Одна таблетка содержит

активное вещество – рифаксимин 200 мг,

вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат, глицерина дистеарат, кремния диоксид коллоидный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая,

состав оболочки Opadry OY-S-34907: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, железа оксид красный (Е172).

Фармакокинетика

Абсорбция

Рифаксимин в полиморфной форме α плохо всасывается при приеме внутрь (менее 1 %). В желудочно-кишечном тракте достигаются высокие концентрации антибиотика, которые значительно превышают минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) для известных энтеропатогенных микроорганизмов. После приема в терапевтических дозах рифаксимин обнаруживается в плазме крови в очень низких концентрациях (менее 10 нг/мл) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительное заболевание кишечника).

При приеме в течение 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жиров наблюдалось повышение системной абсорбции рифаксимина, не имеющее клинического значения.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы человека. В условиях in vivo средняя доля связывания рифаксимина с белками составляла 67.5 % у здоровых добровольцев и 62 % - у пациентов с нарушением функций печени.

Биотрансформация

Выявление в фекальных экстрактах интактной молекулы рифаксимина означает, что он не распадается и не метаболизирует при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

Было установлено, что 0.025 % введенной дозы рифаксимина выводится с мочой, тогда как меньше 0.01 % дозы метаболизирует до 25-дезацетилрифаксимина – единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Выведение

Исследование с радиоактивно меченным рифаксимином позволяет предположить, что ¹⁴С-рифаксимин почти исключительно и полностью выводится с фекалиями (96.9 % введенной дозы). Выведение ¹⁴С-рифаксимина с мочой не превышает 0.4 % введенной дозы.

Линейность/нелинейность

По-видимому, скорость и степень системного действия рифаксимина на человека характеризуются нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции рифаксимина скоростью растворения.

Педиатрическая группа пациентов

Фармакокинетика рифаксимина у пациентов педиатрической группы любого возраста не изучалась.

Фармакодинамика

Препарат Альфа Нормикс содержит рифаксимин [4-дезокси-4-метилпиридо (1’,2’-1,2) имидазо (5,4-с) рифамицин SV] в полиморфной форме α.

Рифаксимин – это антибиотик широкого спектра действия, полусинтетическое производное рифамицина SV. Благодаря очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, рифаксимин в полиморфной форме α местно действует в просвете кишечника. Препарат клинически неэффективен в отношении патогенов, проникающих через стенки кишечника, даже если эти бактерии чувствительны к препарату in vitro. Подобно другим антибиотикам группы рифамицина, рифаксимин необратимо связывает бета-субъединицы бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы, таким образом ингибируя бактериальный синтез РНК и белков. Необратимое связывание с ферментом обуславливает бактерицидные свойства рифаксимина в отношении чувствительных к нему бактерий. Препарат обладает широким спектром антимикробной активности в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно-кишечные инфекции.

Целесообразность применения неабсорбирующихся антибиотиков при лечении печеночной энцефалопатии обусловлена той ролью, которую в патогенезе этого осложнения играет повышенная выработка кишечной микрофлорой аммиака и других токсичных веществ (жирных кислот, фенолов). В настоящее время опубликованы данные 16 клинических исследований о применении рифаксимина при лечении печеночной энцефалопатии у более 800 больных. Было показано, что применение рифаксимина в разных суточных дозах (600, 1200, 2400 мг) на протяжении 7 дней приводило к улучшению индекса портосистемной энцефалопатии и показателей ЭЭГ, а также к снижению концентрации аммиака в крови.

Рифаксимин уменьшает гиперпролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике. При этом снижается число бактерий, вызывающих воспаление вокруг дивертикулярного мешка и внутри дивертикул и, возможно, обуславливающих развитие симптомов и осложнений дивертикулярной болезни.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой хромосомной одноступенчатой перестройкой гена rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу. Распространенность резистентности среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, очень низкая.

Клинические исследования, изучающие изменение чувствительности кишечной флоры пациентов с диареей путешественников во время 3-дневного курса лечения рифаксимином, не смогли выявить появление резистентных к препарату грамположительных (например, энтерококки) или грамотрицательных (E. coli) микроорганизмов.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре изучалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. Во время исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильными, не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к рифаксимину. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезали.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин – это неабсорбирующееся антибактериальное вещество. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежного установления чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условиях in vitro оценивалось действие рифаксимина на разные патогены, вызывающие диарею путешественников в 4 различных регионах мира, а именно на ETEC (энтеротоксигенная E.coli), EAEC (энтероагрегативная E.coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non-V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Значение МІС90 (минимальной ингибирующей концентрации) для выделенных бактериальных образцов, которое составляло 32 мкг/мл, можно легко было достичь в просвете кишечника благодаря высоким концентрациям рифаксимина в фекалиях.

Благодаря очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин в полиморфной форме α действует местно в просвете кишечника и клинически неэффективен в отношении инвазивных патогенов, даже в случае их чувствительности в условиях in vitro.

Клиническая эффективность

Клинические исследования лечения пациентов с диареей путешественников показали клиническую эффективность рифаксимина по отношению к ЕТЕС (энтеротоксигенная E.coli) и EAEC (энтероагрегативная E.coli). Эти бактерии в большинстве случаев являются причиной диареи путешественников у лиц, путешествующих по средиземноморским странам и тропическим или субтропическим регионам.

- лечение инфекций желудочно-кишечного тракта, вызванных бактериями, чувствительными к рифаксимину: острые инфекции желудочно-кишечного тракта, диарея путешественников, вызванная неинвазивными штаммами Escherichia coli, синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, симптоматический неосложненный дивертикулез ободочной кишки, хронический колит

- профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах

- печеночная энцефалопатия

• повышенная чувствительность к рифаксимину и другим антибиотикам группы рифамицинов

• детский возраст до 18 лет (отсутствуют данные о безопасности и эффективности)

• кишечная непроходимость

• язвенный колит

Благодаря плохой абсорбции из желудочно-кишечного тракта, препарат обладает низким потенциалом системных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

Опыт применения рифаксимина одновременно с другими антибактериальными препаратами группы рифамицина, применяющимися для лечения системных бактериальных инфекций, отсутствует.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что рифаксимин не ингибирует основные ферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), отвечающие за метаболизм лекарственных препаратов. В исследованиях индукции in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2B6, но служил слабым индуктором изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий, проведенных при участии здоровых добровольцев, было показано, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов фермента CYP3A4. Однако у пациентов с нарушением функции печени нельзя исключать вероятность того, что рифаксимин может снижать эффективность одновременно принимаемых субстратов фермента CYP3A4 (например, варфарина, противоэпилептических и антиаритмических средств, оральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксимина у таких пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как о снижении, так и увеличении значения международного нормализованного отношения. Если такое совместное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг значения международного нормализованного отношения, добавляя или отменяя рифаксимин. Может потребоваться регулирование дозы оральных препаратов антикоагулянтов.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренным сродством к гликопротеину-Р (P-gp) и что он метаболизируется при участии фермента CYP3A4. Неизвестно, может ли усиливать системное действие рифаксимина одновременный прием с препаратами, ингибирующими CYP3A4.

У здоровых добровольцев одновременный прием разовой дозы 600 мг циклоспорина, являющегося сильным ингибитором гликопротеина-Р, и разовой дозы 550 мг рифаксимина приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению значений C_max и AUC_∞ для рифаксимина. Клиническое значение такого усиления системного действия неизвестно.

В исследованиях in vitro изучался потенциал лекарственных взаимодействий, происходящих на уровне транспортных систем. Результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксимином и другими соединениями, которые выводятся при участии P-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP), маловероятны.

В случае одновременного применения рифаксимин следует принимать, по меньшей мере, через 2 часа после приема активированного угля.

Несмотря на незначимо малую абсорбцию препарата (менее 1 %), рифаксимин может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет. Это обусловлено активным веществом, которое, как и большинство антибиотиков группы рифамицинов, имеет красновато-оранжевую окраску.

Клинические данные свидетельствует о том, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shigella spp., которые обычно вызывают диарею, сопровождающуюся лихорадкой, кровянистыми и частыми испражнениями.

Почти для всех антибиотиков, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальной связи лечения рифаксимином с CDAD и псевдомембранозным колитом исключить нельзя.

С осторожностью следует назначать рифаксимин одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как о снижении, так и увеличении значения международного нормализованного отношения (что сопровождалось кровотечениями в некоторых случаях). Если такое совместное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг значения международного нормализованного отношения, добавляя или отменяя рифаксимин. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться регулирование дозы оральных препаратов антикоагулянтов.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеющиеся клинические данные, полученные для пациентов с нарушением функции печени, показали увеличение системного действия по сравнению со здоровыми лицами. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с нарушением функции печени следует интерпретировать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности применения у пациентов с циррозом печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинические данные о применении рифаксимина пациентами с нарушением функции почек отсутствуют.

Беременность и период лактации

В качестве меры предосторожности, применение рифаксимина во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев крайней необходимости и под непосредственным наблюдением врача с учетом оценки соотношения польза / риск.

Неизвестно, выделяется ли рифаксимин или его метаболиты в грудное молоко человека. Поэтому риска для детей, находящихся на грудном вскармливании, исключить нельзя. Следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении / приостановке терапии рифаксимином, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и терапии ‒ для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Если во время лечения препаратом наблюдаются головокружение или сонливость, рекомендуется избегать управления автомобилем или работы с механизмами.

Принимать внутрь, запивая стаканом воды. Рифаксимин можно принимать независимо от приема пищи.

При диарее путешественников по 200 мг (1 таблетка) через каждые 8 часов; суточная доза составляет 600 мг.

При печеночной энцефалопатии доза препарата составляет 1200 мг/сутки, разделенная на 2-3 приема, при дивертикулезе ободочной кишки, хроническом колите – 800 мг/сутки, разделенная на 2-3 приема, при избыточном бактериальном росте, профилактике инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах – от 800 до 1200 мг/сутки, разделенная на 2-3 приема. Продолжительность лечения не должна превышать 3 дня при диарее путешествеников, при остальных показаниях – 7 дней и определяется клиническим состоянием пациента и лабораторными данными.

При необходимости курс лечения следует повторить не ранее, чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется лечащим врачом в зависимости от состояния пациента и полученных лабораторных данных.

Применение рифаксимина следует прекратить и рассмотреть необходимость альтернативной терапии, если симптомы диареи ухудшаются или сохраняются свыше 48 часов.

Пациенты пожилого возраста

Регулирование дозы проводить не нужно, поскольку безопасность и эффективность рифаксимина не отличаются для пожилых и более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени регулирование дозы проводить не рекомендуется из-за местного действия рифаксимина.

Пациенты с нарушением функции почек

Хотя для таких пациентов регулирование дозы не предполагается, при назначении препарата пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях лечения пациентов, страдающих диареей путешественников, дозы до 1800 мг в день переносились без развития каких-либо тяжелых клинических проявлений. Даже у пациентов с нормальной бактериальной кишечной флорой прием рифаксимина в дозах до 2400 мг в день на протяжении 7 дней не вызывал каких-либо значимых клинических симптомов, связанных с приемом высоких доз. В случае случайной передозировки предполагается проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Ниже перечислены побочные действия, которые наблюдались в дважды-слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Большинство побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, могут быть симптомами основного заболевания, лечение которого изучалось в клинических исследованиях и которые наблюдались с такой же частотой у пациентов, принимавших плацебо.

В постмаркетинговом периоде применения рифаксимина были выявлены дополнительные побочные эффекты, частота которых не может быть установлена на основании имеющихся данных.

Побочные действия, имеющие, по крайней мере, возможную связь с приемом рифаксимина, классифицированы согласно частоте и системам органов следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто: кандидоз, герпесная инфекция, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Частота неизвестна: клостридиальная инфекция.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечасто: лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность.

Расстройства метаболизма и питания

Нечасто: снижение аппетита, дегидратация.

Психические расстройства

Нечасто: бессонница, расстройства сна, подавленное настроение, нервозность.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: мигрень, гипестезия, парестезия, синусовая головная боль, сонливость.

Частота неизвестна: предобморочное состояние.

Со стороны органов зрения

Нечасто: диплопия.

Со стороны органов слуха и внутреннего уха

Нечасто: вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Сосудистые расстройства

Нечасто: повышение артериального давления, приливы.

Со стороны дыхательного тракта

Нечасто: одышка, заложенность носа, сухость в горле, орофарингеальная боль, кашель, ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, абдоминальная боль, чувство растяжения в брюшной полости, диарея, метеоризм, тошнота, ректальные тенезмы, внезапные позывы к дефекации, рвота.

Нечасто: асцит, диспепсия, расстройства желудочно-кишечной моторики, боль в верхней части брюшной полости, испражнения с кровью или слизью, твердые испражнения, сухость губ, расстройства вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение уровня аспартат-аминотрансферазы.

Частота неизвестна: отклонения в функциональных пробах печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Нечасто: сыпь, кожные высыпания и экзантема, солнечный ожог¹.

Частота неизвестна: ангионевротический отек, дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, пурпура, прурит, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: боль в пояснице, мышечная слабость, мышечный спазм, боль в шее, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: кровь в моче, гликозурия, полакиурия, полиурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: полименорея.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: повышение температуры.

Нечасто: астеническое состояние, озноб, холодный пот, боль и дискомфорт, периферический отек, гриппоподобный синдром, гипергидроз.

Другие

Частота неизвестна: отклонение в значениях международного нормализованного отношения.

¹ Поскольку исследователь сообщил «солнечный ожог», это считается действительно солнечным ожогом, а не реакциями светочувствительности

Хранить при температуре не выше 30 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.

Не применять по истечении срока годности.