числа нейтрофилов доза Зарсио может быть увеличена до 1 млн. ЕД/кг в сутки (10 мкг/кг в сутки).

Поддержание нормального числа нейтрофилов

После достижения реверсивной нейтропении, должна быть установлена минимальная эффективная доза для поддержания нормального числа нейтрофилов. Рекомендуется начальная корректировка дозы для чередования дозирования с 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки). Далее может быть необходима коррекция дозы, которая определяется по АЧН пациента, для поддержания количества нейтрофилов при > 2.0х109/л. В клинических исследованиях, дозирование 30 млн. ЕД/кг в сутки (300 мкг/кг в сутки) по 1 - 7 дней в неделю требовалось для поддержания АЧН > 2.0х109/л, со средней частотой дозу вводят 3 дня в неделю. Длительное применение может потребовать поддержания АЧН > 2.0х109/л.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек/печени

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Дети с ТВН и злокачественными новообразованиями

65% пациентов изученные в испытании ТВН были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения для данной возрастной группы была очевидна, группа включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Различий в профилях безопасности у детей, получавших лечение от ТВН, не наблюдалось.

Данные клинических исследований показывают, что безопасность и эффективность Зарсио являются одинаковыми как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации по дозированию для детей такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Пожилые пациенты

В связи с ограниченным числом пациентов пожилого возраста в           клинических исследованиях, особые рекомендации по применению Зарсио у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Дополнительных исследований у данной категории пациентов не проводилось.

Разведение до введения 

Зарсио следует разводить в 5% (50 мг/мл) растворе глюкозы.

Разведение проводят непосредственно перед введением, однако разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД/мл (2 мкг/мл) не рекомендуется.

При разведении в концентрации менее 1,5 млн. ЕД/мл (15 мкг/мл) необходимо дополнительно добавить человеческий сывороточный альбумин до достижения концентрации 2 мг/мл. Например: для достижения объема раствора 20 мл и общей дозы Зарсио менее 30 млн. ЕД (300 мкг) необходимо дополнительно добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого сывороточного альбумина (200 мг/мл, Европейская Фармакопея).

Зарсио при разведении с 5% (50 мг/мл) раствором глюкозы совместим со стеклом и различными пластмассами, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен. Зарсио не следует разводить раствором хлорида натрия и другими лекарственными средствами, за исключением 5% раствора глюкозы.

Использование предварительно заполненного шприца с предохранителем иглы

Предохранитель иглы охватывает иглу после инъекции, для предотвращения травмирования иглой. Это не повлияет на нормальную работу шприца. Нажмите на поршень медленно и равномерно, пока не войдет вся доза и поршень невозможно будет продвинуть дальше. Сохраняя давление на поршень, удалите шприц из пациента. Предохранитель иглы покроет иглу, при ослаблении поршня.

Каждый шприц предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. В случае если раствор не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.

Инструкции по самостоятельному введению инъекции

В этом разделе содержится информация о том, как сделать себе инъекцию препарата Зарсио. Инъекцию следует выполнять самостоятельно только в том случае, если врач или медсестра/медбрат обучили вас надлежащей процедуре. Шприц с препаратом Зарсио может предоставляться со специальным устройством защиты иглы или без него. Врач или медсестра/медбрат покажут вам, как обращаться со шприцом соответствующего типа. Если вы не понимаете, как делать инъекцию, или у вас возникли вопросы, обратитесь за помощью к своему врачу или медсестре/медбрату.

1. Вымойте руки.
2. Извлеките один шприц из упаковки и снимите защитный колпачок с иглы для инъекций. На шприц нанесены градуировочные кольца, что позволяет при необходимости вводить только часть препарата. Каждое деление шкалы соответствует объему 0,1 мл. Если требуется ввести дозу частично, удалите ненужную часть раствора перед инъекцией.
3. Очистите кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой.
4. Сожмите кожу большим и указательным пальцами, сформировав складку.
5. Введите иглу в складку кожи быстрым и уверенным движением. Введите раствор Зарсио в соответствии с рекомендациями врача. Если у вас возникли сомнения по поводу процедуры, обратитесь к врачу или фармацевту.

Предварительно наполненный шприц без специального устройства защиты иглы

1. Удерживая кожу зажатой, медленно и равномерно нажимайте на поршень.
2. После введения жидкости извлеките иглу и отпустите кожу.

Поместите использованный шприц в контейнер для утилизации. Каждый шприц может использоваться только для одной инъекции.

Последствия передозировки Зарсио не установлены. Прекращение терапии Зарсио обычно приводит к 50%-ному снижению циркулирующих нейтрофилов в течение 1 - 2 дней, с возвращением к нормальному уровню через 1 - 7 дней.

Резюме профиля безопасности

Наиболее серьезные побочные действия, которые могут возникать при лечении филграстимом, включают: анафилактическую реакцию, серьезные побочные действия со стороны органов дыхания (включая интерстициальную пневмонию и ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелую спленомегалию/разрыв селезенки, трансформацию к миелодиспластическому синдрому или лейкемию у пациентов с ТХН, реакция отторжения трансплантата (GvHD) у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию периферических стволовых клеток крови и кризис серповидных клеток у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Наиболее часто сообщалось о побочных действиях, таких как гипертермия, костно-мышечные боли (которые включают в себя боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию, боль в конечности, костно-мышечные боли, мышечно-скелетную боль в груди, боль в шее), анемия, рвота и тошнота.

Во время клинических исследований у онкобольных среди встречающихся побочных действий была зарегистрирована мышечно-скелетная боль, слабая и умеренная у 10% и сильная у 3% пациентов.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании филграстим, приведены в                таблице 1 ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Нежелательные реакции распределены в группы по частоте следующим образом:

очень часто (≥1/10)

часто (от ≥1/100 до <1/10)

нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100)

редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000)

очень редко (<1/10000)

с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)

Таблице 1: Побочные действия, зарегистрированные во время клинических исследований и путем спонтанных сообщений. В каждой группе частоты побочных действий представлены в порядке снижения серьезности.

^a См. раздел c «Описание отдельных побочных реакций».

^b Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (раздел c).

^c Включает костную боль, боль в спине, суставах, мышцах, конечностях, мышечно-скелетную боль, скелетно-мышечную боль в груди, боль в шее.

^d Случаи были зарегистрированы в постмаркетинговый период у пациентов, получающих трансплантацию костного мозга или мобилизацию ПСКК.

^e Побочные реакции, чаще встречающиеся у пациентов, принимающих филграстим, по сравнению с группой плацебо и связанные с последствиями, вызванными фоновым злокачественным новообразованием или цитотоксической химиотерапией.

Описание отдельных побочных действий

Реакция «Трансплантат против хозяина»

Поступали отчеты о случаях развития реакции «трансплантат против хозяина» и смертельных случаях у пациентов, принимавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров при использовании рчГ-КСФ. Они, как правило, возникали у пациентов с тяжелыми злокачественными новообразованиями и капилсепсисом, принимающих или ранее принимавших несколько химиотерапевтических средств.

Кожный васкулит

Во время постмаркетингового периода был зарегистрирован кожный васкулит у пациентов, принимавших Зарсио. Механизм развития васкулита у пациентов, получающих Зарсио, неизвестен. При долгосрочном применении был зарегистрирован кожный васкулит у 2% пациентов с ТВН.

Синдром Свита

Сообщались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз) у пациентов, получавших лечение филграстимом.

Влияние на органы дыхания

Во время клинических исследований и постмаркетингового периода были зарегистрированы побочные действия в легких, включая интерстициальное заболевание легких, отёк легких и инфильтрацию легких в некоторых случаях с нарушением дыхания или острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), которые могут быть смертельными.

Спленомегалия и разрыв селезенки

Сообщалось о случаях спленомегалии и разрыва селезенки после назначения Зарсио. Некоторые случаи разрыва селезенки были фатальными.

Гиперчувствительность

Реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, сыпь, аллергическую сыпь, ангионевротический аллергический отёк, затруднённое дыхание и пониженное артериальное давление на начальной или последующей стадии лечения, были зарегистрированы во время клинических исследований и во время постмаркетингового периода. В целом, сообщения поступали чаще после внутривенного введения. В некоторых случаях, симптомы повторялись при пробном возобновлении применения Зарсио, на основании чего можно предположить о причинно-следственной связи. Следует прекратить применение Зарсио, если развилась серьезная аллергическая реакция.

Псевдоподагра

Был зарегистрирован случай псевдоподагры у онкобольных после применения Зарсио.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (лейкоциты>50x109/л) был зарегистрирован у 41% доноров, а временная тромбоцитопения (тромбоциты <100x109/л) после применения Зарсио лейкафереза у 35% доноров.

Дети

Данные клинических исследований у детей показывают, что безопасность и эффективность Зарсио схожа у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, поэтому отсутствуют различия в фармакокинетике Зарсио у взрослых и детей. Единственным побочным действием является мышечно-скелетная боль, которая не отличается от такого эффекта у взрослых.

Имеется недостаточное количество данных для дальнейшей оценки Зарсио в лечении детей.

Пожилые пациенты

Отсутствуют общие различия в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (>18 лет), получающих цитотоксическую химиотерапию. А также во время клинических исследований, не были выявлены различия между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами. Имеется недостаточное количество данных для оценки применения Зарсио у детей в лечении других утвержденных показаний.

Дети с ТВН

Были зарегистрированы случаи снижения плотности костной ткани и остеопороза у детей с тяжелой хронической нейтропенией, принимавших Зарсио. На основании данных клинических испытаний частота оценивается как частая.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 ^оС до 8 ^оС в холодильнике) в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Разведенный раствор применять немедленно, допускается хранить при температуре от 2 ^оС до 8 ^оС (в холодильнике) не более 24 часов.

Не применять по истечении срока годности!