Уральске қаласындағы Азалептол Таблеткалары 100 Мг №50 | ЧАО Технолог

Емдеуге резистентті шизофрения

Препарат емдеуге резистентті шизофрениясы бар пациенттерге және басқа нейролептиктерге, соның ішінде атипиялы нейролептикге ауыр емделмейтін неврологиялық жағымсыз реакциялары бар шизофрениясы бар пациенттерге көрсетілген.

Емдік резистенттілік кем дегенде әртүрлі екі нейролептиктің, соның ішінде талапқа сай ұзақ уақытқа тағайындалатын атипиялы психозға қарсы дәрілердің адекватты дозаларын қолдануға қарамастан, қанағаттанарлық клиникалық жақсарудың болмауы ретінде анықталады.

Паркинсон ауруындағы психоздар

Препарат сондай-ақ Паркинсон ауруы аясында пайда болатын психоздық бұзылыстарға, стандартты емдеу тиімсіз болған жағдайларда көрсетілген.

- клозапинге немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- пациенттегі қан көрсеткіштерін тұрақты бақылаудың мүмкін еместігі

- анамнездегі уытты немесе идиопатиялық гранулоцитопения немесе агранулоцитоз (бұрын қолданылған химиялық емнің салдарынан гранулоцитопенияның немесе агранулоцитоздың дамуын қоспағанда)

- анамнездегі клозапиннен индукцияланған агранулоцитоз

- клозапинді агранулоцитоздың пайда болуына ұшырату мүмкіндігі белгілі препараттармен бір мезгілге тағайындамау керек; сондай-ақ депо-нейролептиктермен де бір мезгілде тағайындамау керек

- сүйек кемігі функциясының бұзылуы

- бақылауға көнбейтін эпилепсия

- алкогольдік немесе басқа уытты психоздар, дәрімен уыттану, коматозды жай-күй

- тамырлық коллапс және/немесе кез келген этиологиядағы ОЖЖ бәсеңдеуі

- бүйрек немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (мысалы, миокардит)

- жүрек айнумен, тәбеттің жоғалуымен немесе сарғаюмен қатар жүретін бауырдың жедел аурулары; бауырдың үдемелі аурулары, бауыр жеткіліксіздігі

- ішектің салданып бітелуі

- балалар мен 16 жасқа дейінгі жасөспірімдерге.

Қолдану кезіндегі қажетті сақтандыру шаралары

Агранулоцитоз

Клозапинді қолдану агранулоцитоздың дамуын туындатуы мүмкін. Агранулоцитоздың жиілігі және агранулоцитоз дамыған пациенттердің өлім коэффициенті лейкоциттердің санына және нейтрофильдердің абсолютті санына мониторинг енгізілген сәттен елеулі түрді төмендеді. Сондықтан төменде келтірілген шаралар міндетті болып табылады және ресми нұсқаулықтарға сәйкес орындалуы тиіс.

Клозапинді қолдануға байланысты қауіптерге орай, оны мынадай жағдайда тағайындауға болады, егер:

• пациенттердің бастапқы деңгейде лейкоциттер саны бойынша талдау нәтижелері (лейкоциттердің жалпы саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және нейтрофильдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) қалыпты болса);

• пациенттерде лейкоциттердің жалпы саны және нейтрофильдердің абсолютті санын есептеуді емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын және осыдан кейін кем дегенде әр 4 апта сайын жүргізуге болады. Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және емдеуді толық тоқтатқаннан кейін 4 апта жалғастыру керек.

Клозапинмен емдеуді бастар алдында пациентке қан талдауын жасау және анамнез жинау, сондай-ақ физикальді тексеру керек. Анамнезінде жүрек аурулары бар немесе медициналық тексеру кезінде жүрек-қантамыр жүйесіндегі ауытқуларды көрсететін нәтижелері бар пациенттерді ЭКГ жүргізуді қамтуы тиіс басқа зерттеулерді жүргізу мақсатында маманға жіберу қажет; емдеуден күтілетін пайда қауіптен басым екені айқын болғанда ғана пациенттің ем алуына болады. Дәрігер емдеуді бастағанға дейін ЭКГ жүргізу қажеттілігін қарастыруы тиіс.

Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлер қажетті қауіпсіздік шараларын толық сақтауы тиіс.

Емдеу басталғанға дейін дәрігерлер пациентте бұған дейін клозапинді қолдану нәтижесінде препаратты қолдануды тоқтату қажеттілігіне әкелген жағымсыз гематологиялық реакциялардың байқалмағанына өз білгенінше сенімді болуы тиіс. Екі қан талдауы арасындағы аралықтан ұзағырақ кезеңге тағайындау жасалмауы тиіс.

Клозапинмен емдеу кезінде кез келген уақытта препаратты қолдануды дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) аз болса, немесе НАС 1500/мм3-ден (1,5 x 109/л) аз болса. Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуіне байланысты тоқтатылған пациенттерге препаратты қайтадан тағайындамау керек.

Клозапин қабылдайтын пациентке әрбір кеңес берген сайын, егер пациентте кез келген инфекциялық ауру дами бастаған жағдайда дереу дәрігерге хабарласуы қажеттігін есіне салу керек. Дене температурасының көтерілуі немесе тамақтың ауыруы сияқты грипп тәрізді жай-күйлерге, сондай-ақ нейтропенияның дамуын айғақтауы мүмкін басқа да инфекция белгілеріне қатысты шағымдарға ерекше назар аудару қажет. Пациенттер және оларға бас-көз болатын адамдар осы симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда пациенттерге дереу лейкоцитарлық формуланы есептеп қан талдауын жүргізу қажеттігінен хабардар болуы тиіс. Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Анамнезінде сүйек кемігі тарапынан бастапқы бұзылыстары бар пациенттерге препаратты емдеуден күтілетін әсер қауіптен жоғары болған кезде ғана тағайындау керек. Мұндай пациенттер емдеуді бастар алдында гематологтің тексеруінен өтуі тиіс.

Қатерсіз этникалық нейтропения салдарынан лейкоциттер саны төмен пациенттерге ерекше көңіл бөлу керек, ал клозапинмен емдеуді гематологтің келісімін алған соң ғана бастауға болады.

Лейкоциттер санына және нейтрофилдердің абсолютті санына мониторинг

Препаратты лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының көрсеткіштері қалыпты (лейкоциттер ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және НАС ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) пациенттер ғана қабылдайтынына көз жеткізу үшін клозапинмен емдеу басталардан 10 күн бұрын лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуланы есептеу қажет. Бүкіл емдеу кезеңінде лейкоциттердің жалпы санын және НАС емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын, және әрі қарай – әр 4 аптада бір реттен сирек емес тұрақты бақылау қажет.

Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және препаратты қабылдауды толық тоқтатқаннан кейін 4 апта бойы немесе гематологиялық көрсеткіштер қалпына келгенге дейін жалғастыру керек.

Инфекцияның алғашқы белгілері, дене температурасының көтерілуі, тамақтың ауыруы немесе басқа да грипп тәрізді симптомдар пайда болған кезде дереу дәрігерге көріну қажеттігін әр кездескен сайын пациенттің есіне салу керек. Мұндай жағдайларда қандағы лейкоциттер мөлшерін және лейкоцитарлық формуланы дереу анықтау керек.

Лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі

Егер клозапинмен емдеу барысында лейкоциттер саны 3500-3000/мм3 (3,5 x 109-3,0 x 109/л) дейін немесе нейтрофилдердің абсолютті саны 2000-1500/мм3 (2,0 х 109-1,5 х 109/л) дейін төмендесе, бұл гематологиялық көрсеткіштерді бақылауды пациенттің лейкоциттер санының және НАМ көрсеткіштері тиісінше 3000-3500/мм3 (3,0 x 109-3,5 x 109/л) және 1500-2000/мм3 (1,5 x 109-2,0 x 109/л) немесе одан жоғары мәндер ауқымына дейін тұрақтанғанша кемінде аптасына 2 рет жүргізу керек.

Клозапинді қолдану кезінде емдеуді дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден аз (3,0 x 109/л), немесе НАС 1500/мм3-ден аз (1,5 x 109/л) болса. Әрі қарай қанның лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуласын апта сайын есептеу керек, ал пациенттер грипп тәрізді симптомдардың немесе инфекцияның бар екенін көрсететін басқа симптомдардың дамуына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс. Гематологиялық көрсеткіштердің мәнін екі күн қатарынан қанға екі талдау жүргізу жолымен айғақтау ұсынылады, алайда қанға бірінші талдауды жүргізгеннен кейін препаратты қолдануды тоқтату керек.

Клозапинді тоқтатқаннан кейін гематологиялық көрсеткіштерге талдауды олар қалпына келгенге дейін жүргізу керек.

1-кесте. Гематологиялық бағалау

Егер клозапинді тоқтатқаннан лейкоциттер санының 2000/мм3-ден (2,0 x 109/л) төмен және/немесе нейтрофилдердің абсолютті санының 1000/мм3-ден (1,0 x 109/л) төмен азаюы одан әрі байқалса, бұл жай-күйді емдеуді тәжірибелі гематологтің басшылығымен жүргізу керек.

Гематологиялық көрсеткіштерге байланысты себептер бойынша емдеу курсының үзілуі

Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуі нәтижесінде (жоғарыдан қараңыз) тоқтатылған пациенттерге препаратты қайта тағайындауға болмайды.

Клозапинді тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Гематологиялық емес себептерге байланысты емдеу курсының уақытша тоқтатылуы

18 аптадан астамға созылған емі 3 күннен асатын (бірақ 4 аптадан аз) мерзімге уақытша тоқтатылған пациенттерге қосымша 6 апта бойы апта сайын қандағы лейкоциттер санын бақылау керек. Егер ешқандай бұзылулар анықталмаса, қан көрсеткіштерін 4 апта аралықпен (одан сирек емес) бақылауға көшуге болады. Егер ем 4 аптаға немесе одан көпке уақытша тоқтатылса, емдеудің одан кейінгі 18 аптасында қан көрсеткіштерін апта сайын бақылау керек, ал препараттың дозасын қайтадан титрлеу қажет.

Басқа да сақтық шаралары

Азалептолдың құрамында лактоза моногидраты бар. Галактоза жақпаушылықтың, Лапп лактаза тапшылығының тұқым қуалайтын сирек жағдайлары немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Эозинофилия

Эозинофилия дамыған жағдайда, егер эозинофилдер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) асса, клозапинді тоқтату ұсынылады, ал эозинофилдер саны 1000/мм3–ден (1,0 x 109/л) азға төмендегеннен кейін ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения дамыған жағдайда, егер тромбоциттер саны 50000/мм3-ден (50 x 109/л) азға төмендесе, клозапинді тоқтату ұсынылады.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылыстар

Клозапинмен емдеу барысында синкопемен және онсыз ортостатикалық гипотензия дамуы мүмкін. Сирек жағдайларда коллапс ауыр болуы мүмкін және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауымен қатар жүруі мүмкін. Мұндай реакциялар көбінесе бензодиазепинді немесе кез-келген басқа психотропты дәріні бір мезгілде қолданған кезде, сондай-ақ препараттың дозасын жылдам арттыруға байланысты дозаны титрлеудің бастапқы сатысында дамиды; мұндай реакциялар тіпті препараттың алғашқы дозасын қолданғаннан кейін де байқалды. Сондықтан, клозапинмен емдеудің басында пациенттерге мұқият медициналық бақылау жүргізу қажет. Паркинсон ауруы бар пациенттерді емдеудің алғашқы апталарында жатқан және түрегеліп тұрған күйдегі артериялық қысымға мониторинг жүргізу қажет.

Клозапинді қолдану әсіресе емдеудің алғашқы екі айында миокардиттің бірақ осы кезеңмен шектелмейді; кейде өліммен аяқталуы мүмкін перикардиттің/перикард жалқығының және кардиомиопатияның даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Тыныштықта, әсіресе емдеудің алғашқы екі айында ұдайы тахикардияны және/немесе жүрек соғысының жиілеуін, аритмияны, кеуде қуысының ауыруын, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігінің басқа да белгілері мен симптомдарын (мысалы, түсініксіз шаршағыштық, ентігу, тахипноэ) немесе миокард инфарктісіне ұқсайтын немесе грипп тәрізді симптомдарды сезінетін пациенттерде миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуынан күдіктену керек. Егер миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуына күдік туса, клозапинмен емдеуді дереу тоқтату керек, ал пациентті бірден кардиологқа тексерілуге жіберу керек.

Клозапинді қолданудан туындаған миокардит немесе кардиомиопатия дамыған пациенттерге клозапинмен емдеуді қайтадан тағайындамау керек.

Миокард инфарктісі

Сондай-ақ өліммен аяқталған миокард инфарктісі жағдайлары байқалды. Бұдан бұрын болған ауыр жүрек аурулары көп жағдайларда пайда болу себептерін бағалауды қиындатты.

QT аралығының ұзаруы

Клозапинді тағайындаған кезде, психозға қарсы басқа препараттарды тағайындаған кездегідей, жүрек-қантамыр аурулары бар немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерге мұқият бақылау жасау ұсынылады. Сондай-ақ клозапинді QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа дәрілік заттармен бірге сақтықпен қолдану қажет.

Цереброваскулярлық жағымсыз құбылыстар

Бірқатар жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды қабылдаған деменциясы бар пациенттерде мидағы қан айналымы бұзылуының дамуының шамамен үш есе жоғарылаған қаупі байқалды. Бұл құбылыстардың туындау механизмі белгісіз. Пациенттердің басқа санаттарында немесе «типтік» психозға қарсы препараттарды қолданған кезде цереброваскулярлық бұзылыстардың даму қаупінің жоғарылау мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты инсульттің даму қаупінің факторлары бар пациенттерде клозапинді сақтықпен қолдану керек.

Тромбоэмболия

Клозапинді қолдану тромбоэмболияның дамуымен байланысты болуы мүмкін болғандықтан, пациенттерді иммобилизациялаудан аулақ болу керек. Психозға қарсы дәрілерді қолданған кезде веналық тромбоэмболия (ВТЭ) туындауы мүмкін. Психозға қарсы препараттарды қабылдаған пациенттерде ВТЭ қаупінің жүре пайда болған факторлары анықталатындықтан, ВТЭ даму қаупінің барлық ықтимал факторларын клозапинмен емдеуге дейін және емдеу барысында анықтау, сондай-ақ профилактикалық шаралар қолдану қажет.

Құрысулар

Клозапинмен емдеу барысында анамнезінде эпилепсиясы бар пациенттердің жай-күйін мұқият бақылау керек, өйткені дозаға тәуелді құрысулардың пайда болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда препараттың дозасын азайту, егер қажет болса, құрысуға қарсы емдеуді бастау керек.

Антихолинергиялық әсерлер

Клозапин антихолинергиялық белсенділікке ие, бұл әртүрлі ағзалар мен жүйелер тарапынан жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Сондықтан простатасы ұлғайған және жабық бұрышты глаукомасы бар пациенттерде препаратты мұқият бақылау аясында қолдану керек. Сонымен қатар, клозапин ішек жиырылуының бұзылуын тудыруы мүмкін, олардың айқындық дәрежесі іш қатудан ішек бітелісіне, нәжіс кептелуіне және салданған ішек бітелісіне дейін ауытқиды. Сирек жағдайларда мұндай құбылыстар өліммен аяқталды. Клозапинді анамнезінде тоқ ішек аурулары бар немесе құрсақ қуысының төменгі бөлігіндегі ағзаларға операциялық араласу болған, іш қатуды тудыруға қабілетті препараттарды (әсіресе антихолинергиялық белсенділігі бар, мысалы, психозға қарсы дәрілерді, антидепрессанттарды, паркинсонизмге қарсы дәрілерді) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ерекше сақтықпен қолдану керек, өйткені соңғылары жағдайды ушықтыруы мүмкін. Іш қатуды анықтау және белсенді емдеу айрықша маңызды.

Температураның көтерілуі

Клозапинмен ем барысында пациенттер емдеудің алғашқы 3 аптасында ауру шыңымен дене температурасының 38 0С-ден асатын транзиторлы жоғарылауын бастан кешуі мүмкін. Температураның бұлай жоғарылауы, әдетте қатерсіз. Бұл қандағы лейкоциттер санының ұлғаюына немесе азаюына байланысты болуы мүмкін. Дене температурасы жоғарылаған пациенттерді осы құбылыстың негізінде жатқан инфекцияның даму мүмкіндігін немесе агранулоцитоздың даму мүмкіндігін жоққа шығару үшін мұқият тексеру керек. Дене температурасы жоғары пациенттерде қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму мүмкіндігін қарастыру керек. Егер ҚНС диагностикаланса, препаратты қолдануды дереу тоқтату және қажетті емдік шараларды бастау керек.

Метаболизмдік бұзылыстар

Атипиялық психозға қарсы дәрілер, Азалептолды қоса, метаболизмдік бұзылыстармен астасады, олар жүрек-қантамыр/цереброваскулярлық бұзылыстардың туындау қаупін жоғарылатуы мүмкін. Бұл құбылыстар гипергликемияны, дислипидемияны, дене салмағының ұлғаюын қамтуы мүмкін. Кейбір метаболизмдік бұзылыстар кез келген атипиялық психозға қарсы препараттардың аясында туындауы мүмкін болса да, бұл кластағы әрбір препарат жағымсыз әсерлердің өзіне тән ауқымымен сипатталады.

Гипергликемия

Глюкозаға төзімділіктің бұзылу жағдайлары, қант диабетінің және ауыр гипергликемияның дамуы немесе өршуі тіркелген, олар тіпті анамнезінде гипергликемия немесе қант диабеті болмаған пациенттерде де кетоацидозға немесе гиперосмолярлық комаға әкелген, бұл жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды. Клозапинді қабылдаумен себеп-салдарлық байланысы нақты анықталмаса да, көптеген пациенттерде препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қандағы глюкоза концентрациясының қалпына келуі байқалды, ал кей жағдайларда емді қайта жалғастыру тағы да гипергликемияға әкеліп соқты. Клозапиннің қант диабетімен ауыратындарда көмірсу алмасуына ықпалы зерттелмеген. Емдеумен байланысты айқын гипергликемиясы бар пациенттер үшін, препаратты тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Қант диабеті диагнозы бар, атипиялық психозға қарсы дәрілерді қабылдайтын пациенттерге глюкоза деңгейін мұқият бақылау керек. Психозға қарсы дәрілермен емді бастайтын қант диабетінің туындауының қауіп факторлары бар (семіздік, отбасылық анамнез сияқты) пациенттерге емдеудің басында және емдеу барысында мезгіл-мезгіл ашқарында қандағы глюкоза деңгейіне тестілеу жүргізу керек. Гипергликемия симптомдары бар пациенттерге қандағы глюкоза деңгейіне тестілеуді ашқарында жүргізу керек. Кейбір жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды тоқтатқаннан кейін глюкоза концентрациясы қалпына келді, басқа гипергликемия жағдайларында препараттың тоқтатылуына қарамастан әрі қарай емдеуді қажет етті. Препаратты қолдану аясында дамыған айқын гипергликемиясы бар науқастарда клозапинді тоқтату мәселесін қарастыру керек.

Дислипидемия

Липидтер көрсеткішіне байланысты жағымсыз құбылыстар психозға қарсы атипиялық дәрілерді қабылдаған пациенттерде байқалды. Емделудің басында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл липидтерді бағалауды қоса, клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дене салмағының ұлғаюы

Дене салмағының ұлғаюы клозапинді қолдану кезінде байқалады. Дене салмағына клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Рикошетті симптомдар және тоқтату симптомдары

Клозапинді қолдануды кенет тоқтатқаннан кейін препаратты тоқтатудың жедел реакциялары тіркелді, сондықтан оны бірте-бірте тоқтату ұсынылады. Егер препаратты қабылдауды күрт тоқтату қажеттілігі бар болса (мысалы, лейкопенияның дамуы салдарынан), психоздық симптомдардың және холинергиялық белсенділіктің қалпына келуіне байланысты көп тер бөліну, бас ауыруы, жүрек айну, құсу және диарея сияқты симптомдардың қайтадан пайда болуын анықтау мақсатымен пациентті мұқият бақылау керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Тұрақты ағымдағы қатар жүретін бауыр аурулары бар пациенттер клозапин қабылдауына болады, бірақ ем барысында бауыр функциясы көрсеткіштеріне тұрақты зерттеу жүргізуге мұқтаж. Егер клозапинмен емдеу кезінде бауыр функциясының бұзылуын (жүрек айну, құсу және/немесе анорексия сияқты) білдіруі мүмкін симптомдар дамыса, бауыр функциясының көрсеткіштеріне дереу зерттеу жүргізу керек. Бұл көрсеткіштер клиникалық мәнді түрде жоғарылаған жағдайда (қалыптың жоғары шегінен 3 еседен астам артық) немесе сарғаю симптомдары пайда болғанда клозапинмен емдеуді тоқтату керек. Бауыр функциясының көрсеткіштері қалпына келген жағдайда ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады. Емдеуді жалғастырғаннан кейін бауыр функциясының көрсеткіштерін тұрақты бақылауды жалғастыру керек.

60 жастағы және одан үлкен пациенттер

60 жастағы және одан үлкен пациенттерде емдеуді неғұрлым төмен дозадан бастау ұсынылады. Клозапинді қолдану аясында ортостатикалық гипотензия туындауы мүмкін, сондай-ақ тахикардияның сирек жағдайлары байқалды, ол ұзақ уақыт бойы жойылмауы мүмкін. Пациенттердің бұл санаты, әсіресе жүрек-қантамыр жүйесінің функциясы бұзылған пациенттер бұл әсерлерге жас пациенттерге қарағанда көбірек дәрежеде ұшырауы мүмкін. Бұдан бөлек, осы жас санатындағы кейбір пациенттер антихолинергиялық әсерлерге (несеп бөлінудің іркілісі, іш қатулар) ерекше бейім болуы мүмкін.

Деменциясы бар егде жастағы пациенттер

Психозға қарсы препараттармен ем алып жүрген деменциясы бар егде жастағы пациенттерде ем алмаған пациенттермен салыстырғанда өліммен аяқталудың елеусіз жоғарылаған қаупі бар. Қауіптің нақты шамасына дәл баға беру үшін қолда бар деректер жеткіліксіз; жоғары қауіптің себебі қазіргі уақытта белгісіз күйде қалуда.

Клозапин пациенттердің бұл санатындағы деменцияға байланысты мінез-құлық бұзылыстарын емдеу үшін мақұлданбаған.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Бір мезгілде қолдануға болмайды

Клозапинмен бір мезгілде сүйек кемігі функциясына елеулі бәсеңдеткіш ықпал ететін препараттарды қолдануға болмайды. Ұзақ әсер ететін Азалептолды депо-нейролептиктермен (миелосупрессиялық әлеуеті бар) бір мезгілде қолданбау керек, өйткені бұл заттар қажет кезінде, мысалы нейтропения жағдайында организмнен тез шығарылуы мүмкін емес.

Тыныштандырғыш әсерді көтермелеу мүмкіндігі болғандықтан клозапинді қолданған кезде бір мезгілде алкоголь тұтынуға болмайды.

Дозаны түзетумен қоса, алдына ала сақтандырулар

Клозапин орталық жүйке жүйесіне есірткілік заттардың, антигистаминдік препараттардың және бензодиазепиндердің депрессивтік әсерін тудыруы мүмкін. Клозапинді бензодиазепиндермен немесе басқа психотропты препараттармен біріктіріп тағайындау қажет болғанда ерекше сақтық керек, себебі мұндай жағдайларда тамырлық коллапстың даму қаупі жоғарылайды, ол сирек жағдайда ауыр болуы және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі мүмкін. Дозаны түзету жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауының алдына ала ма, жоқ па, белгісіз.

Аддитивтік әсері мүмкін болғандықтан антихолинергиялық, гипотензиялық әсері бар препараттарды, сондай-ақ тыныс алуды бәсеңдететін препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек.

Өзінің анти-альфа-адренергиялық қасиеттерінің арқасында клозапин норэпинефриннің немесе альфа-адренергиялық әсері басым басқа препараттардың гипертензиялық әсерін төмендетуі және эпинефриннің тамыр тарылтқыш әсерін парадоксальді түрде өзгертуі мүмкін.

Р450 цитохромының кейбір ферменттерінің белсенділігін басатыны белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапин деңгейінің ұлғаюына әкелуі мүмкін және жағымсыз әсерлердің дамуын болдырмау үшін оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Бұл кофеин (төменнен қараңыз) және флувоксамин сияқты серотонинді қармайтын іріктелген тежегіштер тәрізді CYP 1A2 тежегіштеріне қатысты барынша маңызды.

Флуоксетин, пароксетин және аз дәрежеде сертралин сияқты серотонинді кері қармаудың кейбір тежегіштері CYP 2D6 тежегіштері болып табылады, соның салдарынан, клозапинмен негізгі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Бұдан бөлек, зеңге қарсы азолдар, циметидин, эритромицин және протеаза тежегіштері сияқты CYP 3A4 тежегіштерімен фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Гормондық ұрықтануға қарсы дәрілер (эстрогеннің немесе прогестеронның біріктірілімін немесе тек қана прогестеронды қоса) CYP 1A2, CYP 3A4 және CYP 2C19 тежегіштері болып табылады. Осылайша, гормондық ұрықтануға қарсы дәрілерді қолдануды бастау немесе тоқтату клозапин дозасын жеке медициналық қажеттіліктерге сәйкес түзетуді қажет етуі мүмкін. Клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы кофеинді қолданғанда ұлғаятындықтан және кофеинді қабылдамаған 5 күнен кейін 50%-ға жуық төмендейтіндіктен, егер күн сайын ішілген кофе мөлшері өзгеретін болса, клозапиннің дозасын өзгерту қажеттілігі туындауы мүмкін. Шылым шегуді күрт тоқтату жағдайында клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы артуы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлер санының ұлғаюына әкеледі.

Циталопрам мен клозапиннің арасындағы өзара әрекеттесу жағдайлары тіркелді, бұл клозапинді қолдануға байланысты жағымсыз құбылыстардың даму қаупін ұлғайтуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің сипаты толық анықталған жоқ.

P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін тежейтіні белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапиннің қан плазмасындағы деңгейлерін төмендетуі мүмкін, бұл препараттың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін индукциялайтыны белгілі және клозапинмен өзара әрекеттесуге түсетіні хабарланған заттарға, мысалы, карбамазепин (оның миелосупрессиялық әлеуетіне байланысты клозапинмен бір мезгілде қолданбау керек), фенитоин және рифампицин жатады. Омепразол сияқты белгілі CYP 1A2 индукторлары клозапин деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Егер клозапинді осы заттармен біріктіріп қолданатын болса, оның тиімділігін төментететін әлеуетін назарда ұстау керек.

Басқалары

Литий препараттарымен немесе ОЖЖ белсенділігіне ықпал ететін басқа заттармен бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Күрделі ұстамалар жағдайлары тіркелген, оның ішінде эпилепсиямен ауырмайтын пациенттерде ұстамалардың басталуы, сондай-ақ вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолданғанда делирийдің жекелеген жағдайлары бар. Бұл әсерлер, бәлкім, фармакодинамикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде дамиды, оның механизмі анықталмаған.

P450 цитохромы ферменттерінің тежегіштеріне немесе индукторларына жататын басқа заттармен қатар жүретін ем алған пациенттерге көңіл бөлу қажет. P450 2D6 цитохромымен байланысатыны белгілі үшциклдік антидепрессанттармен, фенотиазиндермен және аритмияға қарсы 1С типті дәрілермен клиникалық мәні бар өзара әрекеттесулер әлі күнге дейін байқалған жоқ.

Психозға қарсы басқа дәрілерді қолданған кездегідей, клозапинді QTc аралығын ұлғайтатыны немесе электролиттік теңгерімсіздіктің дамуына әкелетіні белгілі дәрілік заттармен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Клозапинге қатысты неғұрлым маңызды деп саналатын негізгі дәрілік өзара әрекеттесулер 2-Кестеде келтірілген. Бұл толық тізім болып табылмайды.

2-кесте. Клозапинге қатысты барынша жиі дәрілік өзара әрекеттесулер

Агранулоцитоз

Клозапинді қолдану агранулоцитоздың дамуын туындатуы мүмкін. Агранулоцитоздың жиілігі және агранулоцитоз дамыған пациенттердің өлім коэффициенті лейкоциттердің санына және нейтрофильдердің абсолютті санына мониторинг енгізілген сәттен елеулі түрді төмендеді. Сондықтан төменде келтірілген шаралар міндетті болып табылады және ресми нұсқаулықтарға сәйкес орындалуы тиіс.

Клозапинді қолдануға байланысты қауіптерге орай, оны мынадай жағдайда тағайындауға болады, егер:

• пациенттердің бастапқы деңгейде лейкоциттер саны бойынша талдау нәтижелері (лейкоциттердің жалпы саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және нейтрофильдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) қалыпты болса);

• пациенттерде лейкоциттердің жалпы саны және нейтрофильдердің абсолютті санын есептеуді емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын және осыдан кейін кем дегенде әр 4 апта сайын жүргізуге болады. Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және емдеуді толық тоқтатқаннан кейін 4 апта жалғастыру керек.

Клозапинмен емдеуді бастар алдында пациентке қан талдауын жасау және анамнез жинау, сондай-ақ физикальді тексеру керек. Анамнезінде жүрек аурулары бар немесе медициналық тексеру кезінде жүрек-қантамыр жүйесіндегі ауытқуларды көрсететін нәтижелері бар пациенттерді ЭКГ жүргізуді қамтуы тиіс басқа зерттеулерді жүргізу мақсатында маманға жіберу қажет; емдеуден күтілетін пайда қауіптен басым екені айқын болғанда ғана пациенттің ем алуына болады. Дәрігер емдеуді бастағанға дейін ЭКГ жүргізу қажеттілігін қарастыруы тиіс.

Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлер қажетті қауіпсіздік шараларын толық сақтауы тиіс.

Емдеу басталғанға дейін дәрігерлер пациентте бұған дейін клозапинді қолдану нәтижесінде препаратты қолдануды тоқтату қажеттілігіне әкелген жағымсыз гематологиялық реакциялардың байқалмағанына өз білгенінше сенімді болуы тиіс. Екі қан талдауы арасындағы аралықтан ұзағырақ кезеңге тағайындау жасалмауы тиіс.

Клозапинмен емдеу кезінде кез келген уақытта препаратты қолдануды дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) аз болса, немесе НАС 1500/мм3-ден (1,5 x 109/л) аз болса. Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуіне байланысты тоқтатылған пациенттерге препаратты қайтадан тағайындамау керек.

Клозапин қабылдайтын пациентке әрбір кеңес берген сайын, егер пациентте кез келген инфекциялық ауру дами бастаған жағдайда дереу дәрігерге хабарласуы қажеттігін есіне салу керек. Дене температурасының көтерілуі немесе тамақтың ауыруы сияқты грипп тәрізді жай-күйлерге, сондай-ақ нейтропенияның дамуын айғақтауы мүмкін басқа да инфекция белгілеріне қатысты шағымдарға ерекше назар аудару қажет. Пациенттер және оларға бас-көз болатын адамдар осы симптомдардың кез келгені пайда болған жағдайда пациенттерге дереу лейкоцитарлық формуланы есептеп қан талдауын жүргізу қажеттігінен хабардар болуы тиіс. Бұл препаратты тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Анамнезінде сүйек кемігі тарапынан бастапқы бұзылыстары бар пациенттерге препаратты емдеуден күтілетін әсер қауіптен жоғары болған кезде ғана тағайындау керек. Мұндай пациенттер емдеуді бастар алдында гематологтің тексеруінен өтуі тиіс.

Қатерсіз этникалық нейтропения салдарынан лейкоциттер саны төмен пациенттерге ерекше көңіл бөлу керек, ал клозапинмен емдеуді гематологтің келісімін алған соң ғана бастауға болады.

Лейкоциттер санына және нейтрофилдердің абсолютті санына мониторинг

Препаратты лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының көрсеткіштері қалыпты (лейкоциттер ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л) және НАС ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л)) пациенттер ғана қабылдайтынына көз жеткізу үшін клозапинмен емдеу басталардан 10 күн бұрын лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуланы есептеу қажет. Бүкіл емдеу кезеңінде лейкоциттердің жалпы санын және НАС емдеудің алғашқы 18 аптасында апта сайын, және әрі қарай – әр 4 аптада бір реттен сирек емес тұрақты бақылау қажет.

Мониторингті клозапинмен бүкіл емдеу барысында және препаратты қабылдауды толық тоқтатқаннан кейін 4 апта бойы немесе гематологиялық көрсеткіштер қалпына келгенге дейін жалғастыру керек.

Инфекцияның алғашқы белгілері, дене температурасының көтерілуі, тамақтың ауыруы немесе басқа да грипп тәрізді симптомдар пайда болған кезде дереу дәрігерге көріну қажеттігін әр кездескен сайын пациенттің есіне салу керек. Мұндай жағдайларда қандағы лейкоциттер мөлшерін және лейкоцитарлық формуланы дереу анықтау керек.

Лейкоциттер санының және нейтрофилдердің абсолютті санының төмендеуі

Егер клозапинмен емдеу барысында лейкоциттер саны 3500-3000/мм3 (3,5 x 109-3,0 x 109/л) дейін немесе нейтрофилдердің абсолютті саны 2000-1500/мм3 (2,0 х 109-1,5 х 109/л) дейін төмендесе, бұл гематологиялық көрсеткіштерді бақылауды пациенттің лейкоциттер санының және НАМ көрсеткіштері тиісінше 3000-3500/мм3 (3,0 x 109-3,5 x 109/л) және 1500-2000/мм3 (1,5 x 109-2,0 x 109/л) немесе одан жоғары мәндер ауқымына дейін тұрақтанғанша кемінде аптасына 2 рет жүргізу керек.

Клозапинді қолдану кезінде емдеуді дереу тоқтату міндетті болып табылады, егер лейкоциттер саны 3000/мм3-ден аз (3,0 x 109/л), немесе НАС 1500/мм3-ден аз (1,5 x 109/л) болса. Әрі қарай қанның лейкоциттер санын және лейкоцитарлық формуласын апта сайын есептеу керек, ал пациенттер грипп тәрізді симптомдардың немесе инфекцияның бар екенін көрсететін басқа симптомдардың дамуына қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс. Гематологиялық көрсеткіштердің мәнін екі күн қатарынан қанға екі талдау жүргізу жолымен айғақтау ұсынылады, алайда қанға бірінші талдауды жүргізгеннен кейін препаратты қолдануды тоқтату керек.

Клозапинді тоқтатқаннан кейін гематологиялық көрсеткіштерге талдауды олар қалпына келгенге дейін жүргізу керек.

1-кесте. Гематологиялық бағалау

Егер клозапинді тоқтатқаннан лейкоциттер санының 2000/мм3-ден (2,0 x 109/л) төмен және/немесе нейтрофилдердің абсолютті санының 1000/мм3-ден (1,0 x 109/л) төмен азаюы одан әрі байқалса, бұл жай-күйді емдеуді тәжірибелі гематологтің басшылығымен жүргізу керек.

Гематологиялық көрсеткіштерге байланысты себептер бойынша емдеу курсының үзілуі

Клозапинді қолдану лейкоциттердің немесе НАС санының төмендеуі нәтижесінде (жоғарыдан қараңыз) тоқтатылған пациенттерге препаратты қайта тағайындауға болмайды.

Клозапинді тағайындайтын дәрігерлерге, пациенттің қан талдауының барлық нәтижелеріне есеп жүргізу және болашақта препараттың осындай пациенттерге кездейсоқ қайтадан тағайындалуының алдын алу үшін барлық қажетті шараларды қолдану ұсынылады.

Гематологиялық емес себептерге байланысты емдеу курсының уақытша тоқтатылуы

18 аптадан астамға созылған емі 3 күннен асатын (бірақ 4 аптадан аз) мерзімге уақытша тоқтатылған пациенттерге қосымша 6 апта бойы апта сайын қандағы лейкоциттер санын бақылау керек. Егер ешқандай бұзылулар анықталмаса, қан көрсеткіштерін 4 апта аралықпен (одан сирек емес) бақылауға көшуге болады. Егер ем 4 аптаға немесе одан көпке уақытша тоқтатылса, емдеудің одан кейінгі 18 аптасында қан көрсеткіштерін апта сайын бақылау керек, ал препараттың дозасын қайтадан титрлеу қажет.

Басқа да сақтық шаралары

Азалептолдың құрамында лактоза моногидраты бар. Галактоза жақпаушылықтың, Лапп лактаза тапшылығының тұқым қуалайтын сирек жағдайлары немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Эозинофилия

Эозинофилия дамыған жағдайда, егер эозинофилдер саны 3000/мм3-ден (3,0 x 109/л) асса, клозапинді тоқтату ұсынылады, ал эозинофилдер саны 1000/мм3–ден (1,0 x 109/л) азға төмендегеннен кейін ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады.

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения дамыған жағдайда, егер тромбоциттер саны 50000/мм3-ден (50 x 109/л) азға төмендесе, клозапинді тоқтату ұсынылады.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылыстар

Клозапинмен емдеу барысында синкопемен және онсыз ортостатикалық гипотензия дамуы мүмкін. Сирек жағдайларда коллапс ауыр болуы мүмкін және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауымен қатар жүруі мүмкін. Мұндай реакциялар көбінесе бензодиазепинді немесе кез-келген басқа психотропты дәріні бір мезгілде қолданған кезде, сондай-ақ препараттың дозасын жылдам арттыруға байланысты дозаны титрлеудің бастапқы сатысында дамиды; мұндай реакциялар тіпті препараттың алғашқы дозасын қолданғаннан кейін де байқалды. Сондықтан, клозапинмен емдеудің басында пациенттерге мұқият медициналық бақылау жүргізу қажет. Паркинсон ауруы бар пациенттерді емдеудің алғашқы апталарында жатқан және түрегеліп тұрған күйдегі артериялық қысымға мониторинг жүргізу қажет.

Клозапинді қолдану әсіресе емдеудің алғашқы екі айында миокардиттің бірақ осы кезеңмен шектелмейді; кейде өліммен аяқталуы мүмкін перикардиттің/перикард жалқығының және кардиомиопатияның даму қаупінің жоғарылауымен байланысты. Тыныштықта, әсіресе емдеудің алғашқы екі айында ұдайы тахикардияны және/немесе жүрек соғысының жиілеуін, аритмияны, кеуде қуысының ауыруын, сондай-ақ жүрек жеткіліксіздігінің басқа да белгілері мен симптомдарын (мысалы, түсініксіз шаршағыштық, ентігу, тахипноэ) немесе миокард инфарктісіне ұқсайтын немесе грипп тәрізді симптомдарды сезінетін пациенттерде миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуынан күдіктену керек. Егер миокардиттің немесе кардиомиопатияның дамуына күдік туса, клозапинмен емдеуді дереу тоқтату керек, ал пациентті бірден кардиологқа тексерілуге жіберу керек.

Клозапинді қолданудан туындаған миокардит немесе кардиомиопатия дамыған пациенттерге клозапинмен емдеуді қайтадан тағайындамау керек.

Миокард инфарктісі

Сондай-ақ өліммен аяқталған миокард инфарктісі жағдайлары байқалды. Бұдан бұрын болған ауыр жүрек аурулары көп жағдайларда пайда болу себептерін бағалауды қиындатты.

QT аралығының ұзаруы

Клозапинді тағайындаған кезде, психозға қарсы басқа препараттарды тағайындаған кездегідей, жүрек-қантамыр аурулары бар немесе отбасылық анамнезінде QT аралығының ұзару синдромы бар пациенттерге мұқият бақылау жасау ұсынылады. Сондай-ақ клозапинді QT аралығын ұзартуға қабілетті басқа дәрілік заттармен бірге сақтықпен қолдану қажет.

Цереброваскулярлық жағымсыз құбылыстар

Бірқатар жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды қабылдаған деменциясы бар пациенттерде мидағы қан айналымы бұзылуының дамуының шамамен үш есе жоғарылаған қаупі байқалды. Бұл құбылыстардың туындау механизмі белгісіз. Пациенттердің басқа санаттарында немесе «типтік» психозға қарсы препараттарды қолданған кезде цереброваскулярлық бұзылыстардың даму қаупінің жоғарылау мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды. Осыған байланысты инсульттің даму қаупінің факторлары бар пациенттерде клозапинді сақтықпен қолдану керек.

Тромбоэмболия

Клозапинді қолдану тромбоэмболияның дамуымен байланысты болуы мүмкін болғандықтан, пациенттерді иммобилизациялаудан аулақ болу керек. Психозға қарсы дәрілерді қолданған кезде веналық тромбоэмболия (ВТЭ) туындауы мүмкін. Психозға қарсы препараттарды қабылдаған пациенттерде ВТЭ қаупінің жүре пайда болған факторлары анықталатындықтан, ВТЭ даму қаупінің барлық ықтимал факторларын клозапинмен емдеуге дейін және емдеу барысында анықтау, сондай-ақ профилактикалық шаралар қолдану қажет.

Құрысулар

Клозапинмен емдеу барысында анамнезінде эпилепсиясы бар пациенттердің жай-күйін мұқият бақылау керек, өйткені дозаға тәуелді құрысулардың пайда болуы мүмкін. Мұндай жағдайларда препараттың дозасын азайту, егер қажет болса, құрысуға қарсы емдеуді бастау керек.

Антихолинергиялық әсерлер

Клозапин антихолинергиялық белсенділікке ие, бұл әртүрлі ағзалар мен жүйелер тарапынан жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Сондықтан простатасы ұлғайған және жабық бұрышты глаукомасы бар пациенттерде препаратты мұқият бақылау аясында қолдану керек. Сонымен қатар, клозапин ішек жиырылуының бұзылуын тудыруы мүмкін, олардың айқындық дәрежесі іш қатудан ішек бітелісіне, нәжіс кептелуіне және салданған ішек бітелісіне дейін ауытқиды. Сирек жағдайларда мұндай құбылыстар өліммен аяқталды. Клозапинді анамнезінде тоқ ішек аурулары бар немесе құрсақ қуысының төменгі бөлігіндегі ағзаларға операциялық араласу болған, іш қатуды тудыруға қабілетті препараттарды (әсіресе антихолинергиялық белсенділігі бар, мысалы, психозға қарсы дәрілерді, антидепрессанттарды, паркинсонизмге қарсы дәрілерді) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде ерекше сақтықпен қолдану керек, өйткені соңғылары жағдайды ушықтыруы мүмкін. Іш қатуды анықтау және белсенді емдеу айрықша маңызды.

Температураның көтерілуі

Клозапинмен ем барысында пациенттер емдеудің алғашқы 3 аптасында ауру шыңымен дене температурасының 38 0С-ден асатын транзиторлы жоғарылауын бастан кешуі мүмкін. Температураның бұлай жоғарылауы, әдетте қатерсіз. Бұл қандағы лейкоциттер санының ұлғаюына немесе азаюына байланысты болуы мүмкін. Дене температурасы жоғарылаған пациенттерді осы құбылыстың негізінде жатқан инфекцияның даму мүмкіндігін немесе агранулоцитоздың даму мүмкіндігін жоққа шығару үшін мұқият тексеру керек. Дене температурасы жоғары пациенттерде қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму мүмкіндігін қарастыру керек. Егер ҚНС диагностикаланса, препаратты қолдануды дереу тоқтату және қажетті емдік шараларды бастау керек.

Метаболизмдік бұзылыстар

Атипиялық психозға қарсы дәрілер, Азалептолды қоса, метаболизмдік бұзылыстармен астасады, олар жүрек-қантамыр/цереброваскулярлық бұзылыстардың туындау қаупін жоғарылатуы мүмкін. Бұл құбылыстар гипергликемияны, дислипидемияны, дене салмағының ұлғаюын қамтуы мүмкін. Кейбір метаболизмдік бұзылыстар кез келген атипиялық психозға қарсы препараттардың аясында туындауы мүмкін болса да, бұл кластағы әрбір препарат жағымсыз әсерлердің өзіне тән ауқымымен сипатталады.

Гипергликемия

Глюкозаға төзімділіктің бұзылу жағдайлары, қант диабетінің және ауыр гипергликемияның дамуы немесе өршуі тіркелген, олар тіпті анамнезінде гипергликемия немесе қант диабеті болмаған пациенттерде де кетоацидозға немесе гиперосмолярлық комаға әкелген, бұл жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталды. Клозапинді қабылдаумен себеп-салдарлық байланысы нақты анықталмаса да, көптеген пациенттерде препаратпен емдеуді тоқтатқаннан кейін қандағы глюкоза концентрациясының қалпына келуі байқалды, ал кей жағдайларда емді қайта жалғастыру тағы да гипергликемияға әкеліп соқты. Клозапиннің қант диабетімен ауыратындарда көмірсу алмасуына ықпалы зерттелмеген. Емдеумен байланысты айқын гипергликемиясы бар пациенттер үшін, препаратты тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек. Қант диабеті диагнозы бар, атипиялық психозға қарсы дәрілерді қабылдайтын пациенттерге глюкоза деңгейін мұқият бақылау керек. Психозға қарсы дәрілермен емді бастайтын қант диабетінің туындауының қауіп факторлары бар (семіздік, отбасылық анамнез сияқты) пациенттерге емдеудің басында және емдеу барысында мезгіл-мезгіл ашқарында қандағы глюкоза деңгейіне тестілеу жүргізу керек. Гипергликемия симптомдары бар пациенттерге қандағы глюкоза деңгейіне тестілеуді ашқарында жүргізу керек. Кейбір жағдайларда психозға қарсы атипиялық препараттарды тоқтатқаннан кейін глюкоза концентрациясы қалпына келді, басқа гипергликемия жағдайларында препараттың тоқтатылуына қарамастан әрі қарай емдеуді қажет етті. Препаратты қолдану аясында дамыған айқын гипергликемиясы бар науқастарда клозапинді тоқтату мәселесін қарастыру керек.

Дислипидемия

Липидтер көрсеткішіне байланысты жағымсыз құбылыстар психозға қарсы атипиялық дәрілерді қабылдаған пациенттерде байқалды. Емделудің басында және емдеу кезінде мезгіл-мезгіл липидтерді бағалауды қоса, клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Дене салмағының ұлғаюы

Дене салмағының ұлғаюы клозапинді қолдану кезінде байқалады. Дене салмағына клиникалық мониторинг жүргізу ұсынылады.

Рикошетті симптомдар және тоқтату симптомдары

Клозапинді қолдануды кенет тоқтатқаннан кейін препаратты тоқтатудың жедел реакциялары тіркелді, сондықтан оны бірте-бірте тоқтату ұсынылады. Егер препаратты қабылдауды күрт тоқтату қажеттілігі бар болса (мысалы, лейкопенияның дамуы салдарынан), психоздық симптомдардың және холинергиялық белсенділіктің қалпына келуіне байланысты көп тер бөліну, бас ауыруы, жүрек айну, құсу және диарея сияқты симптомдардың қайтадан пайда болуын анықтау мақсатымен пациентті мұқият бақылау керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Тұрақты ағымдағы қатар жүретін бауыр аурулары бар пациенттер клозапин қабылдауына болады, бірақ ем барысында бауыр функциясы көрсеткіштеріне тұрақты зерттеу жүргізуге мұқтаж. Егер клозапинмен емдеу кезінде бауыр функциясының бұзылуын (жүрек айну, құсу және/немесе анорексия сияқты) білдіруі мүмкін симптомдар дамыса, бауыр функциясының көрсеткіштеріне дереу зерттеу жүргізу керек. Бұл көрсеткіштер клиникалық мәнді түрде жоғарылаған жағдайда (қалыптың жоғары шегінен 3 еседен астам артық) немесе сарғаю симптомдары пайда болғанда клозапинмен емдеуді тоқтату керек. Бауыр функциясының көрсеткіштері қалпына келген жағдайда ғана емдеуді қайта жалғастыруға болады. Емдеуді жалғастырғаннан кейін бауыр функциясының көрсеткіштерін тұрақты бақылауды жалғастыру керек.

60 жастағы және одан үлкен пациенттер

60 жастағы және одан үлкен пациенттерде емдеуді неғұрлым төмен дозадан бастау ұсынылады. Клозапинді қолдану аясында ортостатикалық гипотензия туындауы мүмкін, сондай-ақ тахикардияның сирек жағдайлары байқалды, ол ұзақ уақыт бойы жойылмауы мүмкін. Пациенттердің бұл санаты, әсіресе жүрек-қантамыр жүйесінің функциясы бұзылған пациенттер бұл әсерлерге жас пациенттерге қарағанда көбірек дәрежеде ұшырауы мүмкін. Бұдан бөлек, осы жас санатындағы кейбір пациенттер антихолинергиялық әсерлерге (несеп бөлінудің іркілісі, іш қатулар) ерекше бейім болуы мүмкін.

Деменциясы бар егде жастағы пациенттер

Психозға қарсы препараттармен ем алып жүрген деменциясы бар егде жастағы пациенттерде ем алмаған пациенттермен салыстырғанда өліммен аяқталудың елеусіз жоғарылаған қаупі бар. Қауіптің нақты шамасына дәл баға беру үшін қолда бар деректер жеткіліксіз; жоғары қауіптің себебі қазіргі уақытта белгісіз күйде қалуда.

Клозапин пациенттердің бұл санатындағы деменцияға байланысты мінез-құлық бұзылыстарын емдеу үшін мақұлданбаған.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Бір мезгілде қолдануға болмайды

Клозапинмен бір мезгілде сүйек кемігі функциясына елеулі бәсеңдеткіш ықпал ететін препараттарды қолдануға болмайды. Ұзақ әсер ететін Азалептолды депо-нейролептиктермен (миелосупрессиялық әлеуеті бар) бір мезгілде қолданбау керек, өйткені бұл заттар қажет кезінде, мысалы нейтропения жағдайында организмнен тез шығарылуы мүмкін емес.

Тыныштандырғыш әсерді көтермелеу мүмкіндігі болғандықтан клозапинді қолданған кезде бір мезгілде алкоголь тұтынуға болмайды.

Дозаны түзетумен қоса, алдына ала сақтандырулар

Клозапин орталық жүйке жүйесіне есірткілік заттардың, антигистаминдік препараттардың және бензодиазепиндердің депрессивтік әсерін тудыруы мүмкін. Клозапинді бензодиазепиндермен немесе басқа психотропты препараттармен біріктіріп тағайындау қажет болғанда ерекше сақтық керек, себебі мұндай жағдайларда тамырлық коллапстың даму қаупі жоғарылайды, ол сирек жағдайда ауыр болуы және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі мүмкін. Дозаны түзету жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауының алдына ала ма, жоқ па, белгісіз.

Аддитивтік әсері мүмкін болғандықтан антихолинергиялық, гипотензиялық әсері бар препараттарды, сондай-ақ тыныс алуды бәсеңдететін препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек.

Өзінің анти-альфа-адренергиялық қасиеттерінің арқасында клозапин норэпинефриннің немесе альфа-адренергиялық әсері басым басқа препараттардың гипертензиялық әсерін төмендетуі және эпинефриннің тамыр тарылтқыш әсерін парадоксальді түрде өзгертуі мүмкін.

Р450 цитохромының кейбір ферменттерінің белсенділігін басатыны белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапин деңгейінің ұлғаюына әкелуі мүмкін және жағымсыз әсерлердің дамуын болдырмау үшін оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Бұл кофеин (төменнен қараңыз) және флувоксамин сияқты серотонинді қармайтын іріктелген тежегіштер тәрізді CYP 1A2 тежегіштеріне қатысты барынша маңызды.

Флуоксетин, пароксетин және аз дәрежеде сертралин сияқты серотонинді кері қармаудың кейбір тежегіштері CYP 2D6 тежегіштері болып табылады, соның салдарынан, клозапинмен негізгі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Бұдан бөлек, зеңге қарсы азолдар, циметидин, эритромицин және протеаза тежегіштері сияқты CYP 3A4 тежегіштерімен фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Гормондық ұрықтануға қарсы дәрілер (эстрогеннің немесе прогестеронның біріктірілімін немесе тек қана прогестеронды қоса) CYP 1A2, CYP 3A4 және CYP 2C19 тежегіштері болып табылады. Осылайша, гормондық ұрықтануға қарсы дәрілерді қолдануды бастау немесе тоқтату клозапин дозасын жеке медициналық қажеттіліктерге сәйкес түзетуді қажет етуі мүмкін. Клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы кофеинді қолданғанда ұлғаятындықтан және кофеинді қабылдамаған 5 күнен кейін 50%-ға жуық төмендейтіндіктен, егер күн сайын ішілген кофе мөлшері өзгеретін болса, клозапиннің дозасын өзгерту қажеттілігі туындауы мүмкін. Шылым шегуді күрт тоқтату жағдайында клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы артуы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлер санының ұлғаюына әкеледі.

Циталопрам мен клозапиннің арасындағы өзара әрекеттесу жағдайлары тіркелді, бұл клозапинді қолдануға байланысты жағымсыз құбылыстардың даму қаупін ұлғайтуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің сипаты толық анықталған жоқ.

P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін тежейтіні белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапиннің қан плазмасындағы деңгейлерін төмендетуі мүмкін, бұл препараттың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін индукциялайтыны белгілі және клозапинмен өзара әрекеттесуге түсетіні хабарланған заттарға, мысалы, карбамазепин (оның миелосупрессиялық әлеуетіне байланысты клозапинмен бір мезгілде қолданбау керек), фенитоин және рифампицин жатады. Омепразол сияқты белгілі CYP 1A2 индукторлары клозапин деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Егер клозапинді осы заттармен біріктіріп қолданатын болса, оның тиімділігін төментететін әлеуетін назарда ұстау керек.

Басқалары

Литий препараттарымен немесе ОЖЖ белсенділігіне ықпал ететін басқа заттармен бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Күрделі ұстамалар жағдайлары тіркелген, оның ішінде эпилепсиямен ауырмайтын пациенттерде ұстамалардың басталуы, сондай-ақ вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолданғанда делирийдің жекелеген жағдайлары бар. Бұл әсерлер, бәлкім, фармакодинамикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде дамиды, оның механизмі анықталмаған.

P450 цитохромы ферменттерінің тежегіштеріне немесе индукторларына жататын басқа заттармен қатар жүретін ем алған пациенттерге көңіл бөлу қажет. P450 2D6 цитохромымен байланысатыны белгілі үшциклдік антидепрессанттармен, фенотиазиндермен және аритмияға қарсы 1С типті дәрілермен клиникалық мәні бар өзара әрекеттесулер әлі күнге дейін байқалған жоқ.

Психозға қарсы басқа дәрілерді қолданған кездегідей, клозапинді QTc аралығын ұлғайтатыны немесе электролиттік теңгерімсіздіктің дамуына әкелетіні белгілі дәрілік заттармен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Клозапинге қатысты неғұрлым маңызды деп саналатын негізгі дәрілік өзара әрекеттесулер 2-Кестеде келтірілген. Бұл толық тізім болып табылмайды.

2-кесте. Клозапинге қатысты барынша жиі дәрілік өзара әрекеттесулер

Бір мезгілде қолдануға болмайды

Клозапинмен бір мезгілде сүйек кемігі функциясына елеулі бәсеңдеткіш ықпал ететін препараттарды қолдануға болмайды. Ұзақ әсер ететін Азалептолды депо-нейролептиктермен (миелосупрессиялық әлеуеті бар) бір мезгілде қолданбау керек, өйткені бұл заттар қажет кезінде, мысалы нейтропения жағдайында организмнен тез шығарылуы мүмкін емес.

Тыныштандырғыш әсерді көтермелеу мүмкіндігі болғандықтан клозапинді қолданған кезде бір мезгілде алкоголь тұтынуға болмайды.

Дозаны түзетумен қоса, алдына ала сақтандырулар

Клозапин орталық жүйке жүйесіне есірткілік заттардың, антигистаминдік препараттардың және бензодиазепиндердің депрессивтік әсерін тудыруы мүмкін. Клозапинді бензодиазепиндермен немесе басқа психотропты препараттармен біріктіріп тағайындау қажет болғанда ерекше сақтық керек, себебі мұндай жағдайларда тамырлық коллапстың даму қаупі жоғарылайды, ол сирек жағдайда ауыр болуы және жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауына әкелуі мүмкін. Дозаны түзету жүректің және/немесе тыныс алудың тоқтауының алдына ала ма, жоқ па, белгісіз.

Аддитивтік әсері мүмкін болғандықтан антихолинергиялық, гипотензиялық әсері бар препараттарды, сондай-ақ тыныс алуды бәсеңдететін препараттарды бір мезгілде қолданғанда сақтық таныту керек.

Өзінің анти-альфа-адренергиялық қасиеттерінің арқасында клозапин норэпинефриннің немесе альфа-адренергиялық әсері басым басқа препараттардың гипертензиялық әсерін төмендетуі және эпинефриннің тамыр тарылтқыш әсерін парадоксальді түрде өзгертуі мүмкін.

Р450 цитохромының кейбір ферменттерінің белсенділігін басатыны белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапин деңгейінің ұлғаюына әкелуі мүмкін және жағымсыз әсерлердің дамуын болдырмау үшін оның дозасын азайту қажет болуы мүмкін. Бұл кофеин (төменнен қараңыз) және флувоксамин сияқты серотонинді қармайтын іріктелген тежегіштер тәрізді CYP 1A2 тежегіштеріне қатысты барынша маңызды.

Флуоксетин, пароксетин және аз дәрежеде сертралин сияқты серотонинді кері қармаудың кейбір тежегіштері CYP 2D6 тежегіштері болып табылады, соның салдарынан, клозапинмен негізгі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Бұдан бөлек, зеңге қарсы азолдар, циметидин, эритромицин және протеаза тежегіштері сияқты CYP 3A4 тежегіштерімен фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер ықтималдығы аз. Гормондық ұрықтануға қарсы дәрілер (эстрогеннің немесе прогестеронның біріктірілімін немесе тек қана прогестеронды қоса) CYP 1A2, CYP 3A4 және CYP 2C19 тежегіштері болып табылады. Осылайша, гормондық ұрықтануға қарсы дәрілерді қолдануды бастау немесе тоқтату клозапин дозасын жеке медициналық қажеттіліктерге сәйкес түзетуді қажет етуі мүмкін. Клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы кофеинді қолданғанда ұлғаятындықтан және кофеинді қабылдамаған 5 күнен кейін 50%-ға жуық төмендейтіндіктен, егер күн сайын ішілген кофе мөлшері өзгеретін болса, клозапиннің дозасын өзгерту қажеттілігі туындауы мүмкін. Шылым шегуді күрт тоқтату жағдайында клозапиннің қан плазмасындағы концентрациясы артуы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлер санының ұлғаюына әкеледі.

Циталопрам мен клозапиннің арасындағы өзара әрекеттесу жағдайлары тіркелді, бұл клозапинді қолдануға байланысты жағымсыз құбылыстардың даму қаупін ұлғайтуы мүмкін. Бұл өзара әрекеттесудің сипаты толық анықталған жоқ.

P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін тежейтіні белгілі заттарды бір мезгілде қолдану клозапиннің қан плазмасындағы деңгейлерін төмендетуі мүмкін, бұл препараттың тиімділігінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. P450 цитохромы ферменттерінің белсенділігін индукциялайтыны белгілі және клозапинмен өзара әрекеттесуге түсетіні хабарланған заттарға, мысалы, карбамазепин (оның миелосупрессиялық әлеуетіне байланысты клозапинмен бір мезгілде қолданбау керек), фенитоин және рифампицин жатады. Омепразол сияқты белгілі CYP 1A2 индукторлары клозапин деңгейінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Егер клозапинді осы заттармен біріктіріп қолданатын болса, оның тиімділігін төментететін әлеуетін назарда ұстау керек.

Басқалары

Литий препараттарымен немесе ОЖЖ белсенділігіне ықпал ететін басқа заттармен бір мезгілде қолдану қатерлі нейролептикалық синдромның (ҚНС) даму қаупін ұлғайтуы мүмкін.

Күрделі ұстамалар жағдайлары тіркелген, оның ішінде эпилепсиямен ауырмайтын пациенттерде ұстамалардың басталуы, сондай-ақ вальпрой қышқылымен бір мезгілде қолданғанда делирийдің жекелеген жағдайлары бар. Бұл әсерлер, бәлкім, фармакодинамикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде дамиды, оның механизмі анықталмаған.

P450 цитохромы ферменттерінің тежегіштеріне немесе индукторларына жататын басқа заттармен қатар жүретін ем алған пациенттерге көңіл бөлу қажет. P450 2D6 цитохромымен байланысатыны белгілі үшциклдік антидепрессанттармен, фенотиазиндермен және аритмияға қарсы 1С типті дәрілермен клиникалық мәні бар өзара әрекеттесулер әлі күнге дейін байқалған жоқ.

Психозға қарсы басқа дәрілерді қолданған кездегідей, клозапинді QTc аралығын ұлғайтатыны немесе электролиттік теңгерімсіздіктің дамуына әкелетіні белгілі дәрілік заттармен бірге тағайындағанда сақтық таныту керек.

Клозапинге қатысты неғұрлым маңызды деп саналатын негізгі дәрілік өзара әрекеттесулер 2-Кестеде келтірілген. Бұл толық тізім болып табылмайды.

2-кесте. Клозапинге қатысты барынша жиі дәрілік өзара әрекеттесулер

Педиатрияда қолдану

Клозапиннің 16 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Сондықтан қосымша деректер алынғанға дейін препаратты бұл топқа қолданбау керек.

Жүктілік немесе лактация кезінде

Жүктілік

Клозапин бойынша препараттың жүктілікке ықпалы туралы шектеулі ғана клиникалық деректер бар. Препаратты жүктілерге қолданған кезде сақтық таныту және емдеуден күтілетін пайда шарана үшін зор қауіптен жоғары болған жағдайда ғана тағайындау керек.

Психозға қарсы препараттардың (оның ішінде клозапиннің) неонатальді экспозициясы жүктіліктің ІІІ триместрінде экстрапирамидті симптомдарды және/немесе препаратты тоқтату симптомдарды қоса, жағымсыз реакциялардың даму қаупіне әкеледі, олар ауырлығы бойынша және босанудан кейінгі ұзақтығы бойынша ауытқуы мүмкін. Қозу, артериялық гипертензия, тремор, ұйқышылдық, тыныс алу тарапынан бұзылыстар немесе тамақтанудың бұзылуы жағдайлары туралы хабарланды. Осылайша, жаңа туған сәбилер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Лактация кезеңі

Клозапинмен ем қабылдайтын әйелдер емшек емізбеуі керек.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Басқа нейролептиктен клозапинге көшу нәтижесінде қалыпты етеккір функциясының орнына келуі мүмкін. Сондықтан, ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер тиісті контрацепцияны пайдалануы тиіс.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Клозапиннің седативті әсер беру және пароксизмдер шегін төмендету қабілетіне байланысты, пациенттер әсіресе емделудің алғашқы апталарында, автокөлік жүргізуден немесе механизмдермен жұмыс істеуден тартынуы керек.

Дозалау режимі

Препараттың дозалары жеке таңдап алынуы тиіс. Әрбір пациент үшін тиімді дозаның ең азын қолдану керек. Гипотензияның, құрысу ұстамаларының қаупін барынша азайту мақсатымен және тыныштандыратын әсер ету үшін тәуліктік дозаны бірнеше қабылдауға бөліп, дозаны сақтықпен таңдау керек.

Препаратпен емдеуді пациентте лейкоциттердің жалпы саны ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), ал нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л) құраған кезде және көрсеткіштер стандартталған қалыпты мәндер диапазоны шегінде тұрғанда ғана бастау керек.

Клозапинмен өзара әрекеттесетін дәрілік препараттарды (бензодиазепиндер немесе серотонинді кері қармаудың іріктелген тежегіштері сияқтылар) қабылдайтын пациенттерде препараттың дозасын талапқа сай түзету қажет.

Нейролептиктермен емдеуден кейін клозапинмен емге көшу

Клозапинді психозға қарсы басқа дәрілермен біріктіріп қолдану ұсынылмайды. Нейролептикті ішке қабылдап жүрген пациентте клозапинмен емдеуді бастау қажет болған жағдайда, дозаны төмендетуді немесе алдыңғы препаратты тоқтатуды бірте-бірте іске асыру керек.

Төмендегідей дозалау ұсынылған.

Емге төзімді шизофрения

Емдеудің бастапқы сатысы

Бірінші күні күніне 1 немесе 2 рет 12,5 мг-ден+, екінші күні – 1 немесе 2 рет 25 мг-ден тағайындайды. Әрі қарай, көтерімділігі жақсы болған жағдайда, препараттың дозасын тәулігіне 25-50 мг-ден 300 мг/тәулікке жеткенге дейін 2-3 апта бойы баяу жоғарылатуға болады. Осыдан кейін қажет болған жағдайда тәуліктік дозаны аптасына екі рет аралықпен немесе ең дұрысы, апта сайын 50-100 мг дейін ұлғайтуға болады.

Дозалардың емдік диапазоны

Көптеген пациенттерде психозға қарсы әсердің басталуын тәулігіне
300-450 мг (бірнеше рет қабылдау) дозаны қолданған кезде күтуге болады. Жалпы тәуліктік дозаның көп бөлігін ұйықтар алдында тағайындап, жеке қабылдауларға әркелкі бөлуге болады.

Ең жоғары доза

Толық емдік әсерге жету үшін кейбір пациенттерге препараттың жоғарырақ дозаларын тағайындау қажет болады. Бұл жағдайда дозаны тәулігіне
900 мг-ге жеткенге дейін бірте-бірте арттырған дұрыс (әр жолы 100 мг-ден асырмай). Препаратты тәулігіне 450 мг-ден артық қабылдаған кезде жағымсыз әсерлердің (атап айтқанда, құрысулардың пайда болуы) неғұрлым жиірек даму мүмкіндігін назарда ұстау керек.

Демеуші доза

Ең жоғары емдік әсерге жеткеннен кейін көптеген пациенттерде төменірек демеуші дозаларға көшу мүмкіндігі болады. Препараттың дозасын баяу әрі сақтықпен азайту керек. Демеуші ем кемінде 6 ай бойы жалғасуы тиіс. Егер препараттың тәуліктік дозасы 200 мг-ден аспаса, препаратты кешкі уақытта бір рет қабылдауға көшуге болады.

Емді тоқтату

Клозапинмен емдеуді жоспарлы түрде тоқтатқан жағдайда дозаны біртіндеп, 1-2 апта бойы азайту ұсынылады. Препаратты кенеттен тоқтату қажет болғанда психоздық симптоматиканың өршу және «тоқтату» синдромының даму мүмкіндігіне байланысты пациентке мұқият бақылау жүргізу керек.

Емді қайта жалғастыру

Егер препаратты соңғы рет қабылдағаннан бері 2 күннен асса, емдеуді бірінші күні 1-2 рет қолданылатын 12,5 мг+ дозадан бастап жалғастыру керек. Егер препараттың бұл дозасының жағымдылығы жақсы болса, онда әрі қарай дозаны емдік әсерге жеткенге дейін бастапқы емдеу үшін ұсынылғанға қарағанда жылдамырақ жоғарылатуға болады. Алайда, егер пациентте емдеудің бастапқы кезеңінде тыныс алудың немесе жүрек қызметінің тоқтауы байқалса, бірақ одан кейін препараттың дозасын емдік дозаға дейін сәтті жеткізуге қол жетсе, препаратты қайтадан тағайындау кезінде дозаны ерекше сақтықпен жоғарылату керек.

Паркинсон ауруы аясында туындайтын психоздық бұзылыстар, стандартты ем тиімсіз болған кезде

Бастапқы ем

Клозапиннің бастапқы дозасы тәулігіне 12,5 мг-ден+ аспауы тиіс, оны кешке қабылдау керек. Әрі қарай дозаны 12,5 мг-ге+, аптасына 2 реттен жиі емес, ең жоғарғысына – 50 мг дейін артыру қажет. 50 мг дозаны емдеу басталғаннан кейін екінші аптаның аяғынан ерте тағайындамау керек. Бүкіл тәуліктік дозаны кешкі уақытта бір рет қабылдаған жөн.

Дозалардың емдік диапазоны

Орташа тиімді доза тәулігіне 25-37,5 мг+ құрайды. Егер ем, кем дегенде, бір апта бойы 50 мг тәуліктік дозада қанағаттанарлықтай емдік әсерді қамтамасыз етпеген жағдайда тәуліктік дозаны одан әрі аптасына 12,5 мг-ден+ асырмай сақтықпен жоғарылатуға болады.

Ең жоғары доза

Тәулігіне 50 мг дозаны айрықша жағдайларда ғана жоғарылату керек, ал ең жоғары доза ешқашанда тәулігіне 100 мг-ден аспауы тиіс.

Ортостатикалық гипотензия, айқын тыныштандырушы әсер немесе сананың шатасуы дамыған жағдайда дозаны жоғарылатуды шектеу немесе кейінге қалдыру керек. Емдеудің алғашқы апталарында артериялық қысымды бақылау қажет.

Демеуші доза

Психоздық симптоматиканың толық ремиссиясы 2 аптадан кем емес уақыт бойы жалғасқан кезде, егер ұлғайту моторлық статусқа негізделсе нейролептиктің дозасын ұлғайтуға болады. Егер бұл тәсіл психоздық симптомдардың қайталануына әкелсе, клозапиннің дозасын бір реттік немесе екі бөліп қабылданатын доза түрінде қабылдап, аптасына 12,5 мг+ еселеумен тәулігіне 100 мг ең жоғары дозаға дейін ұлғайтуға болады.

Емді тоқтату

Дозаны 12,5 мг-ге+ біртіндеп төмендету ұсынылады, кем дегенде, 1 апта ішінде (дұрысы – екі апта ішінде). Нейтропения немесе агранулоцитоз дамыған жағдайда емдеу дереу тоқтатылуы тиіс. Бұл жағдайда мұқият психиатриялық бақылау қажет, өйткені симптомдар тез қайталануы мүмкін.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер препаратты сақтықпен қабылдауы және бауыр функциясының көрсеткіштеріне тұрақты мониторинг жасауы тиіс.

60 жастағы және одан асқан пациенттер

Емдеуді өте аз дозалардан (бірінші күні тәулігіне 1 рет 12,5 мг-ден+) бастау және одан әрі дозаны күніне 25 мг-ден асырмай жоғарылату ұсынылады.

+ − клозапинді 12,5 мг дозада тағайындағанда, препараттың сәйкесінше дозасын немесе дәрілік түрін қолдану керек.

Енгізу әдісі және жолы

Препарат пероральді қолдануға арналған.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Белгілері және симптомдары

Ұйқышылдық, летаргия, сананың шатасуы, кома, арефлексия, елестеулер, ажитация, делирий, экстрапирамидтік симптомдар, рефлекстердің жандануы, құрысулар; гиперсаливация, қарашықтардың үлкеюі, көрудің «тұмандануы», дене температурасының ауытқуы, артериялық гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирациялық пневмония, ентігу, тыныс алудың бәсеңдеуі немесе тыныс жеткіліксіздігі.

Емі

Клозапин үшін арнайы антидоты жоқ. Препаратты қабылдағаннан кейін алғашқы 6 сағатта – асқазанды шаю және/немесе белсендірілген көмірді қолдану. Перитонеальді диализдің және гемодиализдің тиімді болуы екіталай.

Жүрек-қантамыр жүйесінің функциясын үздіксіз бақылау, тыныс алу функциясын демеу, электролиттерді және қышқылдық-сілтілік тепе-теңдікті бақылау арқылы симптоматикалық ем. «Кері эпинефрин» әсерінің дамуы мүмкін болғандықтан, артериялық гипотензияны емдеуде эпинефрин қолданудан аулақ болу керек.

Реакцияның іркілуі дамуы мүмкін болғандықтан пациентті кем дегенде 5 күн бақылау керек.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар

Осы препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, өз емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз.

Белгілері және симптомдары

Ұйқышылдық, летаргия, сананың шатасуы, кома, арефлексия, елестеулер, ажитация, делирий, экстрапирамидтік симптомдар, рефлекстердің жандануы, құрысулар; гиперсаливация, қарашықтардың үлкеюі, көрудің «тұмандануы», дене температурасының ауытқуы, артериялық гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирациялық пневмония, ентігу, тыныс алудың бәсеңдеуі немесе тыныс жеткіліксіздігі.

Емі

Клозапин үшін арнайы антидоты жоқ. Препаратты қабылдағаннан кейін алғашқы 6 сағатта – асқазанды шаю және/немесе белсендірілген көмірді қолдану. Перитонеальді диализдің және гемодиализдің тиімді болуы екіталай.

Жүрек-қантамыр жүйесінің функциясын үздіксіз бақылау, тыныс алу функциясын демеу, электролиттерді және қышқылдық-сілтілік тепе-теңдікті бақылау арқылы симптоматикалық ем. «Кері эпинефрин» әсерінің дамуы мүмкін болғандықтан, артериялық гипотензияны емдеуде эпинефрин қолданудан аулақ болу керек.

Реакцияның іркілуі дамуы мүмкін болғандықтан пациентті кем дегенде 5 күн бақылау керек.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгіну жөніндегі нұсқаулар

Осы препаратты қолдану бойынша қандай да бір қосымша сұрақтар туындаса, өз емдеуші дәрігеріңізбен кеңесіңіз.

Негізінен клозапинді қолданған кездегі жағымсыз құбылыстар бейіні оның фармакологиялық қасиеттерінің арқасында алдын ала болжанарлық болып табылады. Клозапинмен емнің әлеуетті күрделі жағымсыз реакцияларына гранулоцитопения және агранулоцитоз жатады, олардың пайда болу жиілігі тиісінше 3 % және 0,7 % құрайды.

Клозапиннің неғұрлым күрделі жағымсыз әсерлері агранулоцитоз, құрысулар, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан асқынулар және қызба болып табылады. Клозапиннің неғұрлым жиі жағымсыз әсерлеріне ұйқышылдық/седация, бас айналу, тахикардия, іш қату, сілекейдің көп бөлінуі жатады.

Клиникалық зерттеулерде препаратқа байланысты жағымсыз әсерлер салдарынан препаратты қолдануды тоқтатқан пациенттердің үлесі 7,1%-дан 15,6%-ға дейін құрады. Қабылдауды тоқтатудың ең жиірек себептері лейкопения, ұйқышылдық, бас айналу (вертигоны қоспағанда) және психоздық бұзылыстар болды.

Өте жиі

- ұйқышылдық/седация, бас айналу

- тахикардия

- іш қату, гиперсаливация

Жиі

- лейкопения/ лейкоциттердің жалпы саны азаюы/нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз

- дене салмағының ұлғаюы

- дизартрия

-ұстамалар/құрысулар/миоклонустық ұстамалар, экстрапирамидті симптомдар, акатизия, тремор, бұлшық еттердің сіресуі, бас ауыру

- көрудің бұлыңғырлығы

- ЭКГ-дегі өзгерістер

- естен тану, ортостатикалық гипотензия, гипертензия

- жүрек айну, құсу, тәбеттің жоғалуы, ауыздың құрғауы

- «бауыр» ферменттері белсенділігінің артуы

- несеп іркілісі, несепті ұстай алмау

- катерсіз гипертермия, тер бөлінудің/терморегуляцияның бұзылуы, шаршау сезімі

Жиі емес

- агранулоцитоз

- дисфемия

- катерлі нейролептикалық синдром

- құлап қалулар (клозапиннен туындаған құрысулармен, ұйқшылдықпен, постуральді гипотензиямен, қимыл-қозғалыс және сенсорлық тұрақсыздықпен байланысты)*

Сирек

- анемия

- қант диабеті, глюкозаға төзімділіктің бұзылуы

- мазасыздық, ажитация

- сананың шатасуы, делирий

- циркуляторлық коллапс, аритмиялар, миокардит, перикардит/перикард жалқығы

- тромбоэмболия

- тағам аспирациясы, пневмония және төменгі тыныс жолдарының инфекциялары (жекелеген жағдайларда өліммен аяқталатын), ұйқы кезіндегі апноэ синдромы*

- дисфагия

- панкреатит, гепатит, холестаздық сарғаю

- креатинфосфокиназа белсенділігінің жоғарылауы

Өте сирек

- тромбоцитопения, тромбоцитоз

- гиперосмолярлы кома, кетоацидоз, айқын гипергликемия,

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

- кешеуілдеген дискинезия, обсессивті - компульсивті бұзылыстар

- кардиомиопатия, жүректің тоқтауы

- тыныс алудың бәсеңдеуі/тоқтауы

- ішек бітелісі/салданған ішек бітелісі/копростаз, құлақ түбіндегі сілекей безінің ұлғаюы

- фульминантты бауыр некрозы

- тері реакциялары

- интерстициальді нефрит

- приапизм

- кенеттен болатын өлім (себептері белгісіз)

Жиілігі белгісіз

- сепсис*

- ангионевроздық ісіну*, лейкоцитокласты васкулит*, эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен жүретін дәрілік бөртпе (DRESS-синдром)*

- жалған феохромоцитома*

- холинергиялық синдром (күрт тоқтатудан кейін)*, ЭКГ-дегі өзгерістер*, плеврототонус*, мазасыз аяқтар синдромы*

- миокард инфарктісі, өліммен аяқталуы мүмкін*, кеуде қуысының

ауыруы/стенокардия*, жүрекшелердің фибрилляциясы*, жүрек қағуы*, клозапинмен байланысты кардиомиопатияның салдарынан болатын митральді клапан жеткіліксіздігі*

- гипотензия*, веналық тромбоэмболия

- плевра жалқығы*, мұрынның бітелуі*

- мегаколон*, ішек инфарктісі/ишемия*, ішек некрозы**, ішектің ойық жаралануы** және ішектің тесілуі**, диарея*, құрсақ қуысындағы жайсыздық/қыжыл/диспепсия*, колит*

- бауыр стеатозы*, бауыр некрозы*, гепатотоуыттылық*, бауыр фиброзы*, бауыр циррозы*, бауырдың зақымдануы (бауырлық, холестаздық, аралас), өмірге қауіпті жай-күйлерді қоса, өліммен аяқталатын немесе бауырды ауыстыруға әкелетін бауыр жеткіліксіздігі*

- пигментацияның бұзылуы*

- рабдомиолиз*, бұлшықет әлсіздігі*, бұлшықет түйілуі*, бұлшық-еттердің ауыруы*, жүйелі қызыл жегі*

- бүйрек жеткіліксіздігі*, түнгі энурез*

- жаңа туған нәрестелердегі тоқтату синдромы

- ретроградты эякуляция*

- полисерозит*

* – тосын хабарлардан және жарияланымдардан алынған жағымсыз әсерлер.

** – дәріге мұндай жағымсыз реакциялар кейде өліммен аяқталған.

Қарыншалық тахикардия және QT аралығының ұзару құбылыстары тіркелді, олар «пируэт» типті қарыншалық тахикардиямен байланысты болуы мүмкін, әйтсе де клозапинді қолданумен сенімді себеп-салдарлық байланысы анықталмаған.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

50 таблеткадан (25 мг дозасы үшін) дәрілік заттарға арналған полимерлік контейнерде.

1 полимерлік контейнерден медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшада.

10 таблеткадан (100 мг дозасы үшін) поливинилхлоридті үлбірден және алюминий фольга негізіндегі орама қаптамалық материалдан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

5 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

250С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.