Эксиджад Таблетки Диспергируемые 500 Мг №28 в Алматы | Sandoz S.R.L.

Одна таблетка содержит

активное вещество - деферазирокс 250 мг или 500 мг

вспомогательные вещества: кросповидон, лактозы моногидрат (200 меш), лактозы моногидрат (высушенный распылением), целлюлоза микрокристаллическая, повидон (K30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

- лечение хронической перегрузки железом в результате гемотрансфузий (> 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с выраженной бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше.

- лечение хронической перегрузки железом в результате гемотрансфузий, если терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна, в следующих группах пациентов:

• у детей с выраженной бета-талассемией с перегрузкой железом по

причине частых гемотрансфузий (> 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет;

• у взрослых и детей с выраженной бета-талассемией с перегрузкой железом по причине нечастых гемотрансфузий (<7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) в возрасте 2 лет и старше;
• у взрослых и детей с прочими анемиями в возрасте 2 лет и старше.

- лечение хронической перегрузки железом, требующей хелатной терапии, если терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, в возрасте 10 лет и старше.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата
• пациенты с установленным клиренсом креатинина <60 мл/мин
• лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
• пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска (МДС) и пациенты с другими гематологическими и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых не ожидается пользы от хелатотерапии из-за быстрого прогрессирования заболевания

При принятии решения о назначении железохелаторной терапии следует принимать во внимание соотношение пользы и риска для каждого отдельного пациента.

Такие явления, как почечная недостаточность, потенциально фатальные желудочно-кишечные кровотечения и летальные исходы, чаще встречались у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и у пожилых пациентов, чем у более молодых пациентов, принимавших препарат Эксиджад^®. Поскольку эти явления чаще встречаются в указанных группах пациентов, чем у пациентов более молодого возраста, установить причинно-следственную связь с препаратом Эксиджад^® сложно. Соотношение риск-польза для этих пациентов должно быть тщательно рассмотрено до начала хелатотерапии. В соответствии с рекомендациями МДС терапия хелаторами железа рекомендуется только пациентам, которым требуются регулярные переливания крови, которые имеют относительно низкий риск МДС и ожидаемую продолжительность жизни более 1 года.

Препарат Эксиджад^® следует применять с осторожностью у пациентов с врожденными нарушениями глюкуронизации.

Функция почек

Деферазирокс изучался только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки в нормальном соответствующем возрасту диапазоне.

Причины повышения креатинина сыворотки установлены не были. Cледует обращать особое внимание на мониторинг креатинина сыворотки у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными препаратами, снижающими функцию почек, и у пациентов, которые получают высокие дозы препарата деферазирокс и/или низкие уровни трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц в месяц для взрослого пациента). Хотя увеличения числа нежелательных явлений со стороны почек не отмечалось после повышения дозы диспергируемых таблеток Эксиджад^® до доз выше 30 мг/кг, повышенный риск нежелательных явлений со стороны почек при приеме доз диспергируемых таблеток Эксиджад^® выше 30 мг/кг нельзя исключать.

Рекомендуется дважды оценивать уровень креатинина сыворотки перед началом терапии. Сывороточный креатинин, клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Cockcroft-Gault или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или плазменные уровни цистатина C следует контролировать до начала лечения, еженедельно в течение первого месяца после начала лечения или изменения дозы препарата Эксиджад^® (включая изменение лекарственной формы) и ежемесячно в последующем. У пациентов с имеющимися состояниями со стороны почек и у пациентов, получающих препараты, снижающие функцию почек, может быть повышен риск осложнений. Следует соблюдать осторожность и поддерживать адекватный жидкостный режим у пациентов при развитии диареи или рвоты.

После выхода на рынок были получены сообщения о развитии метаболического ацидоза при терапии препаратом деферазирокс. У основного количества данных пациентов наблюдались нарушения со стороны почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони) или диарея или состояния, при которых нарушения кислотно-щелочного баланса являются известным осложнением. В данной популяции следует осуществлять контроль кислотно-щелочного баланса по клиническим показаниям. Следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии препаратом Эксиджад^® у пациентов при развитии метаболического ацидоза.

У пациентов, принимающих препарат Эксиджад^®, в особенности у детей отмечались постмаркетинговые случаи тяжелых форм почечной тубулопатии (такие как синдром Фанкони) и почечная недостаточность, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Эксиджад^®.

Таблица 3. Коррекция дозы и прерывание терапии при мониторинге функции почек

Лечение может быть возобновлено в зависимости от конкретных клинических обстоятельств.

Вопрос о снижении или прерывании дозы также может быть рассмотрен при развитии отклонений на уровне маркеров функции почечных канальцев и/или по клиническим показаниям:

• Протеинурия (анализ должен быть выполнен до начала лечения и ежемесячно в последующем)
• Глюкозурия у пациентов без диабета и низкие уровни калия, фосфата, магния или урата сыворотки, фосфатурия, аминоацидурия (мониторинг при необходимости).

Почечная тубулопатия отмечалась преимущественно у детей и подростков с бета-талассемией, получавших препарат Эксиджад^®

Пациенты должны быть направлены к нефрологу, и следует рассмотреть вопрос о дальнейшем специализированном обследовании (например, биопсии почек) при развитии следующих состояний, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии.

• Сохранение значительного повышения креатинина сыворотки

Сохраняющиеся отклонения других показателей функции почек (например, протеинурия, синдром Фанкони)

Функция печени

Повышения функциональных печеночных проб наблюдались у пациентов, получавших препарат деферазирокс. После выхода на рынок отмечались случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были с летальным исходом. У пациентов, получавших препарат Эксиджад^®, в особенности у детей могут возникать тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии. Рекомендуется учитывать гипераммонемическую энцефалопатию и уровни аммиака, измеряемые у пациентов, у которых развиваются необъяснимые изменения психического статуса, при лечении препаратом Эксиджад^®. Следует проявлять осторожность, чтобы поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, которые испытывают проблемы с обезвоживанием (такие как диарея или рвота), особенно у детей в острой фазе болезни. Большинство сообщений о нарушении функции печени относилось к пациентам с существенными заболеваниями, включая хронические заболевания печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганную недостаточность. Тем не менее роль препарата деферазирокс как способствующего или провоцирующего фактора не может быть исключена.

Рекомендуется оценивать уровни сывороточных трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала терапии, каждые 2 недели в течение первого месяца и ежемесячно в последующем. Если наблюдается устойчивое и прогрессирующее повышение уровней трансаминаз, которое не может быть связано с другими причинами, терапия препаратом Эксиджад^® должна быть прервана. После выяснения причины отклонения функциональных печеночных проб или после нормализации уровней может быть рассмотрено осторожное возобновление терапии в более низкой дозе с последующим постепенным повышением дозы.

Применение препарата Эксиджад^® не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Таблица 4. Заключение по рекомендациям мониторинга безопасности

У пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (например, с миелодиспластическими синдромами высокого риска), особенно при сопутствующих заболеваниях, которые могут повышать риск нежелательных явлений, преимущества терапии препаратом Эксиджад^® могут быть ограничены и могут быть ниже возможных рисков. Лечение препаратом Эксиджад^® у подобных пациентов не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность у пожилых пациентов по причине более высокой частоты нежелательных реакций (в частности, диареи).

Данные у детей с талассемией без зависимости от трансфузий весьма ограничены. При терапии препаратом Эксиджад^® требуется тщательное наблюдение для выявления нежелательных реакций и мониторинга нагрузки железом у детей. Кроме того, перед лечением препаратом Эксиджад^® у детей с тяжелой перегрузкой железом при талассемии без зависимости от трансфузий врач должен учитывать, что последствия длительного применения препарата у подобных пациентов в настоящее время неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, получавших препарат Эксиджад^®. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования на поздней стадии и/или низкое количество тромбоцитов. Врачам и пациентам следует быть бдительными в отношении проявлений и симптомов желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии препаратом Эксиджад^®. В случае язвы желудочно-кишечного тракта или кровотечения прием Эксиджад^® следует прекратить и незамедлительно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим препарат Эксиджад^® одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие, как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000/мм³ (50х10⁹/л).

Нарушения со стороны кожи

При терапии препаратом Эксиджад^® возможно появление кожной сыпи. Сыпь в большинстве случаев разрешалась спонтанно. Если может потребоваться прерывание терапии, возобновление терапии возможно после разрешения сыпи с применением более низкой дозы препарата и постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях возможно возобновление терапии в комбинации с применением оральных стероидов в течение короткого периода времени.

Сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут носить угрожающий жизни характер или даже привести к смерти. При подозрении на наличие тяжелых кожных реакций препарат Эксиджад^® следует немедленно отменить без возобновления терапии. В момент назначения лечения необходимо сообщить пациенту о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать ответ.

Реакции повышенной чувствительности

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (например, анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Эксиджад^®, реакции возникали в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций препарат Эксиджад^® следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Не следует возобновлять терапию препаратом Эксиджад^® у пациентов, у которых была отмечена реакция гиперчувствительности, так как существует риск развития анафилактического шока

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Отмечались постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или об ухудшении данных цитопений) и об ухудшении анемии у пациентов, получавших препарат деферазирокс. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающая роль данного препарата. Временное прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Другие факторы

Рекомендуется ежемесячный мониторинг ферритина сыворотки для оценки ответа пациента на лечение и предотвращения избыточного хелатирования. Рекомендуется снижение дозы или более тщательный мониторинг функции почек и печени, а также уровня ферритина сыворотки в период лечения высокими дозами и когда уровни ферритина сыворотки близки к целевому диапазону. При устойчивом снижении уровня ферритина сыворотки ниже 500 мкг/л (при трансфузионнной перегрузке железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависимых от трансфузий) следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Результаты анализа креатинина сыворотки, ферритина сыворотки и сывороточных трансаминаз должны записываться и регулярно оцениваться для анализа тенденций.

При лечении детей с трансфузионной перегрузкой железом необходим контроль массы тела, роста и полового созревания до начала лечения и через регулярные промежутки времени (каждые 12 месяцев).

Нарушение функции сердца является известным осложнением тяжелой перегрузки железом. Необходимо контролировать функцию сердца у пациентов с тяжелой перегрузкой железом при длительной терапии препаратом Эксиджад^®.

Безопасность препарата деферазирокс в комбинации с прочими хелаторами железа не установлена. Таким образом, препарат не следует сочетать с прочими хелаторами железа.

Взаимодействие с едой

При приеме вместе с пищей биодоступность деферазирокса повышалась в разной степени. Поэтому необходимо принимать препарат Эксиджад^® натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время ежедневно.

Препараты, способные снизить системную экспозицию препарата Эксиджад^®

Метаболизм препарата Эксиджад^® осуществляется ферментами УДФ. Одновременное применение препарата Эксиджад^® (разовая доза 30 мг/кг) и сильного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводит к снижению экспозиции деферазирокса на 44% (90% ДИ: 37% - 51 %). Одновременное применение препарата Эксиджад^® с сильными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) приводит к снижению эффективности препарата Эксиджад^®. У пациентов следует осуществлять мониторинг ферритина сыворотки до и во время комбинированной терапии и проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад^® при необходимости.

Холестирамин приводил к значительному снижению уровней воздействия деферазирокса в исследовании механизма действия для определения степени энтерогепатического цикла.

Взаимодействие с мидазоламом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP3A4

Одновременное применение препарата Эксиджад^® и мидазолама (субстрата CYP3A4) приводит к уменьшению экспозиции мидазолама на 17% (90% ДИ: 8% - 26%). Из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферазирокс с веществами, метаболизирующимися посредством CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).

Взаимодействие с репаглинидом и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2C8

Одновременное применение препарата Эксиджад^® (повторная доза в 30 мг/кг/сутки) с субстратом CYP2C8 репаглинидом (разовая доза 0,5 мг) повышает AUC и C_max репаглинида в 2,3 раза (90 % ДИ: 2,03-2,63) и 1,6 раза (90% ДИ:1,42-1,84), соответственно. Так как взаимодействие для дозировок репаглинида выше 0,5 мг не установлено, совместного применения препарата д Эксиджад^® с репаглинидом следует избегать. Если применение данной комбинации необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня глюкозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

Взаимодействие с теофиллином и прочими препаратами, метаболизирующимися посредством CYP1A2

Одновременное применение препарата Эксиджад^® (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) приводит к увеличению AUC теофиллина на 84% (90% ДИ: 73% - 95 %). Показатель C_max при приеме разовой дозы не изменился, но ожидается, что показатель C_max теофиллина увеличится при длительном дозировании. Таким образом, совместное применение препарата деферазирокс и теофиллина не рекомендуется. При одновременном применении препарата Эксиджад^® и теофиллина следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые метаболизируются преимущественно CYP1A2 и обладают узким терапевтическим индексом (например, клозапин, тизанидин) применяются те же рекомендации, что и для теофиллина.

Прочая информация

Одновременное применение препарата Эксиджад^® и с препаратами антацидов, содержащими алюминий не было достаточно изучено. Несмотря на то, что деферазирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки препарата Эксиджад^® не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение препарата Эксиджад^® с лекарствами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП, (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, и применение препарата Эксиджад^® у пациентов, принимающих антикоагулянты, могут увеличить риск расстройства желудочно-кишечного тракта. Совместное применение препарата деферазирокс с антикоагулянтами может также приводить к повышению риска желудочно-кишечных кровотечений. При применении препарата деферазирокс в сочетании с данными веществами рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Совместное применение препарата деферазирокса и бусульфана приводит к увеличению воздействия бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неясным. При возможности необходимо провести оценку фармакокинетики (AUC, клиренс) тестовой дозы бусульфана, чтобы разрешить регулирование (корректировку) дозы.

Содержание лактозы

Диспергируемые таблетки содержат лактозу.

Препарат Эксиджад^® не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или с тяжелым дефицитом лактазы.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад^® у детей от рождения до 23 месяцев не установлена. Данные отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Клинические данные по воздействию деферазирокса на течение беременности отсутствуют. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять препарат Эксиджад^® во время беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс в материнское молоко человека. Кормление грудью во время приема препарата Эксиджад^® не рекомендуется.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Эксиджад^® может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции при применении препарата Эксиджад^®.

Фертильность

Данные по фертильности у человека отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по воздействию препарата Эксиджад^® на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились.  Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автотранспортом и другими механизмами.

Начинать и осуществлять лечение препаратом Эксиджад должен врач, имеющий опыт в лечении хронической перегрузки железом.

Режим дозирования

Дозы

Трансфузионная перегрузка железом

Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈ 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии признаков хронической перегрузки железом при клиническом наблюдении (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови >1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей целой таблетки.

Целями терапии хелаторами железа является удаление количества железа, поступившего при трансфузиях и, если необходимо, снижение имеющейся нагрузки железом.

При хелатной терапии следует соблюдать осторожность для снижения риска избыточного хелатирования у пациентов. При переводе с таблеток, покрытых пленочной оболочкой, на диспергируемые таблетки доза диспергируемых таблеток должна быть на 40 % выше дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и округлена до ближайшей целой таблетки.

Соответствующие дозы для обеих лекарственных форм приводятся в таблице ниже.

Таблица 1. Рекомендованные дозы при трансфузионной перегрузке железом

Начальная доза

Рекомендованная начальная доза препарата Эксиджад^® составляет 20 мг/кг массы тела.

Начальную суточную дозу 30 мг/кг можно рассматривать для пациентов, у которых требуется снижение повышенных уровней железа и которые также получают более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно >4 единиц в месяц для взрослого пациента).

Начальную суточную дозу 10 мг/кг можно рассматривать для пациентов, у которых не требуется снижение повышенных уровней железа в организме и которые также получают менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно >2 единиц в месяц для взрослого пациента). Необходимо контролировать ответ у пациента и рассмотреть вопрос о повышении дозы, если достаточная эффективность не достигнута.

У пациентов, уже получающих эффективное лечение дефероксамином, следует рассматривать диспергируемых таблеток Эксиджад^®, которая составляет половину от дозы дефероксамина (например, пациент, который получает 40 мг/кг/сутки дефероксамина 5 дней в неделю (или эквивалент), может быть переведен на начальную суточную дозу 20 мг/кг/сутки диспергируемых таблеток Эксиджад^®). Если полученная при этом суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать ответ у пациента и рассмотреть вопрос о повышении дозы, если достаточная эффективность не достигнута.

Коррекция дозы

Рекомендуется контролировать ферритин сыворотки ежемесячно и выполнять коррекцию дозы препарата Эксиджад^® при необходимости каждые 3–6 месяцев в зависимости от тенденций изменений ферритина сыворотки. Коррекция дозы может выполняться этапами по 5–10 мг/кг и должна подбираться в зависимости от индивидуального ответа у пациента и целей лечения (поддержание или снижение нагрузки железом). У пациентов, у которых не достигается адекватный контроль при применении доз 30 мг/кг (например, уровни ферритина сыворотки постоянно выше 2500 мкг/л без наблюдаемой тенденции к снижению с течением времени), может быть рассмотрено применение доз до 40 мг/кг. Имеющиеся данные по долгосрочной эффективности и безопасности диспергируемых таблеток Эксиджад^® в дозах выше 30 мг/кг в настоящее время ограничены (264 пациента наблюдались в среднем в течение 1 года после повышения дозы). Если при дозах до 30 мг/кг наблюдается лишь весьма низкий контроль гемосидероза, дальнейшее повышение дозы (до максимальной дозы 40 мг/кг) может не привести к достижению требуемого контроля и следует рассмотреть альтернативные варианты терапии. Если удовлетворительный контроль не достигается при приеме доз выше 30 мг/кг, поддерживающая терапия подобными дозами осуществляться не должна и следует по возможности рассмотреть альтернативные варианты лечения. Применение доз выше 40 мг/кг не рекомендуется, так как опыт применения доз выше данного уровня весьма ограничен.

У пациентов, получающих дозы более 30 мг/кг при достижении контроля (то есть уровни ферритина сыворотки постоянно ниже 2500 мкг/л с тенденцией к снижению с течением времени), следует рассмотреть этапное снижение дозы по 5–10 мг/кг. У пациентов, достигших целевого уровня ферритина сыворотки (обычно от 500 до 1000 мкг/л) следует рассмотреть постепенное снижение дозы по 5–10 мг/кг для поддержания уровня ферритина сыворотки в целевом диапазоне и для снижения риска избыточного хелатирования. Если уровень ферритина сыворотки постоянно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Хелатную терапию следует начинать только при наличии признаков перегрузки железом (концентрация железа в печени [КЖП] ≥ 5 мг железа на 1 г сухой массы или постоянное повышение ферритина сыворотки >800 мкг/л). Концентрация железа в печени является предпочтительным методом и должна по возможности использоваться для определения перегрузки железом. При хелатной терапии следует соблюдать осторожность для снижения риска избыточного хелатирования у пациентов.

При переводе с таблеток, покрытых пленочной оболочкой, на диспергируемые таблетки доза диспергируемых таблеток должна быть на 40 % выше дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и округлена до ближайшей целой таблетки.

Соответствующие дозы для обеих лекарственных форм приводятся в таблице ниже.

Таблица 2. Рекомендованные дозы при синдромах талассемии без зависимости от трансфузий

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза диспергируемых таблеток Эксиджад^® у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы

Рекомендуется выполнять мониторинг сывороточного ферритина ежемесячно для оценки ответа пациента на лечение и с целью снижения риска избыточного хелатирования. Через каждые 3–6 месяцев лечения следует рассматривать повышение дозы поэтапно на 5–10 мг/кг, если концентрация железа в печени у пациента составляет ≥ 7 мг Fe/г сухой массы или ферритин сыворотки постоянно > 2000 мкг/л без наблюдающейся тенденции к снижению, а также при хорошей переносимости препарата у пациента. Применение доз выше 20 мг/кг не рекомендуется, так как опыт применения доз выше данного уровня у пациентов с синдромами талассемии, не зависимыми от трансфузий, отсутствует.

У пациентов, у которых концентрации железа в печени не оценивались и ферритин сыворотки ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг.

У пациентов, у которых доза повышается до уровня > 10 мг/кг, снижение дозы до 10 мг/кг и менее рекомендуется при достижении концентрации железа в печения < 7 мг Fe/г сухой массы или ферритина сыворотки ≤ 2000 мкг/л.

Прекращение терапии

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (концентрация железа в печени < 3 мг Fe/г сухой массы или ферритин сыворотки < 300 мкг/л) лечение должно быть прекращено. Данные по возобновлению терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительных уровней железа в крови отсутствуют, поэтому повторное лечение не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети

Трансфузионная перегрузка железом

Рекомендации по дозировке у детей в возрасте от 2 до 17 лет с трансфузионной перегрузкой железом аналогичны рекомендациям для взрослых пациенто. Рекомендуется выполнять мониторинг сывороточного ферритина ежемесячно для оценки ответа пациента на лечение и с целью снижения риска избыточного хелатирования. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей с течением времени.

У детей с трансфузионной перегрузкой железом в возрасте от 2 до 5 лет уровни воздействия ниже, чем у взрослых пациентов. Таким образом, в данной возрастной группе могут потребоваться более высокие дозы, чем необходимы у взрослых. Тем не менее начальная доза должна быть такой же, как и у взрослых пациентов, с последующей индивидуальной подборкой.

Синдромы талассемии, не зависимые от трансфузий

У детей с синдромами талассемии, не зависимой от трансфузий, доза не должна превышать 10 мг/кг. У данных пациентов следует более тщательно контролировать концентрацию железа в печени и ферритин сыворотки во избежание избыточного хелатообразования: помимо ежемесячного контроля ферритина сыворотки следует контролировать концентрацию железа в печени каждые три месяца при уровнях ферритина сыворотки ≤ 800 мкг/л.

Дети от рождения до 23 месяцев

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад^® у детей от рождения до 23 месяцев не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендации по дозировке у пожилых пациентов аналогичны представленным выше. В клинических исследованиях у пожилых пациентов отмечалась более высокая частота нежелательных реакций в сравнении с более молодыми пациентами (в частности, диареи), и их следует тщательно наблюдать для выявления нежелательных реакций, при которых может потребоваться коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Эксиджад^® не рекомендуется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). У пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью) доза должна быть значительно снижена с последующим прогрессивным повышением до предела в 50 %. Препарат Эксиджад^® у данных пациентов должен применяться с осторожностью. Функцию печени у всех пациентов следует контролировать до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем ежемесячно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Эксиджад^® не изучался у пациентов с нарушением функции почек и противопоказан у пациентов с установленным значением клиренса креатинина <60 мл/мин.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Диспергируемые таблетки Эксиджад® следует принимать один раз в сутки на голодный желудок не менее чем за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время ежедневно. Диспергируемые таблетки растворяются при помешивании в стакане воды или апельсинового, или яблочного сока (от 100 до 200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии остаток можно ресуспендировать в небольшом объеме воды или сока и проглотить. Запрещается разжевывать или проглатывать таблетки целиком.

К ранним симптомам острой передозировки относятся нарушения со стороны системы пищеварения, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о развитии заболеваний печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночных ферментов и креатинина, которые восстанавливались до нормальных значений после прекращения лечения. Ошибочное однократное введение препарата в дозе 90 мг/кг повлекло к развитию синдрома Фанкони, который разрешился после лечения.

Лечение: специфического антидота для деферазирокса нет. Лечение передозировки может проходить в установленном порядке, а также с применением средств симптоматической терапии.

Очень часто

- повышение уровня креатинина в крови

Часто

- головная боль

- диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия

- повышение уровня трансаминаз

- сыпь, зуд

- протеинурия

Нечасто

- беспокойство, нарушение сна

- головокружение

- катаракта, макулопатия

- глухота

- боли в гортани

- желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит

- гепатит, желчнокаменная болезнь

- нарушение пигментации

- почечное тубулярное нарушение (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия

- повышение температуры тела, отек, усталость

Редко

- оптический неврит зрительного нерва

- эзофагит

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Неизвестно

- панцитопения ¹, тромбоцитопения ¹, ухудшение анемии¹, нейтропения ¹

- реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и сосудистый отек) ¹

- метаболический ацидоз ¹

- перфорация желудочно-кишечного тракта ¹, острый панкреатит ¹

- печеночная недостаточность ¹

- синдром Стивенса-Джонсона ¹, васкулит при гиперчувствительности ¹, крапивница ¹, полиморфная эритема ¹, алопеция ¹, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) ¹

- острая почечная недостаточность ^{1, 2}, тубулоинтерстициальный нефрит ¹, мочекаменная болезнь ¹, некроз почечных канальцев ¹

¹ Нежелательные реакции, отмеченные при применении, были выявлены в спонтанных сообщениях, для которых не всегда возможно достоверно установить частоту или причинную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.

² отмечались тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммонемической энцефалопатии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наличие камней в желчном пузыре и связанные билиарные нарушения отмечались примерно у 2 % пациентов. Повышения печеночных трансаминаз отмечались как нежелательная реакция примерно у 2 % пациентов. Повышения трансаминаз с превышением верхней границы нормы более чем в 10 раз, указывающие на гепатит, отмечались нечасто (0,3 %). При применении деферазирокса отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов с имеющимся циррозом печени. Были получены сообщения о метаболическом ацидозе. У основного количества данных пациентов наблюдались нарушения со стороны почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони) или диарея или состояния, при которых нарушения кислотно-щелочного баланса являются известным осложнением. Наблюдались случаи серьезного острого панкреатита без подтвержденных сопутствующих билиарных состояний. Как и при терапии прочими хелаторами железа, наблюдались редкие случаи снижения слухового восприятия высоких частот и помутнения хрусталика (ранняя катаракта) у пациентов, получавших деферазирокс.

Дети

Диарея чаще отмечалась у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у пожилых пациентов.

Почечная тубулопатия отмечалась преимущественно у детей и подростков с бета-талассемией, получавших препарат деферазирокс. В полученных сообщениях высокая доля случаев метаболического ацидоза у детей была отмечена в контексте синдрома Фанкони.

Отмечался острый панкреатит, особенно у детей и подростков.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от влаги месте. 

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности