Симбалта Капсулы 60 Мг №28 в Караганде | Лилли дель Карибе Инк

Одна капсула содержит

активное вещество - дулоксетина гидрохлорид 67.30 мг (эквивалентно дулоксетину 60 мг соответственно)

вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза 2910. 5 cps, гипромеллозы ацетата сукцинат, сахароза (сахарные гранулы    в виде крупки 30-35 Меш 500-900 микрон), тальк, триэтилцитрат, краситель Mixture White DDB8257W^*, аммиака раствор

состав капсулы:

корпус: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), натрия лаурилсульфат, железа (III) оксид желтый (Е172), желатин

крышечка: индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), натрия лаурилсульфат, желатин

чернила белые: White Ink TekPrint™, SB-0007P (шеллак, спирт дегидрированный, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, натрия гидроксид, повидон, титана диоксид (Е171).

*       состав красителя Mixture White DDB8257W: титана диоксид (Е171), гипромеллоза 2910. 3 cps, гипромеллоза 2910. 15 cps.

**     состав чернил Green TekPrint^TM SB-4028: шеллак, спирт дегидрированный, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода очищенная, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа (II, III) оксид черный (Е172), железа (III) оксид желтый (Е172).

Фармакокинетика

Дулоксетин назначается в качестве единственного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфный CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина отличается большой межсубъектной вариабельностью (в целом 50 - 60%), частично из-за пола, возраста, курения и состояния метаболизатора CYP2D6.

Всасывание. Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь с достижением максимальной концентрации препарата в крови (C_max) спустя 6 часов после приема. Всасывание начинается в среднем через 2 часа после приема препарата. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина находится в пределах 32 - 80% (в среднем 50%). Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в крови, но увеличивает время достижения C_max с 6 до 10 часов, что незначительно снижает степень всасывания (приблизительно на 11%). Отмечается 3-часовая задержка в абсорбции дулоксетина и увеличение клиренса дулоксетина на одну треть после приема препарата вечером, по сравнению с утренней дозой.

Распределение. Дулоксетин приблизительно на 96% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином. Нарушения функции почек или печени не оказывают влияния на степень связывания с белками крови. Объем распределения в среднем составляет около 1640 л.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой (около 70%) и 20% выводится с калом. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси 6-метоксидулоксетина). Согласно исследованиям in vitro, циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов с пониженным метаболизмом CYP2D6 недостаточно изучена. Ограниченные данные предполагают наличие более высокого уровня дулоксетина в плазме у данных пациентов.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет в среднем 12 часов (от 8 до 17 часов). Устойчивые концентрации дулоксетина как правило достигаются после 3 дней применения препарата. Средний клиренс дулоксетина при пероральном приеме составляет 101 л/час (от 33 до 261 л/час), при внутривенном введении – 36 л/час (от 22 до 46 л/час).

Отдельные группы пациентов.

Пол: несмотря на выявленные различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин), эти различия не оправдывают использования более низкой дозы у пациентов женского пола.

Возраст: несмотря на выявленные различия в фармакокинетике между пациентами женского пола молодого, среднего и пожилого возраста (от 65 лет и старше) AUC (площадь под кривой концентрация/время) выше и продолжительность периода полувыведения препарата больше у пожилых (примерно на 25%), этих различий недостаточно для изменения дозировки в зависимости только от возраста пациентов. В целом, рекомендуется проявлять осторожность при лечении пожилых пациентов.

Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН)), находящихся на гемодиализе, значения C_max и AUC дулоксетина в 2 раза превышали эти показатели для здоровых субъектов. Дулоксетин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Данные по фармакокинетике дулоксетина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничены.

Нарушение функции печени: у пациентов с умеренным нарушением функции печени (Класс В по Child-Pugh), по сравнению со здоровыми субъектами, отмечается снижение клиренса дулоксетина в плазме на 79%, увеличение терминального периода полураспада в 2.3 раза, и увеличение AUC в 3.7 раз. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и тяжелой степени не изучалась. Дулоксетин не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Кормящие матери: при проведении исследования в группе кормящих женщин, дулоксетин определялся в грудном молоке, и статистические концентрации препарата в грудном молоке составляли примерно ¼ от величины таковых в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке при приеме дозы 40 мг два раза в день составляет около 7 мг/день. Лактация не влияет на фармакокинетику дулоксетина.

Дети и подростки до 18 лет: Фармакокинетика дулоксетина у детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального введения от 20 до 120 мг препарата один раз в день охарактеризована методом популяционного моделирующего анализа, основанного на данных трех исследований. Спрогнозированные показатели концентрации дулоксетина в плазме в данной группе пациентов находились в основном в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дулоксетин является комбинированным ингибитором обратного захвата серотонина (5-HT) и норадреналина (NA), он не оказывает существенное ингибирующее действие на обратный захват дофамина и не имеет существенного сродства к гистаминовым, дофаминергическим холинергическим и адренергическим рецепторам. С увеличением дозы дулоксетина увеличиваются внеклеточные уровни серотонина или норадреналина в разных областях мозга у животных.

Фармакодинамическое действие

Дулоксетин также нормализует болевой порог в некоторых экспериментальных моделях нейропатической и воспалительной боли и уменьшает выраженность болевых ощущений в модели хронической боли. Болеутоляющее действие дулоксетина, вероятно, обусловлено замедлением ингибирования в пределах центральной нервной системы.

Клиническая эффективность и безопасность

Действие Симбалты^® в дозе 60 мг один раз в сутки у пожилых пациентов с депрессией (старше 65 лет) было отдельно изучено в исследовании, в ходе которого была выявлена статистически значимая разница между снижением оценки по шкале HAMD17 у пациентов, получавших дулоксетин, и пациентов, получавших плацебо.

Болевой синдром при диабетической периферической нейропатии: Эффективность Симбалты^® в качестве лечения болевого синдрома при диабетической нейропатии была установлена в исследованиях применения фиксированных доз у пациентов (в возрасте 22-88 лет) с болевым синдромом при диабетической нейропатии, как минимум, в течение 6 месяцев. В обоих исследованиях Симбалта^® в дозе 60 мг один раз в сутки и 60 мг дважды в сутки значительно снижал интенсивность боли по сравнению с плацебо. Уменьшение интенсивности боли, как минимум, на 30% было отмечено примерно у 65% пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 40% у получавших плацебо.

Дети и подростки

Исследование применения дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не проводилось.

Взрослые

• большое депрессивное расстройство (БДР)
• болевая форма диабетической периферической нейропатии (ДПНП)

• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата
• заболевания печени, приводящие к печеночной недостаточности
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
• неконтролируемая гипертензия, приводящая к потенциальному гипертоническому кризу
• одновременное применение препарата с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО)
• одновременное применение с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином)

Влияние Симбалты^âна другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP1A2. Одновременное применение Симбалты^â (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2. По данным исследований in vitro, Симбалта^â не стимулирует активность CYP1A2.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2D6. Симбалта^â является умеренным ингибитором CYP2D6. При приеме Симбалты^â в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата CYP2D6, отмечалось увеличение AUC дезипрамина в 3 раза. Совместное назначение Симбалты^â (40 мг 2 раза в день) увеличивало AUC толтеродина (2 мг 2 раза в день) при установившемся состоянии на 71%, но не оказывало влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требовало проведения коррекции дозы препарата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении Симбалты^â с препаратами, преимущественно метаболизируемыми системой CYP2D6 (например, рисперидон, трициклические антидепрессанты (ТЦА), такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно имеющими узкий терапевтический индекс (например, флекаинид, пропафенон или метопролол), фенотиазинами. При совместном назначении Симбалты^âс трициклическими антидепрессантами может потребоваться мониторинг концентрации в плазме и последующее снижение дозы ТЦА. Не рекомендуется совместное применение Симбалты^â и тиоридазина из-за риска развития серьезных желудочковых аритмий и внезапной смерти, потенциально связанных с повышенным уровнем тиоридазина в плазме.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9, CYP2C19. Результаты исследований in vitro показали, что Симбалта^â не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP2C9. В клинических исследованиях, фармакокинетика S-варфарина, субстрата CYP2C9, не подвергалась значительному влиянию Симбалты^â. Результаты исследований in vitro показали, что Симбалта^â в терапевтических концентрациях не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP2C19. Следовательно, не ожидается подавления метаболизма субстратов CYP2C19, хотя клинические исследования не проводились.

Лоразепам и темазепам. Совместное применение с лоразепамом или темазепамом не оказывало влияния на фармакокинетику дулоксетина.

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro показали, что Симбалта^â не ингибирует и не стимулирует активность CYP3A. Не ожидается увеличения или уменьшения метаболизма субстратов CYP3A (например, пероральных контрацептивов и других стероидных средств) вследствие индукции или ингибирования активности CYP3A; однако, специфические клинические исследования in vivo по лекарственному взаимодействию не проводились.

Антикоагулянты и антиагрегантные средства. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая повышенную кровоточивость, при совместном назначении СИОЗС или ИОЗСиН с варфарином. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении Симбалты^â с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантными средствами ввиду возможного увеличения риска кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. При одновременном назначении Симбалты^â и варфарина возможно увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Однако, одновременное назначение Симбалты^â с варфарином здоровым добровольцам в стационарных условиях в рамках клинического фармакологического исследования, не привело к клинически значимым изменениям МНО по сравнению с исходным показателем или к изменению фармакокинетики R- или S-варфарина. Учитывая потенциальное влияние дулоксетина на тромбоциты, пациенты, получающие варфарин должны находиться под наблюдением в начале применения или в случае прекращения лечения Симбалтой^â.

Влияние других лекарственных препаратов на Симбалту^â

Ингибиторы CYP2D6. Одновременное применение Симбалты^â (40 мг один раз в день) и пароксетина (20 мг один раз в день) увеличивает AUC дулоксетина примерно на 60%, и большая степень ингибирования ожидается при более высоких дозах пароксетина. Подобные эффекты ожидаются при применении других мощными ингибиторов CYP2D6 (например, флуоксетина и хинидина).

Антациды и Н2-антагонисты. Одновременное назначение Симбалты^â с алюминий- и магнийсодержащими антацидами или фамотидином не оказывало значительного влияния на уровень или степень всасывания препарата после перорального назначения в дозе 40 мг.

Индукторы CYP1A2. Анализ фармакокинетики в популяциях показал, что концентрация дулоксетина в плазме крови у курильщиков почти на 50% ниже по сравнению с некурящими.

Другие клинически значимые лекарственные взаимодействия

Ингибиторы моноаминооксидазы. В связи с риском развития серотонинового синдрома, не рекомендуется применение Симбалты^â в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), или в течение 14 дней после прекращения лечения с использованием ИМАО. Учитывая период полураспада препарата, после прекращения приема Симбалты^â должно пройти не менее 5 дней до начала применения ИМАО.

Не рекомендуется совместное применение Симбалты^â с селективными обратимыми ИМАО, такими как моклобемид.

Линезолид и метиленовый синий. Не рекомендуется назначение Симбалты^â пациентам, получающим линезолид, являющийся обратимым неселективным ИМАО, или внутривенные инъекции метиленового синего, в связи с повышенным риском развития серотонинового синдрома. У пациентов, которым требуется срочная терапия психиатрического состояния, необходимо рассмотреть возможность проведения другие терапевтических мероприятий, в том числе госпитализацию. В неотложных случаях, когда терапия линезолидом или метиленовым синим может потребоваться пациенту, уже принимающему Симбалту^â, нет доступных альтернативных вариантов терапии, и потенциальная польза от применения линезолида или внутривенного введения метиленового синего предположительно перевешивает риск развития серотонинового синдрома у конкретного пациента, необходимо немедленно прекратить прием Симбалты^â и назначить линезолид или внутривенные инъекции метиленового синего. Необходимо мониторировать состояние пациента на наличие симптомов серотонинового синдрома в течение 5 дней или до истечения 24 часов после приема последней дозы линезолида или внутривенного введения метиленового синего, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапия Симбалтой^â может быть возобновлена через 24 часа после последней дозы линезолида или внутривенной инъекции метиленового синего. Риск развития серотонинового синдрома при совместном назначении Симбалты^â и других путях введения метиленового синего или введения внутривенной дозы значительно ниже, чем 1 мг/кг, неизвестен. Врач должен быть осведомлен о возможности возникновения серотонинового синдрома при подобном пути назначения препарата.

Ингибиторы CYP1A2. В связи с тем, что CYP1A2 участвует в метаболизме Симбалты^â, одновременный прием препарата с потенциальными ингибиторами CYP1A2 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Ингибитор CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал клиренс дулоксетина (40 мг 2 раза в день) в плазме примерно на 77% и увеличивал AUC_0-t и C_max в 6 раз. Не рекомендуется использование комбинации Симбалты^â с мощными ингибиторами CYP1A2 (например, циметидин, флувоксамин, некоторые хинолоновые производные (такие как ципрофлоксацин, эноксацин)).

Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС. Риск применения Симбалты^â с другими препаратами и средствами, влияющими на центральную нервную систему (ЦНС), систематически не анализировался, за исключением случаев, описанных в данном разделе. Следует проявлять осторожность при приеме Симбалты^â совместно с лекарственными средствами или веществами центрального действия, включая алкоголь и седативные препараты (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотики, фенобарбитал, антигистаминные препараты с седативным эффектом).

Серотонинергические средства. В редких случаях сообщалось о возникновении серотонинового синдрома у пациентов, применяющих СИОЗС, ИОЗСиН совместно с серотонинергическими средствами. Необходимо проявлять осторожность при одновременном назначении Симбалты^â с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, ИОЗСиН, трициклические антидепрессанты (например, кломипрамин или амитриптилин), ИМАО (например, моклобемид или линезолид), зверобой (Hypericum perforatum), триптаны, трамадол, петидин и триптофан.

Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока. Симбалта^â имеет энтеросолюбильное покрытие, которое препятствует растворению капсул до достижения сегмента желудочно-кишечного тракта, где рН превышает 5,5. В очень кислой среде не защищенная кишечным покрытием Симбалта^â может подвергаться гидролизу с образованием нафтола. Следует с осторожностью применять Симбалту^â у пациентов с состояниями, которые могут замедлять опорожнение желудка (например, сахарный диабет). Лекарственные препараты, повышающие рН в желудочно-кишечном тракте, могут привести к более раннему высвобождению дулоксетина. Тем не менее, совместное введение Симбалты^â с алюминий- и магнийсодержащими антацидами (51 мг-экв) или Симбалты^â с фамотидином, не оказывало существенного влияния на скорость и степень поглощения дулоксетина после введения препарата в дозе 40 мг. Влияние совместного применения Симбалты^â и ингибиторов протонной помпы на всасывание препарата неизвестно.

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови. Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Поэтому назначение Симбалты^â пациентам на фоне приема другого препарата, в высокой степени связывающегося с белками плазмы крови, может привести к повышению концентрации данного препарата, что потенциально может привести к развитию побочных реакций.

Алкоголь. Применение Симбалты^â на фоне употребления большого количества алкоголя может привести к тяжелым поражениям печени. Не рекомендуется назначение Симбалты^â пациентам, злоупотребляющих алкоголем.

Мания и судороги. Систематическое изучение применения Симбалты^â у пациентов с судорожными расстройствами не проводилось, и такие пациенты были исключены из клинических исследований. Симбалту^â следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе маниакальные эпизоды, биполярное расстройство и/или судорожные расстройства.

Мидриаз. В связи с возможностью возникновения мидриаза при приеме Симбалты^â, необходимо принять меры предосторожности при назначении Симбалты^â пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в группе риска развития закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС). У некоторых пациентов прием дулоксетина связан с повышением артериального давления и возникновением клинически значимой гипертензии. Это может быть связано с наличием у дулоксетина норадренергического эффекта. Случаи гипертонического криза были отмечены при приеме дулоксетина, особенно у пациентов, в анамнезе которых отмечена гипертензия. У пациентов с гипертензией и/или заболеваниями сердца рекомендуется проведение мониторинга артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения Симбалтой^®. Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, состояние которых может ухудшиться из-за увеличения частоты сердечных сокращений или повышения артериального давления. Необходимо соблюдать меры предосторожности при назначении Симбалты^® с лекарственными препаратами, которые могут нарушить метаболизм препарата. Для пациентов, испытывающих постоянное повышение артериального давления при приеме Симбалты^®, необходимо рассмотреть возможность либо снижения дозы, либо постепенной отмены препарата. Не следует начинать прием дулоксетина у пациентов с неконтролируемой гипертензией.

Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), находящихся на гемодиализе, наблюдается увеличение концентрации препарата в плазме крови. Не рекомендуется применение Симбалты^â у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Серотониновый синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими препаратами, при терапии Симбалтой^â возможно развитие серотонинового синдрома - потенциально опасного для жизни состояния – особенно при совместном применении с другими серотонергическими агентами (включая  СИОЗС, СИОЗСиН, трициклические антидепрессанты, триптаны, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон и зверобой), с препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (в частности, ИМАО, предназначенные как для лечения психических расстройств, так и другие препараты, например, линезолид и метиленовый синий), антипсихотическими препаратами или другими антагонистами допамина, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, бред и кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, головокружение, потливость, приливы, гипертермия), нейромышечные нарушения (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушение координации движений), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны мониторироваться на наличие признаков серотонинового синдрома. Не рекомендуется одновременное применение Симбалты^â с ИМАО, предназначенными для лечения психических расстройств. Если совместное лечение Симбалты^â с другими серотонинергическими агентами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или допаминергические нейротрансмиттерные системы является клинически обоснованным, то необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, особенно во время начала терапии или увеличения дозы лекарственного средства. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития серотонинового синдрома, особенно в начале лечения или при увеличении дозировки, при одновременном применении Симбалты^â и вышеуказанных препаратов. В случае развития серотонинергического синдрома, лечение Симбалтой^â и любыми сопутствующими серотонинергическими препаратами должно быть немедленно прекращено и должна быть начата симптоматическая терапия.

Зверобой. Возможно возникновение нежелательных эффектов при одновременном применении Симбалты^â и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицидальные попытки

Большое депрессивное расстройство.

 Психиатрические состояния, в том числе депрессия, могут ассоциироваться с повышенным риском возникновения у пациента суицидальных мыслей, самоповреждением и самоубийством (явлениями, связанными с суицидом). Данный риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. В связи с тем, что улучшение состояния может не возникнуть в течение первых нескольких недель лечения, необходимо тщательно наблюдать за пациентами до наступления улучшения. Согласно общей клинической практике, риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, при которых рекомендовано назначение Симбалты^â, также могут быть связаны с повышенным риском самоубийств. Кроме того, эти состояния могут сопровождаться большим депрессивным расстройством. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами необходимо соблюдать такие же меры предосторожности как при терапии пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальные проявления или в значительной степени проявляющие суицидальные мысли до начала лечения, находятся в группе большего риска возникновения суицидальных мыслей или поведения и во время терапии должны находиться под тщательным наблюдением. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований показал повышенный риск развития суицидального поведения, по сравнению с плацебо, при применении антидепрессантов для лечения пациентов с психическими расстройствами в возрасте младше 25 лет. О случаях возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось при назначении Симбалты^â или вскоре после прекращения лечения.

Лекарственная терапия пациентов, в частности находящихся в группе высокого риска, должна проводиться под тщательным наблюдением, особенно на ранних этапах лечения и при изменении дозировки. Пациенты (и ухаживающие за ними люди) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентом и немедленного обращения к врачу при возникновении симптомов клинического ухудшения, суицидальных мыслей или поведения, необычных изменений поведения.

Болевой синдром при диабетической нейропатии. Как и с другими лекарственными препаратами со схожим фармакологическим действием (антидепрессанты), сообщалось о единичных случаях возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения вовремя или вскоре после прекращения лечения Симбалтой^â. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Кровотечение. При назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, включая Симбалту^â, возможно увеличение риска возникновения кровотечений. Были отмечены случаи возникновения экхимозов, гематом, петехий, носового кровотечения, пурпуры, желудочно-кишечного кровотечения и угрожающих жизни кровотечений. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (например, НПВП, ацетилсалициловая кислота, варфарин), а также пациентов, имеющих тенденцию к возникновению кровотечений. Пациенты должны быть предупреждены о риске возникновения кровотечений при одновременном использовании Симбалты^â и НПВП, аспирина или других препаратов, влияющих на коагуляцию.

Гипонатриемия. Сообщалось о возникновении гипонатриемии при назначении Симбалты^â, включая случаи снижения натрия в сыворотке крови до 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста, особенно в сочетании с наличием в анамнезе изменения баланса жидкости или предрасполагающим к этому состояний. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Симбалты^â пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии, в частности пожилым людям, больным с циррозом печени или дегидратацией, или получающим лечение диуретиками.

Акатизия/психомоторное возбуждение. В течение первых недель лечения Симбалтой^â возможно развитие акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или терзающим беспокойством и необходимостью двигаться, часто сопровождаемым невозможностью спокойно стоять или сидеть. У пациентов с указанными симптомами увеличение дозировки может нанести вред.

Лекарственные препараты, содержащие дулоксетин. Дулоксетин применяется под различными торговыми марками при ряде показаний: лечение болевой формы диабетической нейропатии, генерализованного тревожного расстройства, недержания мочи при напряжении. Необходимо избегать назначения более одного из этих препаратов одновременно.

Гепатиты/повышение уровня печеночных ферментов. При назначении Симбалты^â, в течение первых месяцев терапии, возможно поражение печени (в основном гепатоцеллюлярное), включая значительный подъем печеночных ферментов (в 10 раз выше границы нормы), развитие гепатита и желтухи. Симбалту^â необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих лекарственные препараты, вызывающие повреждение печени.

Сахароза. Одна твердая кишечнорастворимая капсула Симбалты^â может содержать 111 мг сахарозы. Не рекомендуется принимать препарат пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтозной недостаточностью.

Дети и подростки до 18 лет

Симбалты^â не должна применяться в лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще отмечались при применении у детей и подростков антидепрессантов, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности в отношении роста и развития детей и подростков до 18 лет, а также когнитивного и поведенческого развития.

Пожилые люди. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Симбалты^â в дозе 120 мг, в связи с отсутствием достаточной информации по применению данной дозировки у пожилых пациентов при лечении тяжелых депрессивных эпизодов.

Прекращение терапии. Симптомы отмены при прекращении терапии являются достаточно частым явлением, особенно при резком прерывании лечения. В клинических исследованиях, побочные реакции при резком прекращении лечения, отмечались приблизительно у 45% пациентов, принимавших Симбалту^â, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск развития синдрома отмены, наблюдаемый при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина‎ (ИОЗСН), может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность терапии, дозировку и скорость снижения дозы.

Наиболее часто сообщалось о возникновении таких побочных реакций как головокружение, расстройства чувствительности (включая парестезии или ощущения наподобие поражения электрическим током, особенно в голове), расстройства сна (включая бессонницу и яркие сны), усталость, сонливость, возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, повышенное потоотделение и вертиго. В целом, для вышеуказанных симптомов характерен слабый или умеренный характер. Однако у некоторых пациентов они могут быть более интенсивными. Симптомы обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, реже – при пропуске пациентами очередного приема препарата. Как правило, эти симптомы отмены имеют самоограничивающий характер и обычно проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых пациентов они могут протекать более длительно (2 - 3 месяца или более). В связи с чем, при отсутствии необходимости продолжения лечения Симбалтой^â, рекомендуется проведение последовательной отмены препарата на протяжении не менее 2 недель посредством постепенного уменьшения дозы, в соответствии с нуждами пациента.

Фертильность, беременность и лактация

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не оказывал воздействия на репродуктивную функцию самцов, а воздействие на репродуктивную функцию самок наблюдалось только при приеме препарата в дозах, оказывающих токсичное воздействие на материнский организм.

Беременность

Данных об опыте применения Симбалты^â у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали токсическое действие на репродуктивную функцию при уровнях системного воздействия (AUC) дулоксетина ниже максимального клинического воздействия.

Нет данных о потенциальном риске для человека.

Эпидемиологические данные указывают на то, что применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в период беременности, особенно, на поздних сроках, может увеличивать риск персистирующей легочной гипертензии новорождённых (ПЛГН). Несмотря на то, что ни в одном исследовании не изучалась взаимосвязь между ПЛГН и применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, нельзя исключать данный потенциальный риск, связанный с приемом дулоксетина, с учетом близкого механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и в случае других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных возможно развитие симптомов отмены после кратковременного применения дулоксетина матерью. Симптомы отмены, наблюдаемые при прекращении приема дулоксетина, могут включать в себя гипотонию, тремор, cиндром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности с кормлением, респираторный дистресс синдром и эпилептические припадки. Большинство случаев произошло либо при рождении, либо в течение нескольких дней после рождения.

Препарат Симбалта^â следует принимать при беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Следует информировать женщин о необходимости уведомить своего врача в случае наступления беременности или при планировании беременности в течение периода лечения.

Грудное вскармливание

По данным исследования шести пациенток в период лактации, не кормящих грудью своих детей, дулоксетин проникает в грудное молоко в незначительной степени. Расчетная суточная доза у грудничка в мг на кг приблизительно составляет 0,14% от дозы, принимаемой матерью. В связи с отсутствием данных о безопасности дулоксетина у детей грудного возраста, применение препарата Симбалта^â в период грудного вскармливания не рекомендовано.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и механизмами.

Оценка влияния дулоксетина на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводилась. Прием Симбалты^â может сопровождаться возникновением седативного эффекта и головокружения. Пациентам необходимо избегать выполнения потенциально опасных занятий, таких как вождение транспорта или управление механизмами, в случае возникновения седативного эффекта и головокружения.

Применять строго по назначению врача!

Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не раздавливая. Нельзя открывать капсулу и смешивать содержимое капсулы с пищей или жидкостями.

Большое депрессивное расстройство (БДР)

Рекомендованная начальная и поддерживающая доза Симбалты^® составляет 60 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. Увеличение дозы свыше 60 мг в день до максимальной дозировки 120 мг в день оценивалось с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Клинические доказательства преимущества увеличения дозы у пациентов, не отвечающих на терапию начальной рекомендованной дозой, отсутствуют.

Терапевтический ответ обычно отмечается через 2 - 4 недели лечения.

После консолидации антидепрессивного эффекта, рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев с целью предотвращения рецидива. У пациентов, отвечающих на терапию Симбалтой^â и с наличием повторных эпизодов депрессии в анамнезе, необходимо рассмотреть возможность дальнейшей длительной терапии препаратом в дозе от 60 до 120 мг в день.

Болевая форма диабетической периферической нейропатии (ДПНП)

Начальная и рекомендованная поддерживающая доза Симбалты^â составляют 60 мг в день. Дозы, превышающие 60 мг один раз в день, до максимальной дозы 120 мг в день в виде равномерно разделенных доз, были оценены с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. В связи с наличием значительной межиндивидуальной вариабельности концентрации Симбалты^â в плазме, у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг, возможно увеличение дозировки препарата.

Реакция пациента на терапию должна оцениваться после 2 месяцев лечения. У пациентов с недостаточным первоначальным ответом, дополнительная реакция после этого промежутка времени является маловероятной. Оценка терапевтической пользы должна пересматриваться регулярно (не менее одного раза в три месяца).

Поскольку диабет часто осложняется заболеваниями почек, терапия пациентов с нарушением функции почек должна начинаться с более низкой начальной дозы препарата и увеличение дозировки Симбалты^â должно производиться постепенно.

Применение Симбалты^â в особых группах пациентов

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Не рекомендуется назначение Симбалты^â детям и подросткам до 18 лет для терапии большого депрессивного расстройства, ввиду возможных проблем, связанных с безопасностью и эффективностью применения препарата . Безопасность и эффективность применения Симбалты^â у детей и подростков до 18 лет с болевым синдромом при диабетической периферической нейропатии не изучались.

Применение у пожилых пациентов

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов только на основании возраста.

Необходимо принять меры предосторожности при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при назначении Симбалты^â в дозе 120 мг при терапии большого депрессивного расстройства, в связи с наличием ограниченных данных.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Симбалта^® не должна быть использована у пациентов с заболеваниями печени, приводящими к печеночной недостаточности.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 - 80 мл/мин) коррекции дозы Симбалты^â не требуется. Симбалта^® не должна быть использована у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Синдром отмены, наблюдаемый при прекращении лечения Симбалтой^â

Необходимо избегать резкого прекращения лечения. Для снижения риска развития синдрома отмены снижение дозы должно производиться постепенно в течение 1 - 2 недель. В случае появления симптомов непереносимости после снижения дозы препарата или при прекращении лечения, возможно возобновление приема в ранее предписанной дозировке. Далее врач может продолжить снижение дозировки, но более медленными темпами.

Сообщалось о случаях передозировки препаратом при монотерапии Симбалтой^â или в комбинации с другими лекарственными веществами, при одномоментном приеме внутрь дулоксетина в дозе 5400 мг. Зарегистрировано несколько смертельных случаев в основном при смешанных передозировках, но также при назначении монотерапии Симбалтой^â в дозе примерно 1000 мг.

Передозировка может сопровождаться следующими признаками и симптомами (при монотерапии Симбалтой^â или при комбинированной терапии с другими лекарственными препаратами): сонливость, кома, серотониновый синдром, судороги, тахикардия и рвота.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае возникновения серотонинового синдрома возможно проведение специфической терапии (например, ципрогептадином и/или контроль температуры). В случае острой передозировки лечение должно состоять из общих мер, предпринимаемых при передозировке любым препаратом. Необходимо восстановить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматического и поддерживающего лечения. Проведение лаважа желудка с помощью желудочного зонда с большим отверстием и соответствующей защитой дыхательных путей может быть показано в случае его выполнения непосредственно после приема препарата или у симптоматических пациентов. Активированный уголь может быть полезен для ограничения абсорбции. В связи с тем, что Симбалта^â имеет большой объем распределения, польза от применения форсированного диуреза, гемоперфузии и обменной перфузии маловероятна.

Наиболее часто сообщалось о развитии следующих побочных реакций у пациентов, получавших Симбалту^â: тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Большинство из часто развивающихся побочных реакций были слабо или умеренно выраженными, обычно возникающими в начале терапии и в большинстве случаев ослабевающими при продолжении лечения.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); иногда (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); крайне редко (<0,01%).

Очень часто

• головная боль, сонливость
• тошнота, сухость во рту

Часто

• снижение аппетита
• бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога/беспокойство, патологический оргазм, патологические сновидения
• головокружение, летаргия, тремор, парестезия
• затуманенное зрение
• тиннит¹
• сильное сердцебиение
• повышение артериального давления, прилив крови к лицу
• зевота
• запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм
• повышенное потоотделение, сыпь
• мышечно-скелетная боль, мышечный спазм
• дизурия, поллакиурия
• эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции
• обморок⁸, утомляемость
• снижение веса

Иногда

• ларингит
• гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом)
• суицидальные мысли^5,7, нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия
• миоклонус, акатизия, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохое качество сна
• мидриаз, нарушение зрения
• вертиго, боль в ушах
• тахикардия, суправентрикулярная аритмия (преимущественно фибрилляция предсердий)
• обморок², гипертензия^3,7, ортостатическая гипотензия², нарушение периферического кровообращения (холодные конечности)
• чувство стеснения в горле, носовое кровотечение
• желудочно-кишечное кровотечение⁷, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия
• гепатит³, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени
• ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, фотосенсибилизация, повышенная тенденция к образованию кровоподтеков
• мышечная скованность, мышечные судороги
• задержка мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение скорости потока мочи
• гинекологическое кровотечение, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичках
• боль в груди⁷, патологические ощущения, чувство холода, жажда, озноб, недомогание, чувство жара, нарушение походки
• увеличение веса, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови

Редко

• анафилактическая реакция, гиперчувствительность
• гипотиреоз
• дегидратация, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)
• суицидальное поведение^5,7, мания, галлюцинации, агрессия и гнев⁴
• серотониновый синдром⁶, судороги¹, психомоторное беспокойство⁶, экстрапирамидные симптомы⁶
• глаукома
• гипертонический криз^3,6
• интерстициальная легочная болезнь¹⁰, эозинофильная пневмония⁶
• стоматит, кровянистый стул, неприятный запах изо рта,
• микроскопический колит⁹
• печеночная недостаточность⁶, желтуха⁶
• синдром Стивенса-Джонсона⁶, ангионевротический отек⁶
• тризм
• патологический запах мочи
• симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия
• повышение уровня холестерина в крови

Очень редко

• кожный васкулит

Примечания

1. Случаи судорог и шума в ушах отмечались также после прекращения лечения
2. Ортостатическая гипотензия и обмороки отмечены особенно в начале лечения
3. См. раздел Особые указания
4. Случаи агрессии и гнева были зарегистрированы особенно в начале лечения или после прекращения лечения
5. Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечены в период терапии Симбалтой® или на ранних этапах после прекращения лечения (см. раздел Особые указания)
6. Предполагаемая частота побочных реакций по данным пост-маркетингового наблюдения; не наблюдались в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований
7. Статистически незначительно отличается от плацебо.
8. Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет)
9. Рассчитанная частота основана на данных клинических исследований
10. Рассчитанная частота основана на данных плацебо-контролируемых клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Прекращение приема Симбалты^® (особенно при резком прекращении терапии), обычно приводит к возникновению симптомов отмены. К наиболее распространенным реакциям относятся: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии или ощущения наподобие поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и яркие сны), усталость, сонливость, возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, повышенное потоотделение и вертиго.

В целом, для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН), характерен слабый и умеренный саморегулирующий характер данных проявлений; однако, у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Рекомендовано последовательное прекращение терапии Симбалтой^® путем постепенного уменьшения дозы препарата в случае отсутствия необходимости продолжения лечения.

У пациентов с диабетической нейропатической болью, принимавших Симбалту^® в ходе клинических исследований, на 12 неделе острой фазы трех клинических испытаний препарата отмечалось небольшое, но статистически значимое, увеличение уровня глюкозы в крови натощак. Уровень HbA1c оставался стабильным как у пациентов, принимавших Симбалту^®, так и у пациентов, получавших плацебо. В продленной фазе этих исследований, которая продолжалась до 52 недель, наблюдалось повышение уровня HbA1c как в группе терапии Симбалтой^®, так и группе рутинной терапии, но среднее увеличение данного показателя было на 0,3% больше в группе терапии Симбалтой^®. Также отмечалось небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших Симбалту^®, в то время как в группе рутинной терапии наблюдалось небольшое снижение данных лабораторных показателей.

Скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT у пациентов, принимавших Симбалту^®, не отличался от такового у пациентов, получавших плацебо. Не отмечалось клинически значимых различий показателей QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими Симбалту^®, и пациентами, принимавшими плацебо.

Дети и подростки до 18 лет

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Лица, занятые в сфере здравоохранения, должны сообщать обо всех подозреваемых лекарственных реакциях через национальные системы оповещения регуляторных органов.

В сухом месте при температуре от 15°С до 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.