Уральске қаласындағы Xigduo Xr Таблеткалары 10 Мг/1000 Мг №28 | АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП

Ксигдуотм XR препараты 2-ші типті қант диабеті бар ересектерге гликемия бақылауын жақсарту үшін диета мен дене жаттығуларына қосымша ретінде қолдануға арналған.

Дапаглифлозин:

- 2 типті қант диабеті бар және анықталған жүрек-қантамыр ауруымен немесе жүрек жеткіліксіздігімен байланысты емдеуге жатқызу қаупін төмендету үшін жүрек-қантамыр ауруларының көптеген қауіп факторлары бар ересектерге

- жүрек-қантамыр аурулары және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу нәтижесінде өлім қаупін азайту үшін лықсыту фракциясы төмендеген жүрек жеткіліксіздігі бар ересек пациенттерге (NYHA II-IV класс)

- созылмалы бүйрек ауруының үдеу қаупі және ШСЖ тұрақты төмендеу қаупі, терминалдық бүйрек жеткіліксіздігі, жүрек-қантамыр аурулары және жүрек жеткіліксіздігіне байланысты емдеуге жатқызу нәтижесінде қайтыс болу қаупі бар ересек пациенттерге қолданылады

- препараттың белсенді затына немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

- лактоацидозды, комамен немесе онсыз жүретін диабеттік кетоацидозды қоса, жедел немесе созылмалы метаболизмдік ацидоз

- диабеттік прекома

- ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (ШСЖ 30 мл/мин/1,73 м2 төмен), бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы, диализдегі пациенттер

- бүйрек функциясының бұзылуына әкелетін жедел жағдайлар (сусыздану, ауыр инфекция, шок)

- тіндер гипоксиясын туғызатын жедел немесе созылмалы аурулар (жүрек жеткіліксіздігі, өкпе жеткіліксіздігі, жуырда бастан өткерген миокард инфарктісі, шок)

- бауыр жеткіліксіздігі

- жедел алкогольдік уыттану, маскүнемдік

- сирек тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы ауруы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясы

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар

Құрамында йод бар контрастылы заттарды тамыр ішіне қолдануды қоса, радиологиялық тексеруден өтіп жүрген пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек, өйткені ондай заттарды пайдалану бүйрек функциясының күрт өзгеруіне алып келуі мүмкін.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Дапаглифлозин мен метформиннің дозаларын біріктіріп қолдану дені сау субъектілерде дапаглифлозиннің немесе метформиннің фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. Ксигдуотм XR препараты үшін дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу жүргізілген жоқ.

Дапаглифлозин

Басқа препараттардың дапаглифлозинге әсері

Дапаглифлозиннің метаболизміне негізінен глюкоронидтық коньюгация, уридин-дифосфат глюкуронилтрансферазаға тәуелді, 1А1 (UGT1A9) изоформасы түрткі болады. Негізгі метаболиті дапаглифлозин 3-О-глюкуронид SGLT2 тежегіші болып табылмайды.

In vitro жағдайларында зерттеулердің мәліметтері, дапаглифлозин мен дапаглифлозин 3-О-глюкуронидті CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 b ферменттері тежемейді және CYP1A2, 2B6 немесе 3A4 ферменттерін индукцияламайды деген тұжырым жасауға мүмкіндік береді. Сондықтан,   дапаглифлозин бір мезгілде қабылданған, аталған ферменттермен метаболизденетін дәрілердің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтіледі, және аталған ферменттер тежейтін немесе индукциялайтын дәрілер дапаглифлозиннің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтілмейді. Дапаглифлозин белсенді Р-гликопротеин (P-gp) тасымалдағышының әлсіз субстраты болып табылады және дапаглифлозин 3-О-глюкуронид анион тасымалдайтын ақуыздар тобының (ОАТ3) белсенді тасымалдағышы үшін субстрат болып табылады. Дапаглифлозин немесе дапаглифлозин 3-О-глюкуронид белсенді P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 тасымалдағыштарын елеулі дәрежеде бәсеңдетпейді. Жалпы алғанда, дапаглифлозиннің бір мезгілде қабылданған, P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 субстраттары болып табылатын дәрілердің фармакокинетикасына әсер ету ықтимадығы аз.

Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозинді және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты болып табылатын 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозин фармакокинетикасының өзгергені байқалған жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің CYP2C8 басқа субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозин және hOAT-3 субстраты болып табылатын 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа hOAT-3 субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Глимепирид: 20 мг дапаглифлозин және CYP2C9 субстраты болып табылатын 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа CYP2C9 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Воглибоз (α-глюкосидаза тежегіші): 10 мг дапаглифлозин және 0.2 мг воглибоздың бір реттік дозасын күніне үш рет бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

Буметанид: дапаглифлозиннің бірнеше бір реттік (10 мг) және буметанидтің бірнеше бір реттік (1 мг) дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Дапаглифлозин мен буметанидті бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің дені сау субъектілерде глюкозаның несеп арқылы шығарылуының артуына фармакодинамикалық әсерінде елеулі өзгерістер байқалған жоқ.

Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Симвастатин: 20 мг дапаглифлозинның және CYP3A4 субстраты болып табылатын 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан,  дапаглифлозиннің басқа CYP3A4 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Рифампицин: 10 мг дапаглифлозиннің және түрлі белсенді тасымалдағыштар мен дәрілерді метаболиздейтін ферменттердің индукторы, күніне 600 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған рифампициннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ең дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 7% және 22%-ға төмендеуіне алып келді. Бір ғана дапаглифлозинді (51 г) қабылдағаннан кейін несеппен бөлініп шығатын глюкозаның 24 сағат ішіндегі орташа мөлшері рифампицинмен (45 г) бірге қабылдануына елеулі әсер еткен жоқ. Рифампицинмен бірге қабылдағанда,  дапаглифлозинді қандай-да бір түзету ұсынылмайды.

Мефенамин қышқылы: 10 мг дапаглифлозиннің және UGT1A9 тежегіші, әр 6 сағат сайын 250 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған мефенамин қышқылының бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 13% және 51%-ға жоғарылауына алып келді. Дапаглифлозинді қабылдағаннан кейінгі 24 сағат ішінде несеппен бөлініп шығатын глюкозаның орташа мөлшері мефенамин қышқылымен бірге қабылдануына әсер еткен жоқ. Мефенамин қышқылымен бірге қабылдағанда дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес.

Дапаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері

Дапаглифлозин диоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, симвастатин, дигоксин немесе варфарин фармакокинетикасын өзгертпеді.

Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозиннің және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдау, пиоглитазонның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сәйкесінше, дапаглифлозин CYP2C8 ферменті түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді.

Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозиннің және hOAT-3 субстраты 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ситаглиптиннің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин hOAT-3 тасымалы жолының тежегіші болып табылмайды.

Глимепирид: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP2C9 субстраты 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, глимепиридтің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C9 түрткі болатын метаболизмнің тежегіші болып табылмайды.

Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау гидрохлоротиазидтің фармакокинетикасын өзгертпеген.

Буметанид: дапаглифлозинді 10 мг мен буметанидті 1 мг дозада бірге қабылдау буметанидтің қандағы ең жоғарғы концентрацияларының және қисық астындағы мәндерін 13%-ға арттырды. Дені сау субъектілерде дапаглифлозинмен бірге қабылдануы буметанидтің тепе-теңдік концентрациясы кезіндегі фармакодинамикалық реакцияларды (натрийдің несепке бөлініп шығуы, несеп көлемі) елеулі өзгерткен жоқ.

Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау валсартанның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Симвастатин: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP3A4 субстраты 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, симвастатиннің ең жоғарғы концентрацияларын өзгерткен жоқ, бірақ қисық астындағы ауданын 20%-ға ұлғайтты, бұл клиникалық тұрғыдан маңызды көрсеткіш болып табылмайды. Сондықтан, дапаглифлозин CYP3A4 ферменттері түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді.

Дигоксин: Р-гликопротеиннің субстраты болып табылатын дигоксиннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг және бір реттік 0.25 мг дозасынан кейін күніне бір рет 10 мг дозада дапаглифлозинді бірге қабылдау дигоксиннің фармакокинетикасына әсер етпеген. Сондықтан, дапаглифлозин P-gp түрткі болатын тасымалдау жолын елеулі тежемейді және индукцияламайды.

Варфарин: варфариннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг дозасынан, және 25 мг бір реттік дозасынан кейін 10 мг дозада дапаглифлозинді күніне бір рет бірге қабылдау, CYP2C19 субстраты S-варфариннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C19 түрткі болатын метаболизмді елеулі тежемейді немесе индукцияламайды. Дапаглифлозин R-варфариннің фармакокинетикасына да әсер етпейді. Бұдан өзге, дапаглифлозин варфариннің протромбиндік уақыт көмегімен өлшенген антикоагулянттық белсенділігіне әсер етпейді.

Метформин гидрохлориді

Өзекшелік сөлініс арқылы бүйрекпен шығарылатын катионбелсенді дәрілік препараттар (мысалы, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм немесе ванкомицин) теориялық тұрғыдан, бүйректің ортақ өзекшелік тасымалдау жүйелері үшін бәсекелесе отырып, метформинмен өзара әрекеттесуі ықтимал. Метформин циметидиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Мұндай өзара әрекеттесулердің теория түрінде қалатындығына (циметидиннен басқа) қарамастан, пациентті мұқият тексеру және бүйректің проксимальді өзекшелік секреторлық жүйесі арқылы бөлініп шығатын катиондық дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде метформиннің және/немесе қосымша тағайындалатын препараттың дозасын түзету ұсынылады.

Глибурид: 2-типті қант диабеті бар пациенттерде метформин мен глибуридтің бір реттік дозасын бірге қабылдаған кезде фармакокинетикада және метформиннің фармакодинамикасында қандай да бір өзгерістер анықталған жоқ.

Фуросемид: метформин мен фуросемидтің бір реттік дозаларын бірге қабылдау екі қосылыстың фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етеді. Фуросемид метформиннің плазмадағы және қандағы ең жоғарғы концентрациясын 22%-ға және қисық астындағы ауданын метформиннің бүйректік клиренсінің елеулі өзгеруінсіз 15 %-ға арттырды. Метформинмен бірге қабылдағанда фуросемидтің ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданы жеке-дара қабылдауға қарағанда, сәйкесінше 31% және 12%-ға аз болды, және жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі фуросемидтің бүйректік клиренсінің қандай-да бір елеулі өзгеруінсіз 32 %-ға төмендеді. Метформин мен фуросемидті ұзақ уақыт бойы бірге қолданғанда, олардың өзара әрекеттесетіндігі туралы ақпарат жоқ.

Нифедипин: метформин мен нифедипиннің бір реттік дозаларын бірге қабылдау плазмадағы метформиннің ең жоғары концентрациясын және метформин қисығының астындағы ауданды тиісінше 20% және 9%-ға ұлғайтты, сондай-ақ несеппен бөлінетін препарат мөлшерін ұлғайтты. Бұл  жартылай шығарылуының ең ұзақ уақыты мен кезеңіне әсер еткен жоқ. Нифедипин метформиннің сіңірілуін күшейтеді, ал метформин нифедипинге өте аз әсер еткен.

Тиазидтер және басқа диуретиктер, кортикостероидтар, фенотиазиндер, қалқанша без өнімдері, эстрогендер, оральді контрацептивтер, фенитоин, никотин қышқылы, симпатомиметиктер, кальций өзекшелерін бөгейтін дәрілер, изониазидтер сияқты дәрілік препараттар гипергликемияны күшейтуі және гликемия бақылауының жоғалуына алып келуі мүмкін. Аталған препараттарды метформинмеен бірге қолданғанда пациентте қандағы глюкоза деңгейі мұқият тексерілуі тиіс. Метформинді қабылдап жүрген пациенттерде аталған препараттарды тоқтатқанда, пациентте гипогликемияның бар-жоқтығы мұқият тексерілуі тиіс.

Пропранолол мен ибупрофеннің бір реттік дозаларын енгізген кезде, метформинді осы дәрілермен бірге қолдану олардың фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Метформин плазма ақуыздарымен болар-болмас байланысады және сондықтан да оның сарысу ақуыздарымен күшті байланысатын сульфонилмочевинамен салыстырғанда, салицилат, сульфонамидтер, хлорамфеникол және пробенецид сияқты дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз болып табылады.

Басқа өзара әрекеттесулері

Шылым шегудің, диетаның, өсімдіктен алынған азық-түліктің және алкогольдің дапаглифлозин фармакокинетикасына әсерлері зерттелмеген. Жедел алкогольдік уыттану кезінде метформинді қолдану, әсіресе,  ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттардың қолданылуын болдырмау керек.

1.5–ангидроглуцитол (1.5 АГ) қатыстырылуымен талдау

SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде 1.5–АГ өлшеудің гликемия бақылануын бағалауда сенімсіз екендігіне байланысты, гликемия бақылауын 1.5–АГ қатысуымен талдауын мониторингтеу ұсынылмайды. Гликемия бақылауын бағалауға арналған баламалы әдістерді пайдаланыңыз.

Литий

SGLT2 тежегіштерін литиймен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы литий концентрациясын төмендетуі мүмкін. Ксигдуотм XR препаратымен емді бастамас бұрын және оның дозасын өзгертпес бұрын қан сарысуындағы литий концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.

Арнайы ескертулер

Ксигдуотм XR препараты 1 типті диабеті бар пациенттерде және диабеттік кетоацидозды емдеу үшін пайдалануға арналмаған.

Лактоацидоз – өте сирек, бірақ дереу емделмеген жағдайда өлімге әкелетін  деңгейі жоғары (50% жағдайда)  күрделі метаболизмдік асқыну, ол метформин гидрохлоридінің жинақталуы салдарынан туындауы мүмкін. Лактоацидоз жағдайлары ең алдымен, метформинді қабылдаған, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе бүйрек функциясы нашарлауының жедел белгілерімен қант диабетінен зардап шегіп жүрген   пациенттерде анықталған. Бүйрек функциясы бұзылуы мүмкін жағдайларда, мысалы, сусыздану кезінде (диареяның ауыр түрі немесе құсу), немесе гипотензиялық дәрілермен, диуретиктермен емдеудің басында, сондай-ақ, қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеудің басында ерекше сақтық таныту керек. Атап келтірілген жедел жағдайларда метформинді қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек.

Лактоацидоздың даму жиілігін бақылануы нашар диабет, кетоз, ұзақ уақыт бойы ашығу, алкогольді шамадан тыс пайдалану, бауыр жеткіліксіздігі және айқын гипоксиямен байланысты кез келген жағдай, мысалы, декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі сияқты басқа қатарлас қауіп факторларын қосымша бағалау жолымен төмендетуге болады және қажет. Атап айтқанда, егде жастағы пациенттерді емдеу бүйрек функциясын мұқият мониторингтеумен қатар жүруі тиіс. Метформинмен емдеу егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендемегенін көрсетуі тиіс креатинин клиренсін өлшегенге дейін басталмауы тиіс, өйткені бұл пациенттер лактоацидоз дамуына сезімтал болып келеді. Бұдан өзге, метформинді қабылдауды кез келген тамырішілік радиоконтрастылы зерттеудің алдында және кез келген хирургиялық емшара кезінде уақытша тоқтата тұру керек. Сонымен қатар, метформинді қабылдау тамырішілік радиоконтрастылық зерттеу алдында және кез келген хирургиялық процедурада уақытша тоқтатылуы керек.

Диагностикасы: Лактоацидоздың басталуы көбінесе елеусіз жүреді және тек спецификалық емес, ацидоздың ентігумен, іштің ауыруымен және гипотермиямен сипатталатын симптомдармен қатар жүреді, ары қарай кома дамуы мүмкін. Диагностикалық зертханалық көрсеткіштері  мыналар болып табылады: қандағы рН деңгейінің төмендігі, плазмадағы лактат концентрациясының 5 ммоль/л жоғары болуы, аниондар аралығының және лактат/пируват арақатынасының алшақтығы. Лактоацидозға күдіктенген жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және пациентті емдеуге жатқызу керек.

Дәрігер немесе пациенттің күтімін жасайтын адамдар пациентке лактоацидоздың симптомдары туралы ескертуі тиіс.

Лактоацидоздың пайда болуын диабеті бар, метаболикалық ацидозбен және кетоацидоз (кетонурия және кетонемия) белгісі жоқ кез келген пациентте мұқият бақылау қажет.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Метформин гидрохлориді

Метформин көбінесе бүйрек арқылы шығарылатындығы белгілі, сондықтан, метформиннің жинақталуы мен лактоацидоз дамуының қаупі бүйрек функциясы бұзылуы дәрежесінің жоғарылауына қарай арта түседі. Осылайша, сарысудағы креатинин деңгейі жоғарғы шегінен артық пациенттер Ксигдуотм XR препаратын қолданбауы тиіс. Егде жастағы адамдарда, бүйрек  функциясының төмендеуіне байланысты, талапқа сай  ең төменгі гликемиялық әсер беретін дозасын белгілеу үшін, Ксигдуотм XR препаратын мұқият титрлеу керек. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясы жүйелі түрде бақылануы тиіс, және әдетте, Ксигдуотм XR препаратын метформиннің ең жоғарғы дозасына дейін титрлемеу керек.

Ксигдуотм XR препаратымен емдеуді бастар алдында, кемінде жыл сайын, бүйрек функциясына баға берілуі және тексерілуі тиіс. Бүйрек дисфункциясының дамуы күтілетін пациенттерде, бүйрек функциясын жиірек бағалап отыру және егер бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері анықталса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтатқан жөн.

Поликистозды бүйрек ауруы бар пациенттерде немесе бүйрек ауруына қатысты иммуносупрессивті ем қажет етілетін немесе жақында жүргізген пациенттерде созылмалы бүйрек ауруын емдеу үшін Ксигдуотм XR препаратын қолдану ұсынылмайды. Ксигдуотм XR препаратымен ем пациенттердің осы топтарында тиімді болмауы мүмкін.

Бауыр функциясының бұзылуы

Лактоацидоз жағдайлары бауыр функциясының бұзылуымен байланысты болғандықтан, бауыр жеткіліксіздігі туралы клиникалық немесе зертханалық куәлігі бар пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданудан аулақ болу керек.

Алкоголь

Алкоголь метформиннің лактат метаболизміне әсерін күшейтеді, бұл әсіресе, ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда, алкоголь мен құрамында этил  спирті бар дәрілік препараттардың пайдаланылуын болдырмау керек.

Кетоацидоз

Зерттеулерде, диабеттік кетоацидозды (ДКА) қоса, кетоацидоздың пайда болу жағдайлары, Ксигдуотм XR және дапаглифлозинді қоса, 2-ші типті натрий-глюкоза котранспортер (SGLT2) басқа тежегіштері бар қабылдайтын 1-ші және 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде хабарланды. Ксигдуотм XR препараты 1-ші типті қант диабеті бар пациенттерді емдеуге арналмаған.

Ксигдуотм XR препаратын қабылдап жүрген, жүрек айнуын, құсуды, іш ауыруын, дімкәстану мен ентігуді қоса, ауыр метаболикалық ацидозбен байланысты белгілер мен симптомдары бар пациенттерде, егер тіпті қандағы глюкоза деңгейі 14 ммоль/л (250 мг/дл.) төмен болса да, кетоацидоздың бар-жоқтығы тексерілуі тиіс. Егер кетоацидозға күдік болса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату немесе уақытша тоқтата тұру мәселесін қарастыру керек, және пациентке дереу тексеру жүргізілуі тиіс. Кетоацидозға бейімділік факторларына ұйқы безінің ауруларынан  (мысалы, 1 типті диабет, анамнезде панкреатиттің болуы немесе ұйқы безімен байланысты хирургиялық араласымдар), инсулин дозасын төмендетуден, калориялар тұтынылуының төмендеуінен немесе инфекцияларға байланысты инсулин қажеттілігінің артуынан, аурулардың өршуінен, хирургиялық араласымнан немесе алкогольді шамадан тыс пайдаланудан, туындаған бета-жасушалар қорының аздығы кіреді.

Ксигдуотм XR препаратын көрсетілген кетоацидозға бейімділік факторлары бар пациенттерде сақтықпен пайдалану керек.

Препаратты жасушааралық сұйықтық көлемінің азаю қаупі жоғары пациенттерде қолдану

Дапаглифлозин жасушааралық сұйықтық көлемінің азаюына әкелуі мүмкін, бұл кейде симптоматикалық гипотензиямен немесе креатинин деңгейінің жедел өтпелі өзгерістерімен көрінуі мүмкін. Постмаркетингтік мәліметтерде жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері 2 типті қант диабеті бар пациенттерде SGLT2 тежегіштерін, соның ішінде дапаглифлозинді қабылдауды талап етті. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер (рШСЖ 60 мл/мин/1.73м2 төмен), егде пациенттер немесе ілмекті диуретиктер қабылдайтын пациенттерде жасушааралық сұйықтық немесе артериялық гипотензия көлемінің төмендеу қаупі жоғары болуы мүмкін. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолдануды бастар алдында жасушааралық сұйықтық көлемінің статусын және бүйрек функциясын бағалау қажет. Ем басталғаннан кейін гипотония белгілері мен симптомдарына және бүйрек функциясының бұзылуына мониторинг жүргізу қажет.

Несеп шығару жолдарының инфекциясы, уросепсис және пиелонефрит

Ксигдуотм XR және басқа SGLT2 тежегіштерін алатын пациенттерде ауруханаға жатқызуды талап ететін уросепсис пен пиелонефритті қоса, несеп шығару жолдарының ауыр инфекцияларының пайда болуы туралы тіркеуден кейінгі хабарламалар бар. SGLT2 тежегіштерімен емдеу несеп-жыныс жолы инфекцияларының даму қаупін арттырады. Несеп-жыныс жолдары инфекцияларының белгілері мен симптомдары пайда болған кезде пациентті дереу тексеріп, дапаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Инсулинмен және инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге тағайындау кезіндегі гипогликемия

Инсулин мен инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны тудыратыны белгілі. Дапаглифлозин инсулинмен немесе инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге гипогликемияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Осыған байланысты, гипогликемия қаупін азайту үшін осы препараттарды Ксигдуотм XR біріктірілімінде пайдалану кезінде инсулиннің неғұрлым төмен дозасы немесе инсулин секрециясы стимуляторы талап етілуі мүмкін.

Қасаға некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы)

Жедел хирургиялық араласуды талап ететін шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) туралы, сирек, бірақ күрделі және өмірге қауіп төндіретін некроздық инфекция туралы хабарламалар дапаглифлозинді қоса алғанда, SGLT2 тежегіштерін алатын қант диабеті бар пациенттерде постмаркетингтік бақылау кезінде анықталды. Некроздық фасцииттің даму жағдайлары әйелдерде де, ерлерде де тіркелді. Ауыр салдарға емдеуге жатқызу, көптеген операциялар мен өлім жағдайлары жатады.

Жыныстық мүшелердің немесе шаттың аймағында ауырсынуға немесе қабынуға, эритемаға немесе ісінуге қатарлас шағымдары бар Ксигдуотм XR алатын, сондай-ақ қызба немесе дімкәстігі бар пациенттер некроздық фасцииттің болуына тез арада тексерілуі тиіс. Некроздық фасциит болуына күдік туған жағдайда, жедел түрде әсер ететін кең спектрлі антибиотиктермен емдеуді және қажет болған жағдайда хирургиялық емдеуді тағайындаған жөн. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату керек, сондай-ақ қан глюкозасының деңгейін мұқият қадағалау және гликемияны бақылау үшін тиісті баламалы емді қамтамасыз ету керек.

В12 дәруменінің деңгейлері

Пациенттерде қандай да бір клиникалық көріністерсіз сарысудағы В12 дәрумені деңгейінің субнормальді деңгейге дейін төмендеуі байқалды. Мұндай төмендеу метформинді қолданған кезде B12 дәруменінің сіңірілуі бұзылуымен байланысты, соңғысының ішкі факторлар кешенінен B12 абсорбциясына араласуына байланысты және анемиямен байланысты болуы мүмкін, бірақ бұл құбылыс метформинді қабылдауды тоқтатқанда немесе B12 дәруменін қосымша тағайындағанда тез қайтымды.

Кейбір пациенттер (В12 дәруменінің мөлшері жеткіліксіз немесе кальцийді жеткіліксіз тұтынатын немесе сіңірілуінің бұзылуы бар пациенттер) В 12 дәруменінің субнормальді деңгейіне дейін төмендеуіне бейім. Жыл сайынғы негізде гематологиялық көрсеткіштерді өлшеу және одан әрі қарай кез келген пайда болған ауытқуларды жоя отырып, Ксигдуотм XR препаратын қабылдайтын пациенттерде 2-3 жыл аралықпен B12 дәруменінің деңгейін өлшеу ұсынылады.

Жыныс мүшелерінің зеңдік инфекциялары

Дапаглифлозин жыныс мүшелерінің зеңдік инфекцияларының даму қаупін арттырады, әсіресе, бұл анамнезінде гениталийдің зеңдік инфекциялары бар пациенттерде байқалады. Пациенттердің бұл тобын мұқият бақылау және қажет болған жағдайда, симптоматикалық ем ұсынылады.

Хирургиялық араласым

Препараттың құрамында метформин болғандықтан, кез келген хирургиялық араласым жоспарланғанда (тағам өнімдері мен сұйықтықты пайдаланудың шектелуімен байланысты емес болымсыз емшараларды қоспағанда) оны пайдалану уақытша тоқтатылуы тиіс. Препаратты қолдануды, бүйрек функциясын қайта бағалаудың бүйрек функциясында өзгерістердің жоқтығын көрсететін нәтижелерін алғаннан кейін ғана қайта бастауға болады.

Бұрын бақыланатын 2 типті диабеті бар пациенттердің клиникалық статусындағы өзгерістер

2 типті диабеті бар, бұрын препаратты қабылдаған, зертханалық нормадан ауытқулар немесе клиникалық симптомдары анықталған пациенттерде кетоацидоздың немесе лактоацидоздың бар-жоқтығы дереу бағалануы тиіс. Бағалауға сарысудағы  электролиттер мен кетондар деңгейі, қандағы глюкоза деңгейі  және қандағы рН деңгейі, лактаттар, пируваттар деңгейлері және метформин деңгейлері кіруі тиіс. Кез келген түрдегі ацидоз болған жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және түзету шараларын қолдану керек.

Бүйрек функциясына немесе метформиннің фармакокинетикасына ықпал ететін қатарлас дәрілердің тағайындалуы

Бүйрек функциясына ықпал етуі мүмкін, метформиннің елеулі гемодинамикалық өзгерістеріне алып келуі немесе фармакокинетикасына араласуы мүмкін, катионбелсенді дәрілік препараттар сияқты («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз), бүйректің өзекшелік сөлінісінің көмегімен шығарылатын қатарлас дәрілер, ерекше сақтықпен пайдаланылуы тиіс.

Рентгенологиялық зерттеулер кезінде йод негізді контрастылы заттарды тамыр ішіне енгізу метформиннің жинақталуымен және лактоацидоздың туындау қаупімен жүретін бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына алып келуі мүмкін. Сондықтан Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды йоды бар рентгенконтрастылы заттарды енгізгенге дейін немесе енгізу кезінде тоқтату керек және рентгенологиялық зерттеуден және бүйрек функциясын қайта бағалаудан кейін 48 сағаттан ерте жаңартпау керек, бұл өзгерістердің жоқтығын көрсетеді.

Гипоксия жағдайлары

Метформин гидрохлориді

Зерттеулер, түрлі себептерден дамитын жүрек-қантамыр коллапсы, жүректің жедел іркілісті жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі және гипоксемиямен сипатталатын басқа жағдайлар лактоацидозбен байланысты болды, және преренальді азотемияға алып келуі мүмкін. Пациенттерде аталған жағдайлар пайда болған жағдкайда, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтату керек.

Егде жастағы пациенттер

Метформиннің бүйрек арқылы шығарылатындығына байланысты, егде жастағы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғарырақ. Препаратты сақтықпен, пациенттің жас шамасының ұлғаюына қарай пайдалану керек.

Дапаглифлозин

Егде жастағы, бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес.

Дапаглифлозиннің қауіпсіздігі мен тиімділігін монотерапия ретінде зерттеуде немесе бүйрек функциясының деңгейін бақылағаннан кейін гликемиялық бақылауды жақсартуға арналған басқа диабетке қарсы дәрілермен бірге < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде салыстырмалы болды. Дапаглифлозин алған ≥ 65 жастағы пациенттердің көпшілігінде гипотензия құбылыстары байқалды. < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде жалпы популяцияда да, 2 - типті қант диабеті бар пациенттерде де қауіпсіздік пен тиімділік салыстырмалы. Егде жастағы пациенттер бүйрек функциясының бұзылуынан жиі зардап шегеді және препаратты тағайындағанда бүйрек функциясына қатысты ұсыныстар егде жастағы пациенттерге де қолданылады.

Метформин гидрохлориді

Дені сау егде жастағы пациенттерде метформин зерттеулерінің шектеулі деректері бар. Метформиннің бастапқы және демеуші дозасы егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуі мүмкіндігіне байланысты барынша төмен болуы тиіс. Препараттың дозасын кез келген түзету бүйрек функциясының мұқият бағалануына негізделуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдерде қолдану

18 жасқа дейінгі педиатриялық популяцияда Ксигдуотм XR препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Жүктілік және лактация кезеңінде қолдану

Ксигдуотм XR препаратын жүкті және бала емізетін әйелдерде қолдануға бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Жүктілік анықталған кезде препаратты қабылдауды тоқтату керек. Ксигдуотм XR лактация кезінде қолданылмауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілген жоқ.

Дапаглифлозин мен метформиннің дозаларын біріктіріп қолдану дені сау субъектілерде дапаглифлозиннің немесе метформиннің фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. Ксигдуотм XR препараты үшін дәрілік өзара әрекеттесуді зерттеу жүргізілген жоқ.

Дапаглифлозин

Басқа препараттардың дапаглифлозинге әсері

Дапаглифлозиннің метаболизміне негізінен глюкоронидтық коньюгация, уридин-дифосфат глюкуронилтрансферазаға тәуелді, 1А1 (UGT1A9) изоформасы түрткі болады. Негізгі метаболиті дапаглифлозин 3-О-глюкуронид SGLT2 тежегіші болып табылмайды.

In vitro жағдайларында зерттеулердің мәліметтері, дапаглифлозин мен дапаглифлозин 3-О-глюкуронидті CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 b ферменттері тежемейді және CYP1A2, 2B6 немесе 3A4 ферменттерін индукцияламайды деген тұжырым жасауға мүмкіндік береді. Сондықтан,   дапаглифлозин бір мезгілде қабылданған, аталған ферменттермен метаболизденетін дәрілердің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтіледі, және аталған ферменттер тежейтін немесе индукциялайтын дәрілер дапаглифлозиннің метаболизмдік клиренсін өзгертеді деп күтілмейді. Дапаглифлозин белсенді Р-гликопротеин (P-gp) тасымалдағышының әлсіз субстраты болып табылады және дапаглифлозин 3-О-глюкуронид анион тасымалдайтын ақуыздар тобының (ОАТ3) белсенді тасымалдағышы үшін субстрат болып табылады. Дапаглифлозин немесе дапаглифлозин 3-О-глюкуронид белсенді P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 тасымалдағыштарын елеулі дәрежеде бәсеңдетпейді. Жалпы алғанда, дапаглифлозиннің бір мезгілде қабылданған, P-gp, OCT2, OAT1, немесе OAT3 субстраттары болып табылатын дәрілердің фармакокинетикасына әсер ету ықтимадығы аз.

Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозинді және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты болып табылатын 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозин фармакокинетикасының өзгергені байқалған жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің CYP2C8 басқа субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозин және hOAT-3 субстраты болып табылатын 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа hOAT-3 субстраттарымен елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Глимепирид: 20 мг дапаглифлозин және CYP2C9 субстраты болып табылатын 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің фармакокинетикасы өзгерген жоқ. Сондықтан, дапаглифлозиннің басқа CYP2C9 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Воглибоз (α-глюкосидаза тежегіші): 10 мг дапаглифлозин және 0.2 мг воглибоздың бір реттік дозасын күніне үш рет бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ.

Буметанид: дапаглифлозиннің бірнеше бір реттік (10 мг) және буметанидтің бірнеше бір реттік (1 мг) дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Дапаглифлозин мен буметанидті бірге қабылдағанда, дапаглифлозиннің дені сау субъектілерде глюкозаның несеп арқылы шығарылуының артуына фармакодинамикалық әсерінде елеулі өзгерістер байқалған жоқ.

Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозин фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Симвастатин: 20 мг дапаглифлозинның және CYP3A4 субстраты болып табылатын 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау дапаглифлозиннің фармакокинетикасын өзгерткен жоқ. Сондықтан,  дапаглифлозиннің басқа CYP3A4 субстраттарымен ешқандай елеулі өзара әрекеттесуі күтілмейді.

Рифампицин: 10 мг дапаглифлозиннің және түрлі белсенді тасымалдағыштар мен дәрілерді метаболиздейтін ферменттердің индукторы, күніне 600 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған рифампициннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ең дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 7% және 22%-ға төмендеуіне алып келді. Бір ғана дапаглифлозинді (51 г) қабылдағаннан кейін несеппен бөлініп шығатын глюкозаның 24 сағат ішіндегі орташа мөлшері рифампицинмен (45 г) бірге қабылдануына елеулі әсер еткен жоқ. Рифампицинмен бірге қабылдағанда,  дапаглифлозинді қандай-да бір түзету ұсынылмайды.

Мефенамин қышқылы: 10 мг дапаглифлозиннің және UGT1A9 тежегіші, әр 6 сағат сайын 250 мг тепе-теңдік күйіне дейін дозаланған мефенамин қышқылының бір реттік дозасын бірге қабылдау, дапаглифлозиннің қандағы ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданының сәйкесінше 13% және 51%-ға жоғарылауына алып келді. Дапаглифлозинді қабылдағаннан кейінгі 24 сағат ішінде несеппен бөлініп шығатын глюкозаның орташа мөлшері мефенамин қышқылымен бірге қабылдануына әсер еткен жоқ. Мефенамин қышқылымен бірге қабылдағанда дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес.

Дапаглифлозиннің басқа дәрілік препараттарға әсері

Дапаглифлозин диоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан, симвастатин, дигоксин немесе варфарин фармакокинетикасын өзгертпеді.

Пиоглитазон: 50 мг дапаглифлозиннің және CYP2C8 бен CYP3A4 субстраты 45 мг пиоглитазонның бір реттік дозасын бірге қабылдау, пиоглитазонның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сәйкесінше, дапаглифлозин CYP2C8 ферменті түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді.

Ситаглиптин: 20 мг дапаглифлозиннің және hOAT-3 субстраты 100 мг ситаглиптиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, ситаглиптиннің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин hOAT-3 тасымалы жолының тежегіші болып табылмайды.

Глимепирид: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP2C9 субстраты 4 мг глимепиридтің бір реттік дозасын бірге қабылдау, глимепиридтің фармакокинетикасын өзгертпеген. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C9 түрткі болатын метаболизмнің тежегіші болып табылмайды.

Гидрохлоротиазид: 50 мг дапаглифлозин мен 25 мг гидрохлоротиазидтің бір реттік дозасын бірге қабылдау гидрохлоротиазидтің фармакокинетикасын өзгертпеген.

Буметанид: дапаглифлозинді 10 мг мен буметанидті 1 мг дозада бірге қабылдау буметанидтің қандағы ең жоғарғы концентрацияларының және қисық астындағы мәндерін 13%-ға арттырды. Дені сау субъектілерде дапаглифлозинмен бірге қабылдануы буметанидтің тепе-теңдік концентрациясы кезіндегі фармакодинамикалық реакцияларды (натрийдің несепке бөлініп шығуы, несеп көлемі) елеулі өзгерткен жоқ.

Валсартан: 20 мг дапаглифлозин мен 320 мг валсартанның бір реттік дозасын бірге қабылдау валсартанның фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Симвастатин: 20 мг дапаглифлозиннің және CYP3A4 субстраты 40 мг симвастатиннің бір реттік дозасын бірге қабылдау, симвастатиннің ең жоғарғы концентрацияларын өзгерткен жоқ, бірақ қисық астындағы ауданын 20%-ға ұлғайтты, бұл клиникалық тұрғыдан маңызды көрсеткіш болып табылмайды. Сондықтан, дапаглифлозин CYP3A4 ферменттері түрткі болатын метаболизмді елеулі бәсеңдетпейді.

Дигоксин: Р-гликопротеиннің субстраты болып табылатын дигоксиннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг және бір реттік 0.25 мг дозасынан кейін күніне бір рет 10 мг дозада дапаглифлозинді бірге қабылдау дигоксиннің фармакокинетикасына әсер етпеген. Сондықтан, дапаглифлозин P-gp түрткі болатын тасымалдау жолын елеулі тежемейді және индукцияламайды.

Варфарин: варфариннің жүктемелік доза ретіндегі 20 мг дозасынан, және 25 мг бір реттік дозасынан кейін 10 мг дозада дапаглифлозинді күніне бір рет бірге қабылдау, CYP2C19 субстраты S-варфариннің фармакокинетикасына әсер еткен жоқ. Сондықтан, дапаглифлозин CYP2C19 түрткі болатын метаболизмді елеулі тежемейді немесе индукцияламайды. Дапаглифлозин R-варфариннің фармакокинетикасына да әсер етпейді. Бұдан өзге, дапаглифлозин варфариннің протромбиндік уақыт көмегімен өлшенген антикоагулянттық белсенділігіне әсер етпейді.

Метформин гидрохлориді

Өзекшелік сөлініс арқылы бүйрекпен шығарылатын катионбелсенді дәрілік препараттар (мысалы, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм немесе ванкомицин) теориялық тұрғыдан, бүйректің ортақ өзекшелік тасымалдау жүйелері үшін бәсекелесе отырып, метформинмен өзара әрекеттесуі ықтимал. Метформин циметидиннің фармакокинетикасына әсер етпейді. Мұндай өзара әрекеттесулердің теория түрінде қалатындығына (циметидиннен басқа) қарамастан, пациентті мұқият тексеру және бүйректің проксимальді өзекшелік секреторлық жүйесі арқылы бөлініп шығатын катиондық дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерде метформиннің және/немесе қосымша тағайындалатын препараттың дозасын түзету ұсынылады.

Глибурид: 2-типті қант диабеті бар пациенттерде метформин мен глибуридтің бір реттік дозасын бірге қабылдаған кезде фармакокинетикада және метформиннің фармакодинамикасында қандай да бір өзгерістер анықталған жоқ.

Фуросемид: метформин мен фуросемидтің бір реттік дозаларын бірге қабылдау екі қосылыстың фармакокинетикалық параметрлеріне әсер етеді. Фуросемид метформиннің плазмадағы және қандағы ең жоғарғы концентрациясын 22%-ға және қисық астындағы ауданын метформиннің бүйректік клиренсінің елеулі өзгеруінсіз 15 %-ға арттырды. Метформинмен бірге қабылдағанда фуросемидтің ең жоғарғы концентрациялары мен қисық астындағы ауданы жеке-дара қабылдауға қарағанда, сәйкесінше 31% және 12%-ға аз болды, және жартылай шығарылуының ақырғы кезеңі фуросемидтің бүйректік клиренсінің қандай-да бір елеулі өзгеруінсіз 32 %-ға төмендеді. Метформин мен фуросемидті ұзақ уақыт бойы бірге қолданғанда, олардың өзара әрекеттесетіндігі туралы ақпарат жоқ.

Нифедипин: метформин мен нифедипиннің бір реттік дозаларын бірге қабылдау плазмадағы метформиннің ең жоғары концентрациясын және метформин қисығының астындағы ауданды тиісінше 20% және 9%-ға ұлғайтты, сондай-ақ несеппен бөлінетін препарат мөлшерін ұлғайтты. Бұл  жартылай шығарылуының ең ұзақ уақыты мен кезеңіне әсер еткен жоқ. Нифедипин метформиннің сіңірілуін күшейтеді, ал метформин нифедипинге өте аз әсер еткен.

Тиазидтер және басқа диуретиктер, кортикостероидтар, фенотиазиндер, қалқанша без өнімдері, эстрогендер, оральді контрацептивтер, фенитоин, никотин қышқылы, симпатомиметиктер, кальций өзекшелерін бөгейтін дәрілер, изониазидтер сияқты дәрілік препараттар гипергликемияны күшейтуі және гликемия бақылауының жоғалуына алып келуі мүмкін. Аталған препараттарды метформинмеен бірге қолданғанда пациентте қандағы глюкоза деңгейі мұқият тексерілуі тиіс. Метформинді қабылдап жүрген пациенттерде аталған препараттарды тоқтатқанда, пациентте гипогликемияның бар-жоқтығы мұқият тексерілуі тиіс.

Пропранолол мен ибупрофеннің бір реттік дозаларын енгізген кезде, метформинді осы дәрілермен бірге қолдану олардың фармакокинетикасына әсер еткен жоқ.

Метформин плазма ақуыздарымен болар-болмас байланысады және сондықтан да оның сарысу ақуыздарымен күшті байланысатын сульфонилмочевинамен салыстырғанда, салицилат, сульфонамидтер, хлорамфеникол және пробенецид сияқты дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу ықтималдығы аз болып табылады.

Басқа өзара әрекеттесулері

Шылым шегудің, диетаның, өсімдіктен алынған азық-түліктің және алкогольдің дапаглифлозин фармакокинетикасына әсерлері зерттелмеген. Жедел алкогольдік уыттану кезінде метформинді қолдану, әсіресе,  ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Алкоголь мен құрамында этил спирті бар дәрілік препараттардың қолданылуын болдырмау керек.

1.5–ангидроглуцитол (1.5 АГ) қатыстырылуымен талдау

SGLT2 тежегіштерін қабылдап жүрген пациенттерде 1.5–АГ өлшеудің гликемия бақылануын бағалауда сенімсіз екендігіне байланысты, гликемия бақылауын 1.5–АГ қатысуымен талдауын мониторингтеу ұсынылмайды. Гликемия бақылауын бағалауға арналған баламалы әдістерді пайдаланыңыз.

Литий

SGLT2 тежегіштерін литиймен бір мезгілде қолдану қан сарысуындағы литий концентрациясын төмендетуі мүмкін. Ксигдуотм XR препаратымен емді бастамас бұрын және оның дозасын өзгертпес бұрын қан сарысуындағы литий концентрациясына мониторинг жүргізген жөн.

Арнайы ескертулер

Ксигдуотм XR препараты 1 типті диабеті бар пациенттерде және диабеттік кетоацидозды емдеу үшін пайдалануға арналмаған.

Лактоацидоз – өте сирек, бірақ дереу емделмеген жағдайда өлімге әкелетін  деңгейі жоғары (50% жағдайда)  күрделі метаболизмдік асқыну, ол метформин гидрохлоридінің жинақталуы салдарынан туындауы мүмкін. Лактоацидоз жағдайлары ең алдымен, метформинді қабылдаған, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе бүйрек функциясы нашарлауының жедел белгілерімен қант диабетінен зардап шегіп жүрген   пациенттерде анықталған. Бүйрек функциясы бұзылуы мүмкін жағдайларда, мысалы, сусыздану кезінде (диареяның ауыр түрі немесе құсу), немесе гипотензиялық дәрілермен, диуретиктермен емдеудің басында, сондай-ақ, қабынуға қарсы стероидты емес препараттармен (ҚҚСП) емдеудің басында ерекше сақтық таныту керек. Атап келтірілген жедел жағдайларда метформинді қабылдауды уақытша тоқтата тұру керек.

Лактоацидоздың даму жиілігін бақылануы нашар диабет, кетоз, ұзақ уақыт бойы ашығу, алкогольді шамадан тыс пайдалану, бауыр жеткіліксіздігі және айқын гипоксиямен байланысты кез келген жағдай, мысалы, декомпенсацияланған жүрек жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі сияқты басқа қатарлас қауіп факторларын қосымша бағалау жолымен төмендетуге болады және қажет. Атап айтқанда, егде жастағы пациенттерді емдеу бүйрек функциясын мұқият мониторингтеумен қатар жүруі тиіс. Метформинмен емдеу егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендемегенін көрсетуі тиіс креатинин клиренсін өлшегенге дейін басталмауы тиіс, өйткені бұл пациенттер лактоацидоз дамуына сезімтал болып келеді. Бұдан өзге, метформинді қабылдауды кез келген тамырішілік радиоконтрастылы зерттеудің алдында және кез келген хирургиялық емшара кезінде уақытша тоқтата тұру керек. Сонымен қатар, метформинді қабылдау тамырішілік радиоконтрастылық зерттеу алдында және кез келген хирургиялық процедурада уақытша тоқтатылуы керек.

Диагностикасы: Лактоацидоздың басталуы көбінесе елеусіз жүреді және тек спецификалық емес, ацидоздың ентігумен, іштің ауыруымен және гипотермиямен сипатталатын симптомдармен қатар жүреді, ары қарай кома дамуы мүмкін. Диагностикалық зертханалық көрсеткіштері  мыналар болып табылады: қандағы рН деңгейінің төмендігі, плазмадағы лактат концентрациясының 5 ммоль/л жоғары болуы, аниондар аралығының және лактат/пируват арақатынасының алшақтығы. Лактоацидозға күдіктенген жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және пациентті емдеуге жатқызу керек.

Дәрігер немесе пациенттің күтімін жасайтын адамдар пациентке лактоацидоздың симптомдары туралы ескертуі тиіс.

Лактоацидоздың пайда болуын диабеті бар, метаболикалық ацидозбен және кетоацидоз (кетонурия және кетонемия) белгісі жоқ кез келген пациентте мұқият бақылау қажет.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Метформин гидрохлориді

Метформин көбінесе бүйрек арқылы шығарылатындығы белгілі, сондықтан, метформиннің жинақталуы мен лактоацидоз дамуының қаупі бүйрек функциясы бұзылуы дәрежесінің жоғарылауына қарай арта түседі. Осылайша, сарысудағы креатинин деңгейі жоғарғы шегінен артық пациенттер Ксигдуотм XR препаратын қолданбауы тиіс. Егде жастағы адамдарда, бүйрек  функциясының төмендеуіне байланысты, талапқа сай  ең төменгі гликемиялық әсер беретін дозасын белгілеу үшін, Ксигдуотм XR препаратын мұқият титрлеу керек. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясы жүйелі түрде бақылануы тиіс, және әдетте, Ксигдуотм XR препаратын метформиннің ең жоғарғы дозасына дейін титрлемеу керек.

Ксигдуотм XR препаратымен емдеуді бастар алдында, кемінде жыл сайын, бүйрек функциясына баға берілуі және тексерілуі тиіс. Бүйрек дисфункциясының дамуы күтілетін пациенттерде, бүйрек функциясын жиірек бағалап отыру және егер бүйрек жеткіліксіздігінің белгілері анықталса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтатқан жөн.

Поликистозды бүйрек ауруы бар пациенттерде немесе бүйрек ауруына қатысты иммуносупрессивті ем қажет етілетін немесе жақында жүргізген пациенттерде созылмалы бүйрек ауруын емдеу үшін Ксигдуотм XR препаратын қолдану ұсынылмайды. Ксигдуотм XR препаратымен ем пациенттердің осы топтарында тиімді болмауы мүмкін.

Бауыр функциясының бұзылуы

Лактоацидоз жағдайлары бауыр функциясының бұзылуымен байланысты болғандықтан, бауыр жеткіліксіздігі туралы клиникалық немесе зертханалық куәлігі бар пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданудан аулақ болу керек.

Алкоголь

Алкоголь метформиннің лактат метаболизміне әсерін күшейтеді, бұл әсіресе, ашығу, тойып ас ішпеу немесе бауыр жеткіліксіздігі жағдайында, лактоацидоздың даму қаупін арттырады. Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда, алкоголь мен құрамында этил  спирті бар дәрілік препараттардың пайдаланылуын болдырмау керек.

Кетоацидоз

Зерттеулерде, диабеттік кетоацидозды (ДКА) қоса, кетоацидоздың пайда болу жағдайлары, Ксигдуотм XR және дапаглифлозинді қоса, 2-ші типті натрий-глюкоза котранспортер (SGLT2) басқа тежегіштері бар қабылдайтын 1-ші және 2-ші типті қант диабеті бар пациенттерде хабарланды. Ксигдуотм XR препараты 1-ші типті қант диабеті бар пациенттерді емдеуге арналмаған.

Ксигдуотм XR препаратын қабылдап жүрген, жүрек айнуын, құсуды, іш ауыруын, дімкәстану мен ентігуді қоса, ауыр метаболикалық ацидозбен байланысты белгілер мен симптомдары бар пациенттерде, егер тіпті қандағы глюкоза деңгейі 14 ммоль/л (250 мг/дл.) төмен болса да, кетоацидоздың бар-жоқтығы тексерілуі тиіс. Егер кетоацидозға күдік болса, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату немесе уақытша тоқтата тұру мәселесін қарастыру керек, және пациентке дереу тексеру жүргізілуі тиіс. Кетоацидозға бейімділік факторларына ұйқы безінің ауруларынан  (мысалы, 1 типті диабет, анамнезде панкреатиттің болуы немесе ұйқы безімен байланысты хирургиялық араласымдар), инсулин дозасын төмендетуден, калориялар тұтынылуының төмендеуінен немесе инфекцияларға байланысты инсулин қажеттілігінің артуынан, аурулардың өршуінен, хирургиялық араласымнан немесе алкогольді шамадан тыс пайдаланудан, туындаған бета-жасушалар қорының аздығы кіреді.

Ксигдуотм XR препаратын көрсетілген кетоацидозға бейімділік факторлары бар пациенттерде сақтықпен пайдалану керек.

Препаратты жасушааралық сұйықтық көлемінің азаю қаупі жоғары пациенттерде қолдану

Дапаглифлозин жасушааралық сұйықтық көлемінің азаюына әкелуі мүмкін, бұл кейде симптоматикалық гипотензиямен немесе креатинин деңгейінің жедел өтпелі өзгерістерімен көрінуі мүмкін. Постмаркетингтік мәліметтерде жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары туралы хабарланды, олардың кейбіреулері 2 типті қант диабеті бар пациенттерде SGLT2 тежегіштерін, соның ішінде дапаглифлозинді қабылдауды талап етті. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер (рШСЖ 60 мл/мин/1.73м2 төмен), егде пациенттер немесе ілмекті диуретиктер қабылдайтын пациенттерде жасушааралық сұйықтық немесе артериялық гипотензия көлемінің төмендеу қаупі жоғары болуы мүмкін. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолдануды бастар алдында жасушааралық сұйықтық көлемінің статусын және бүйрек функциясын бағалау қажет. Ем басталғаннан кейін гипотония белгілері мен симптомдарына және бүйрек функциясының бұзылуына мониторинг жүргізу қажет.

Несеп шығару жолдарының инфекциясы, уросепсис және пиелонефрит

Ксигдуотм XR және басқа SGLT2 тежегіштерін алатын пациенттерде ауруханаға жатқызуды талап ететін уросепсис пен пиелонефритті қоса, несеп шығару жолдарының ауыр инфекцияларының пайда болуы туралы тіркеуден кейінгі хабарламалар бар. SGLT2 тежегіштерімен емдеу несеп-жыныс жолы инфекцияларының даму қаупін арттырады. Несеп-жыныс жолдары инфекцияларының белгілері мен симптомдары пайда болған кезде пациентті дереу тексеріп, дапаглифлозинмен емдеуді уақытша тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Инсулинмен және инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге тағайындау кезіндегі гипогликемия

Инсулин мен инсулин секрециясының стимуляторлары гипогликемияны тудыратыны белгілі. Дапаглифлозин инсулинмен немесе инсулин секрециясының стимуляторларымен бірге гипогликемияның даму қаупін арттыруы мүмкін. Осыған байланысты, гипогликемия қаупін азайту үшін осы препараттарды Ксигдуотм XR біріктірілімінде пайдалану кезінде инсулиннің неғұрлым төмен дозасы немесе инсулин секрециясы стимуляторы талап етілуі мүмкін.

Қасаға некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы)

Жедел хирургиялық араласуды талап ететін шаттың некроздық фасцииті (Фурнье гангренасы) туралы, сирек, бірақ күрделі және өмірге қауіп төндіретін некроздық инфекция туралы хабарламалар дапаглифлозинді қоса алғанда, SGLT2 тежегіштерін алатын қант диабеті бар пациенттерде постмаркетингтік бақылау кезінде анықталды. Некроздық фасцииттің даму жағдайлары әйелдерде де, ерлерде де тіркелді. Ауыр салдарға емдеуге жатқызу, көптеген операциялар мен өлім жағдайлары жатады.

Жыныстық мүшелердің немесе шаттың аймағында ауырсынуға немесе қабынуға, эритемаға немесе ісінуге қатарлас шағымдары бар Ксигдуотм XR алатын, сондай-ақ қызба немесе дімкәстігі бар пациенттер некроздық фасцииттің болуына тез арада тексерілуі тиіс. Некроздық фасциит болуына күдік туған жағдайда, жедел түрде әсер ететін кең спектрлі антибиотиктермен емдеуді және қажет болған жағдайда хирургиялық емдеуді тағайындаған жөн. Осы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тоқтату керек, сондай-ақ қан глюкозасының деңгейін мұқият қадағалау және гликемияны бақылау үшін тиісті баламалы емді қамтамасыз ету керек.

В12 дәруменінің деңгейлері

Пациенттерде қандай да бір клиникалық көріністерсіз сарысудағы В12 дәрумені деңгейінің субнормальді деңгейге дейін төмендеуі байқалды. Мұндай төмендеу метформинді қолданған кезде B12 дәруменінің сіңірілуі бұзылуымен байланысты, соңғысының ішкі факторлар кешенінен B12 абсорбциясына араласуына байланысты және анемиямен байланысты болуы мүмкін, бірақ бұл құбылыс метформинді қабылдауды тоқтатқанда немесе B12 дәруменін қосымша тағайындағанда тез қайтымды.

Кейбір пациенттер (В12 дәруменінің мөлшері жеткіліксіз немесе кальцийді жеткіліксіз тұтынатын немесе сіңірілуінің бұзылуы бар пациенттер) В 12 дәруменінің субнормальді деңгейіне дейін төмендеуіне бейім. Жыл сайынғы негізде гематологиялық көрсеткіштерді өлшеу және одан әрі қарай кез келген пайда болған ауытқуларды жоя отырып, Ксигдуотм XR препаратын қабылдайтын пациенттерде 2-3 жыл аралықпен B12 дәруменінің деңгейін өлшеу ұсынылады.

Жыныс мүшелерінің зеңдік инфекциялары

Дапаглифлозин жыныс мүшелерінің зеңдік инфекцияларының даму қаупін арттырады, әсіресе, бұл анамнезінде гениталийдің зеңдік инфекциялары бар пациенттерде байқалады. Пациенттердің бұл тобын мұқият бақылау және қажет болған жағдайда, симптоматикалық ем ұсынылады.

Хирургиялық араласым

Препараттың құрамында метформин болғандықтан, кез келген хирургиялық араласым жоспарланғанда (тағам өнімдері мен сұйықтықты пайдаланудың шектелуімен байланысты емес болымсыз емшараларды қоспағанда) оны пайдалану уақытша тоқтатылуы тиіс. Препаратты қолдануды, бүйрек функциясын қайта бағалаудың бүйрек функциясында өзгерістердің жоқтығын көрсететін нәтижелерін алғаннан кейін ғана қайта бастауға болады.

Бұрын бақыланатын 2 типті диабеті бар пациенттердің клиникалық статусындағы өзгерістер

2 типті диабеті бар, бұрын препаратты қабылдаған, зертханалық нормадан ауытқулар немесе клиникалық симптомдары анықталған пациенттерде кетоацидоздың немесе лактоацидоздың бар-жоқтығы дереу бағалануы тиіс. Бағалауға сарысудағы  электролиттер мен кетондар деңгейі, қандағы глюкоза деңгейі  және қандағы рН деңгейі, лактаттар, пируваттар деңгейлері және метформин деңгейлері кіруі тиіс. Кез келген түрдегі ацидоз болған жағдайда, препаратты қабылдауды дереу тоқтату және түзету шараларын қолдану керек.

Бүйрек функциясына немесе метформиннің фармакокинетикасына ықпал ететін қатарлас дәрілердің тағайындалуы

Бүйрек функциясына ықпал етуі мүмкін, метформиннің елеулі гемодинамикалық өзгерістеріне алып келуі немесе фармакокинетикасына араласуы мүмкін, катионбелсенді дәрілік препараттар сияқты («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз), бүйректің өзекшелік сөлінісінің көмегімен шығарылатын қатарлас дәрілер, ерекше сақтықпен пайдаланылуы тиіс.

Рентгенологиялық зерттеулер кезінде йод негізді контрастылы заттарды тамыр ішіне енгізу метформиннің жинақталуымен және лактоацидоздың туындау қаупімен жүретін бүйрек жеткіліксіздігінің дамуына алып келуі мүмкін. Сондықтан Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды йоды бар рентгенконтрастылы заттарды енгізгенге дейін немесе енгізу кезінде тоқтату керек және рентгенологиялық зерттеуден және бүйрек функциясын қайта бағалаудан кейін 48 сағаттан ерте жаңартпау керек, бұл өзгерістердің жоқтығын көрсетеді.

Гипоксия жағдайлары

Метформин гидрохлориді

Зерттеулер, түрлі себептерден дамитын жүрек-қантамыр коллапсы, жүректің жедел іркілісті жеткіліксіздігі, жедел миокард инфарктісі және гипоксемиямен сипатталатын басқа жағдайлар лактоацидозбен байланысты болды, және преренальді азотемияға алып келуі мүмкін. Пациенттерде аталған жағдайлар пайда болған жағдкайда, Ксигдуотм XR препаратын қабылдауды тез арада тоқтату керек.

Егде жастағы пациенттер

Метформиннің бүйрек арқылы шығарылатындығына байланысты, егде жастағы пациенттерде Ксигдуотм XR препаратын қолданғанда бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы жоғарырақ. Препаратты сақтықпен, пациенттің жас шамасының ұлғаюына қарай пайдалану керек.

Дапаглифлозин

Егде жастағы, бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде дапаглифлозиннің дозасын түзету қажет емес.

Дапаглифлозиннің қауіпсіздігі мен тиімділігін монотерапия ретінде зерттеуде немесе бүйрек функциясының деңгейін бақылағаннан кейін гликемиялық бақылауды жақсартуға арналған басқа диабетке қарсы дәрілермен бірге < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде салыстырмалы болды. Дапаглифлозин алған ≥ 65 жастағы пациенттердің көпшілігінде гипотензия құбылыстары байқалды. < 65 жастағы пациенттерде және ≥ 65 жастағы пациенттерде жалпы популяцияда да, 2 - типті қант диабеті бар пациенттерде де қауіпсіздік пен тиімділік салыстырмалы. Егде жастағы пациенттер бүйрек функциясының бұзылуынан жиі зардап шегеді және препаратты тағайындағанда бүйрек функциясына қатысты ұсыныстар егде жастағы пациенттерге де қолданылады.

Метформин гидрохлориді

Дені сау егде жастағы пациенттерде метформин зерттеулерінің шектеулі деректері бар. Метформиннің бастапқы және демеуші дозасы егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясының төмендеуі мүмкіндігіне байланысты барынша төмен болуы тиіс. Препараттың дозасын кез келген түзету бүйрек функциясының мұқият бағалануына негізделуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдерде қолдану

18 жасқа дейінгі педиатриялық популяцияда Ксигдуотм XR препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Жүктілік және лактация кезеңінде қолдану

Ксигдуотм XR препаратын жүкті және бала емізетін әйелдерде қолдануға бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Жүктілік анықталған кезде препаратты қабылдауды тоқтату керек. Ксигдуотм XR лактация кезінде қолданылмауы тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмді басқару қабілетіне әсерін зерттеулер жүргізілген жоқ.

7 таблеткадан алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға салынады.

4 пішінді қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

30 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.