Астане қаласындағы Виреад Таблетки 300 Мг №30 | Такеда ГмбХ

Одна таблетка содержит

активное вещество – тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг

(эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила),

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристалическая, магния стеарат

состав пленочной оболочки: Opadry II White 32K18425 (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид Е171, триацетин).

Тенофовира дизопроксила является водорастворимым сложным эфиром-пролекарством, которое быстро преобразуется в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир в клетках преобразуется в тенофовира монофосфат и активный компонент тенофовира дифосфат.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовир дизопроксил быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Введение многократных доз тенофовира дизопроксила с едой ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира C_max, AUC и C_min 326 (36,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов при его приеме с едой. При пероральном приеме тенофовира дизопроксила пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Прием тенофовира дизопроксила с богатой жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40 %, а C_max – приблизительно на 14 %.

После первой дозы тенофовира дизопроксила, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение C_max в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения тенофовира в равновесном состоянии равен примерно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовира дизопроксила тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 %, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Ни тенофовира дизопроксила, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз), тенофовир не ингибировал лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дизопроксила при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксила и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70 – 80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин.). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин.), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали воздействия повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Исследование фармакокинетики не проводились у пациентов старшего возраста (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие значимого влияния пола.

Этническая принадлежность

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Дети

ВИЧ-1: Экспозиция к тенофовиру, которая была достигнута у подростков, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг, была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг.

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция тенофовира у подростков (возраст от 12 до 18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы тенофовира дизопроксила 245 мг в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики таблеток тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг не проводились.

Нарушения функции почек

Ожидается, что рекомендации по дозированию у пациентов с нарушением функции почек с увеличенным интервалом дозирования приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням C_min у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl < 10 мл/мин.), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. или у пациентов, уже имеющих ESRD (терминальную стадию заболевания почек) и нуждающихся в диализе.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. и у пациентов с ESRD (терминальной стадией заболевания почек), контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Фармакокинетика тенофовира у детей с нарушением функции почек не исследована. Данные для рекомендации по коррекции дозы отсутствуют.

Нарушения функции печени

Не отмечалось существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушением функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемоглютинином PBMCs этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

Фармакодинамика

Тенофовира дизопроксила – это соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспресированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активизированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ‑1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. Тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Информация относительно ВИЧ

Активность против ВИЧ

Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC₅₀) лабораторного штамма ВИЧ-1_IIIB дикого типа в лимфоидных клетках, составляла 1–6 мкмоль/л; ЕС₅₀ для ингибирования первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарах периферической крови составляла 1.1 мкмоль/л. В первичных моноцитах/макрофагах тенофовир также обладает активностью в отношении ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G, O, а также ВИЧ_BaL. Тенофовир оказывает угнетающее действие на ВИЧ-2, при этом ЕС₅₀ в МТ-4 клетках составляет 4.9 мкмоль/л.

Резистентность

Были выделены штаммы ВИЧ-1 с мутацией К65R гена обратной транскриптазы, обладающие пониженной чувствительностью к тенофовиру. Тенофовир дизопроксил не следует использовать у ранее получавших антиретровирусную терапию больных, инфицированных штаммом ВИЧ с мутацией К65R. Кроме того, тенофовир вызывает замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1, что приводит к небольшому снижению чувствительности к тенофовиру.

Пациенты, ВИЧ-1 у которых экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина, включающих замены M41L или L210W в обратной транскриптазе, показали сниженный ответ на терапию препаратом Виреад^®.

Информация относительно ВГВ

Активность против ВГВ: антивирусную активность тенофовира против вируса гепатита В оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в пределах от 0.14 до 1.5 мкмоль/л, а значения СС₅₀ (50 % цитотоксическая концентрация) превышали > 100 мкмоль/л.

Резистентность

Не было установлено мутаций ВГВ, которые вызваны резистентностью к тенофовира дизопроксила. По результатам клеточных тестов для штаммов ВГВ, экспрессирующих отвечающие за резистентность к ламивудину и телбивудину мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.7 до 3.4 значений чувствительности вируса дикого типа. Для штаммов ВГВ, экспрессирующих мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, отвечающие за резистентность к энтекавиру, была показана чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0.6 до 6.9 значений чувствительности вируса дикого типа. Штаммы ВГВ, экспрессирующие мутации rtA181V и rtN236T, отвечающие за резистентность к адефовиру, показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 2.9 до 10 значений чувствительности вируса дикого типа. Вирусы с мутацией rtA181T сохраняли чувствительность к тенофовиру, при этом ЕС₅₀ превышала в 1.5 раза показатель для вируса дикого типа.

Демонстрация преимущества тенофовира дизопроксила основывается на вирусологическом, биохимическом и серологическом ответах на препарат, наблюдавшихся, главным образом, у ранее не получавших лечения взрослых пациентов с HbeAg-положительным и HbeAg-отрицательным хроническим гепатитом В и компенсированным либо декомпенсированным заболеванием печени. Препарат применяли у пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с мутациями вируса, вызванные резистентностью к ламивудину и (или) адефовира дипивоксилу в исходном состоянии. Польза была также продемонстрирована на основании гистологического ответа, полученного у пациентов с компенсированным заболеванием.

 

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения ВИЧ-1 инфицированных взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения ВИЧ-1 инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, у которых отмечалась резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или их токсическое воздействие, что исключало возможность применения препаратов первой линии.

Выбор препарата Виреад^® для лечения пациентов с ВИЧ-1 инфекцией, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен быть основан на результатах индивидуальных тестов на резистентность вируса и (или) результатах ранее проведенного лечения пациентов.

Инфекция вирусом гепатита В

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза;

• признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В;

• декомпенсированным заболеванием печени.

Таблетки Виреад^® 245 мг, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с:

• компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза.

 

Повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ.

 

Исследования взаимодействия проводились только на взрослых.

Возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Виреад^® не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила или тенофовира алафенамид.

Виреад^® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые выводятся через почки. Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, вводимых одновременно.

Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовира дизопроксила.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между тенофовира дизопроксила и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»).

 

Таблица 2. Взаимодействия между тенофовира дизопроксила и другими лекарственными средствами

 

Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в мг)	Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin	Рекомендация относительно одновременного введения с тенофовира дизопроксила 245 мг
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Атазанавир: AUC: ↓ 25 % Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 % Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек
Лопинавир/ритонавир (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Лопинавир/ритонавир. Нет существенного воздействия на параметры ФК лопинавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 32 % Cmax.: ↔ Cmin: ↑ 51 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек
Дарунавир/ритонавир (300 /100 b.i.d./300 q.d.)	Дарунавир. Нет существенного воздействия на параметры ФК дарунавира/ритонавира. Тенофовир: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин	Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином побочных действий. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовира дизопроксила, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется
Адефовира дипивоксил	AUC: ↔ Cmax: ↔	Тенофовира дизопроксила не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом
Энтекавир	AUC: ↔ Cmax: ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила с энтекавиром.
Противовирусные средства для лечения гепатита C
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↑ 96 % Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 %   Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 %   Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 %   Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 %   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате совместного приема тенофовира дизопроксила , ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании совместно с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена.   Данную комбинацию следует применять с осторожностью, осуществляя частый мониторинг функции почек, если альтернативные варианты недоступны.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)1	Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Софосбувир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 37 %   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 %   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании совместно с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена.   Данную комбинацию следует применять с осторожностью, осуществляя частый мониторинг функции почек, если альтернативные варианты недоступны.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг/245 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↓ 34 % Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 %   Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 98 % Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила (200 мг/25 мг/245 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ледипасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Долутегравир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 65 % Cmax: ↑ 61 % Cmin: ↑ 115 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔  Cmax: ↔    GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 %   Велпатасвир: AUC: ↑ 142 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 301 %   Атазанавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 %   Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 %   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 39 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании совместно с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена.   Данную комбинацию следует применять с осторожностью, осуществляя частый мониторинг функции почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 28 % Cmax: ↓ 38 %   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % Cmin: ↔   Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 52 %	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании совместно с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена.   Данную комбинацию следует применять с осторожностью, осуществляя частый мониторинг функции почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓ 29 % Cmax: ↓ 41 %   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↑ 63 %   Лопинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % Cmin: ↔	Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови в результате совместного приема тенофовира дизопроксила , софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании совместно с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена.   Данную комбинацию следует применять с осторожностью, осуществляя частый мониторинг функции почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 %   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 46 % Cmin: ↑ 70 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 %   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Велпатасвир: AUC: ↓ 53 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 %   Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 81 % Cmax: ↑ 77 % Cmin: ↑ 121 %	Ожидается, что совместный прием софосбувира/велпатасвира и эфавирензы приведет к снижению концентрации велпатасвира в плазме крови. Совместный прием софосбувира/велпатасвира при схемах лечения, включающих в себя эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила (200 мг/25 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↑ 40 % Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 %	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовира дизопроксила побочные действия, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.
Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг +100 мг q.d.)3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: не применимо GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: не применимо Велпатасвир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Дарунавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ритонавир: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	Увеличение концентрации в плазме тенофовира в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, софосбувир / велпатасвир/ виоксилапревирr и дарунавир / ритонавир может увеличить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила при приеме с софосбувир/ велпатасвир / воксилапревир и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавир или кобицистат) не установлена. Комбинацию следует использовать с осторожностью с частым почечным мониторингом. Коррекция дозы отсутствует. Повышенное воздействие тенофовира может усилить побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксила, в том числе почечные расстройства. Функция почек должна тщательно наблюдаться.
Софосбувир (400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила (600 мг/200 мг/245 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 %   GS‑3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 %   Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔	Коррекции дозы препарата не требуется.

¹ Данные, полученные при одновременном приеме доз ледипасвира/софосбувира. Отсроченный во времени прием (с интервалом в 12 часов) дал аналогичные результаты.

² Основной циркулирующий метаболит софосбувира.

³ Исследование проведено с дополнительным воксилапревиром 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции воксилапревира у ВГС-инфицированных пациентов.

 

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовир дизопроксил следует принимать вместе с едой, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

 

Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В.

ВИЧ-1

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует применять меры профилактики передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит В

Пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовира дизопроксила предотвращает риск передачи ВИЧ или вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

• Виреад^® не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила или тенофовира алафенамид.

• Виреад^® не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином побочных действий. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовира дизопроксила, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на функцию почек и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир, главным образом, выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике.

Контроль функции почек. Рекомендуется определение клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, после 3 месяцев лечения, а затем – каждые 3-6 месяцев при отсутствии риска нарушения функции почек. Пациенты с повышенным риском нарушения почечной функции нуждаются в более частом наблюдении за функцией почек.

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин. у пациента, получающего тенофовира дизопроксила, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила у взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин. или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Прерывание приема тенофовира дизопроксила также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Совместное применение и риск почечной токсичности. Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

У пациентов, получающих тенофовира дизопроксила и имеющих факторы риска нарушения функции почек, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном приеме НПВП и тенофовира дизопроксила следует тщательно следить за функцией почек.

Повышенный риск поражения почек отмечен у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила в сочетании с ритонавиром или усиленным кобицистатом ингибитором протеаз. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за функцией почек. При наличии факторов риска поражения почек следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила с усиленными ингибиторами протеаз.

Не было проведено клинических оценок тенофовира дизопроксила у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических анионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир – известное нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек.

Нарушение функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила для почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением почечной функции (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин., в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ. Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Применение тенофовира дизопроксила пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.) и пациентам, которым необходим гемодиализ, не рекомендуется. Если ни одно альтернативное лечение недоступно, необходимо корректировать интервал дозирования и внимательно следить за функцией почек.

Воздействие на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время клинических исследований, в котором лечили тенофовира дизопроксила наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности бедренных и позвоночных костей после 144 недель лечения, однако, не наблюдалось повышенного риска переломов или признаков клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила в составе схемы лечения, включавшей в себя усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, у которых повышен риск переломов.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении или выявлении костных аномалий, необходимо получить соответствующие консультации.

Влияние на функцию почек и кости у детей

Отдаленные последствия влияния на кости и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов.

Контроль функции почек. Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше).

Ведение пациентов с нарушением функции почек. Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила, уровень фосфата в сыворотке крови определяется как <3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на аномалии со стороны почек или обнаружении таких аномалий необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила. Прерывание приема тенофовира дизопроксила также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.

Совместное применение и риск почечной токсичности. Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых.

Нарушение функции почек. Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила у детей с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию тенофовира дизопроксила у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовира дизопроксила .

Воздействие на кости. Виреад^® может стать причиной уменьшения минеральной плотности костей. Влияние изменения минеральной плотности костей, связанного с тенофовира дизопроксила на здоровье костей в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

При выявлении костных аномалий у детей или при подозрении на таковые необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных действий со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные параметры у данной популяции пациентов.

Обострение гепатита

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а потому за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК вируса гепатита В, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезные, а иногда летальные.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ‑1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/вирусом гепатита В тенофовира дизопроксила необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром.

Применение с некоторыми противовирусными средствами для лечения гепатита C

Было показано, что одновременный прием тенофовира дезопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревира повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, в особенности при применении совместно со схемой лечения при ВИЧ, включающей в себя тенофовира дизопроксила и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне приема ледипасвира/софобусвира, софобусвира/велпатасвира или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревира и фармакокинетического усилителя не была установлена. Следует принимать во внимание потенциальные риски и пользу, связанные с совместным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром с тенофовира дизопроксила, принимаемым в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), в особенности у пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с тенофовира дизопроксила и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует наблюдать на предмет побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила.

Вес и показатели метаболизма

Возможно увеличение веса и повышение уровня липидов и глюкозы в крови во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут частично быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Относительно липидов в некоторых случаях имеются доказательства эффективности лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих его с тем или иным видом лечения. Относительно мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови см. установленные рекомендации по лечению ВИЧ. В случае клинической необходимости необходимо контролировать нарушение метаболизма липидов.

Нарушения митохондриальной функции при воздействии

Нуклеозидные аналоги способны воздействовать на митохондриальную функцию в различной степени; наиболее выраженным это воздействие является для ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов и (или) в постнатальный период; они касались преимущественно схем лечения, включавших в себя зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носили кратковременный характер. Поступали редкие сообщения о неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты следует принимать во внимание для любого ребенка, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неизвестной этиологии, в особенности неврологические проявления. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) при синдроме иммунной реактивации. Однако описанное время проявления таких нарушений более вариабельно и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентам следует рекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста

Тенофовира дизопроксила не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо быть осторожным при лечении тенофовира дизопроксила пациентов пожилого возраста.

Виреад^® содержит лактозы моногидрат. Поэтому данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность Lapp-лактазы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Беременность

Тенофовир дизопроксил не связан с пороками развития или токсическим воздействием на плод/новорожденного. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения тенофовира дизопроксила во время беременности.

Кормление грудью

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных и детей первого года жизни недостаточны. Поэтому Виреад^® не следует применять в период кормления грудью.

В целом рекомендуется, чтобы инфицированные женщины c ВИЧ и вирусом гепатита В не кормили грудью во избежание передачи ребенку ВИЧ и вирус гепатита В.

Фертильность

Имеется ограниченное количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила на фертильность. Исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Пациенты младше 12 лет

В связи с отсутствием клинических данных о безопасности и эффективности препарата Виреад^® 300 мг у детей младше 12 лет, его применение не рекомендуется.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами не проводились. Пациентов следует проинформировать о сообщенных случаях головокружения при лечении тенофовира дизопроксилом.

 

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и (или) хронического гепатита B.

Взрослые

Рекомендованная доза для лечения ВИЧ и хронического гепатита В: по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.

Хронический гепатит В

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Лечение может быть прекращено при указанных ниже обстоятельствах.

• Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо исчезновения эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью установления каких-либо поздних рецидивов виремии.

• Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии.

Дети

ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза Виреад^® составляет по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.

Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг, рекомендованная доза Виреад^® составляет по одной таблетке один раз в сутки перорально с едой.

Оптимальная продолжительность лечения на настоящее время не установлена.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Виреад^® вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема Виреад^® у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема Виреад^®, то еще 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет.

Нарушения функции почек

Тенофовир выводится из организма через почки, поэтому пациенты с почечной дисфункцией имеют повышенную экспозицию тенофовира.

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила у взрослых пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин.) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин.) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила необходимо применять, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин.). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительными нарушениями функции почек дозирования тенофовира дизопроксила) по 245 мг один раз в сутки.

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.). Прием 245 мг тенофовира дизопроксила каждые 48 часов рекомендуется на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями почечных нарушений, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать.

Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина <30 мл/мин.) и пациенты, находящиеся на гемодиализе

Соответствующая коррекция дозы не может быть применена из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата для пациентов этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить продленные интервалы введения следующим образом:

- тяжелые почечные нарушения: по одной таблетке Виреад^® принимать каждые 72-96 часов (дважды в неделю);

- пациенты, находящиеся на гемодиализе: по одной таблетке Виреад^® принимать каждые 7 суток после завершения сессии гемодиализа*.

Указанные коррекции интервала приема препарата не были подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал приема таблеток Виреад^® 245 мг не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, к недостаточному ответу. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо внимательно контролировать.

* Как правило, введение один раз в неделю, допуская 3 сессии гемодиализа в неделю, продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом <10 мл/мин.

Дети

Не рекомендуется применять тенофовира дизопроксила у детей с нарушением функции почек.

Нарушения функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы.

При прекращении приема Виреад^® пациентов с хроническим гепатитом B, с или без сопутствующего инфицирования ВИЧ, необходимо внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита.

Способ применения

Таблетку следует глотать. При затрудненном глотании препарат Виреад^® можно принимать, перемешав одну измельченную таблетку не менее чем со 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

 

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности. Следует применять стандартную поддерживающую терапию по мере необходимости.

Лечение: тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.

 

Краткое описание профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и нечасто — о случаях проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила. Для пациентов, принимающих Виреад^®, рекомендуется наблюдение за почечной функцией.

ВИЧ-1. Наиболее часто встречающиеся побочные действия, возникающие после лечения тенофовира дизопроксила в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до средней степени тяжести. Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций. Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Гепатит В. Наиболее частым побочным действием тенофовира дизопроксила была тошнота.

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В.

Побочные действия с потенциальным (или, как минимум, возможным) отношением к лечению приводятся ниже. В рамках каждой группы по частоте, побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные действия по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Очень часто

- гипофосфатемия¹

- головокружение

- диарея, рвота, тошнота

- высыпания

- астения

Часто

- головная боль

- боль в животе, вздутие живота, метеоризм

- повышенный уровень трансаминаз

- усталость

Нечасто

- гипокалиемия¹

- панкреатит

- рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹

- повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони)

Редко

- лактат-ацидоз

- жировая дегенерация печени, гепатит

- ангионевротический отек

- остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)^{1, 2}, миопатия¹

- острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)², нефрогенный несахарный диабет

 

¹Побочное действие может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что оно причинно связано с тенофовира дизопроксила при отсутствии этого заболевания.

²Побочное действие было установлено во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалось во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7,319).

 

Описание отдельных побочных действий

ВИЧ-1 и гепатит В

Нарушение функции почек. Поскольку Виреад^® может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или его тяжесть снижается после прекращения приема тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов сниженный клиренс креатинина полностью не восстанавливался, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, имеющие риск нарушения функции почек в исходном состоянии, при поздних стадиях ВИЧ-инфекции или получающие сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления почек после отмены тенофовира дизопроксила.

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных действий, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом.

Показатели метаболизма. Возможно увеличение массы тела, а также уровня липидов и глюкозы в крови во время антиретровирусной терапии.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время начала лечения комбинированной антиретровирусной терапией может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. О аутоиммунных нарушениях (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также сообщалось; несмотря на это, репортируемое время начала болезни варьируется и эти реакции могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно относительно пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна.

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения. Повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более, чем в 10 раз, и превышением начального уровня более, чем в 2 раза, наблюдалось у 2.6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила. Во время лечения рекомендуется регулярно наблюдать за функцией печени.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита.

Дети

ВИЧ-1

Побочные действия, которые наблюдались у детей, проходивших лечение тенофовир дизопроксилом, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых.

Поступали сообщения об уменьшении минеральной плотности костей у детей. Среди детей, инфицированных ВИЧ-1, Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые переключились на тенофовир дизопроксил, были ниже, чем эти же критерии, наблюдаемые у субъектов, которые остались на терапии с содержанием ставудина или зидовудина.

Хронический гепатит В

Побочные действия, которые наблюдались у подростков, получающих тенофовира дизопроксила, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых.

Уменьшение минеральной плотности костей наблюдалось у подростков, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерии минеральной плотности костей, наблюдаемые у субъектов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат, были ниже.

Другие особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследование тенофовира дизопроксила среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила этой популяции необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовир дизопроксил может привести к нефротоксичности, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих Виреад^®.

Ламивудин-резистентные и рефрактерные к лечению препаратом Hepsera пациенты. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила у инфицированных ВГВ ламивудин-резистентных и рефрактерных к лечению препаратом Hepsera пациентов, которые получали лечение препаратом Виреад^®.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Не было обнаружено новых побочных действий, вызванных приемом тенофовира дизопроксила у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, которые получали лечение препаратом Виреад^®.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение и позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

 

По 30 таблеток в полиэтиленовом флаконе с влагопоглотителем, закрытом крышечкой, которую не могут открыть дети. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в картонной коробке. 

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

5 лет

Не применять по истечении срока годности.