5 мл препарата содержат

активное вещество - натрия вальпроат 500 мг

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Для лечения эпилептических приступов, если пероральный прием вальпроевой кислоты временно невозможен.

- гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ

- заболевания печени в анамнезе больного или у родственников, особенно связанные с применением лекарственного средства

- острый гепатит

- хронический гепатит

- выраженные нарушения печеночной или панкреатической функции

- нарушения функции печени, приведшие к смерти у родных братьев или сестер при лечении вальпроевой кислотой

- печеночная порфирия

- нарушения свертывания крови

- почечная дисфункция

- сахарный диабет I типа

- пациенты с установленным дефицитом ферментов в цикле образования мочевины

- пациенты с митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем фермент митохондриальной γ -полимеразы (POLG, например, синдром Альперса- Гуттенлохера), и детям в возрасте младше двух лет с подозрениями на заболевания, обусловленные расстройствами, связанными с POLG

- женщины с детородным потенциалом, если не соблюдены все условия программы профилактики беременности

- комбинированный прием со зверобоем

- период беременности и кормления грудью

- беременные женщины, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующая терапевтическая альтернатива

- женщины с детородным потенциалом, если не выполнены все условия программы предупреждения беременности

Программа по предупреждению беременности

Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже.

Конвулекс противопоказан в следующих ситуациях:

• при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения

• у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности

Условия Программы по предупреждению беременности

Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что:

• индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков.

• вероятность беременности оценивается для всех пациенток.

• пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.

• пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости.

• пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого предупреждения в рамке) без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом.

• пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии.

• пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции.

• пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности.

• пациентка получила руководство для пациента.

• пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками).

Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности.

Девочки

Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что:

• родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация.

• родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.

• у пациенток, у которых началась менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия.

Тест на беременность

Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции.

Эстроген-содержащие препараты

Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Лицу, которое назначает препарат (лечащий врач), следует мониторировать клинический ответ (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов.

Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодные пересмотры лечения врачом

Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим препаратом для лечения пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции.

Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

В случае беременности

Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

Фармацевт должен удостовериться в том, что:

- карточка пациента предоставляется при каждой выдаче Конвулекс, и пациенты понимают ее содержание

- пациентки проинформированы о том, что применение Конвулекс нельзя прерывать и что в случае планирования или предполагаемой беременности необходимо немедленно обратиться к специалисту.

Образовательные материалы

Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер касательно тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, использующим вальпроат.

Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана специалистом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.

Возобновление приступов

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому возобновлению частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевание печени

Условия появления

В исключительных случаях сообщается о тяжелых нарушениях функции печени, иногда с летальным исходом. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелыми эпилептическими приступами, особенно те, которые сопровождаются повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или наследственными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.

Предупреждающие признаки

Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, должны быть приняты во внимание два состояния, особенно в отношении пациентов группы риска (смотрите «Условия появления»), которые могут предшествовать желтухе:

• во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.

• во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.

Рекомендуется поставить в известность пациентов, а если это дети, то их семьи, что при появлении любых подобных признаков следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует сразу же выполнить функциональные пробы печени.

Обнаружение

В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.

Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение препаратом Конвулекс должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).

Панкреатит

В очень редких случаях отмечался панкреатит, который может привести к летальному исходу. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в особую группу риска.

Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическим нарушением или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.

Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.

В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.

Риск суицида

Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал легкое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.

Пациенты с известным или предполагаемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена кодируемого POLG.

В частности, острая печеночная недостаточность и смертельные исходы от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.

Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.

Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами.

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства

Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с обнаружением церебральной атрофии при нейровизуализации. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.

Информация, связанная с содержанием натрия

Данный лекарственный препарат содержит 118,8 мг натрия на 5 мл препарата (эквивалентно 18,8% рекомендованной суточной дозе согласно данным ВОЗ в 2 г натрия у взрослых). Это должно учитываться в отношении пациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия.

В начале комбинированной антиэпилептической терапии, Конвулекса раствора с другими противосудорожными средствами, рекомендуется контроль уровня антиэпилептиков в плазме для индивидуальной дозировки.

Противопоказанные комбинации

В комбинации со Зверобоем

Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства.

Нерекомендуемые комбинации

В комбинации с Ламотриджином

Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия). В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.

В комбинации с Пенемами

Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

В комбинации с Ацетазоламидом

Может возникнуть повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с Азтреонамом

Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме. Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.

В комбинации с Карбамазепином

Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.

Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция обоих противосудорожных средств.

В комбинации с Фелбаматом

Может возникнуть повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с риском передозировки. Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.

Эстроген-содержащие препараты, эстроген-содержащие гормональные контрацептивы

Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и может увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке.

С другой стороны, вальпроат не обладает энзим-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстроген-содержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

В комбинации с Нимодипином (перорально, путем экстраполяции, на инъекционное введение)

Существует риск 50% повышения плазменной концентрации нимодипина. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным давлением.

В комбинации с Фенобарбиталом и путем экстраполяции на примидон

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с Фенитоином (и с экстрополяцией на фосфенитоин)

Может возникнуть повышенная гипераммониемия с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с Пропофолом

Может возникнуть увеличение плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроатом.

В комбинации с Рифампицином

Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.

Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.

В комбинации с Руфинамидом

Может произойти увеличение плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей весом менее 30 кг. У детей весом менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена.

В комбинации с Топираматом

Может произойти увеличение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с Зидовудином

Существует риск усиления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.

В комбинации с Зонисамидом

Может произойти увеличение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии. Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.

В комбинации с Метамизолом

Метамизол может снижать уровень вальпроата в сыворотке крови при совместном введении, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата. Лица, назначающие лекарства, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог) и при необходимости учитывать мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови.

Другие формы взаимодействия

В комбинации с Литием

Конвулекс не влияет на концентрацию лития в сыворотке.

Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.

Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.

В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.

Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).

В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.

Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.

Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой. Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска.

Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в виде кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложные положительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

На протяжении всего лечения препаратом Конвулекс не рекомендуется потреблять алкоголь.

Применение в педиатрии

В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени или панкреатита среди пациентов данной группы.

В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.

В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Тератогенность и влияние на неврологическое развитие

Врожденные пороки развития

Данные, полученные из мета-анализа (включая регистры и когортные исследования), показали, что 10,73% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития (95% ДИ: 8,16-13,29), что представляет собой большой риск серьезных врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которой риск составляет около 2-3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.

Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также множественные аномалии, связанные с различными системами организма.

Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (вторичный эффект) и / или прямой токсичности на функции слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушения слуха. Не во всех вариантах были известны последствия. В большинстве случаев с известным следствием выздоровления не наступило.

Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к глазным мальформациям (включая колобомы и микрофтальмию), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными дефектами. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрительные способности.

Нарушения неврологического развития

Исследования показали, что внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у детей. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание), проблемы с памятью.

Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя нельзя исключать роль отягощающих факторов, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери.

Данные о долгосрочных результатах ограничены.

Имеются данные, полученные из популяционного исследования, свидетельствуют, в пользу того, что дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), а также детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Согласно данным, полученным из другого популяционного исследования, свидетельствуют, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно 1,5 увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Препарат Конвулекс не следует применять у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Конвулекс можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности:

- пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения).

- пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции.

- пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

У женщин с репродуктивным потенциалом отношение пользы-риска следует тщательно переоценивать через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).

Эстроген-содержащие препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.

Если женщина планирует беременность

Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.

Применение добавок фолатов до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.

Беременные женщины

Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.

Если женщина, использующая вальпроат забеременела, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.

Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для плода.

Если, несмотря на известные риски применения вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то:

• необходимо использовать минимальную эффективную дозу;

• следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.

Всех пациенток, применяющих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.

- следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций.

До родов

До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свёртывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ).

Риск у новорожденных

Сообщалось о развитии очень редких случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или, обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Однако, этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита факторов витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.

Постнатальный мониторинг / мониторинг детей

Необходимо осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.

Кормление грудью

Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10% от содержания в материнской сыворотке. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, леченых вальпроатом женщин.

Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Конвулекс с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Применение вальпроата также может влиять на фертильность мужчин (в частности, в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций (вождение автотранспорта и управление механизмами).

Контроль над приступами, возникающий в результате лечения с применением вальпроевой кислоты, во многих случаях, позволяет пациентам принимать активное участие в дорожном движении.

Однако пациенты, управляющие транспортным средством или работающие с механизмами / оборудованием, должны осознавать, что у них может возникнуть временное помрачение сознания, прежде всего, при комбинированной противоэпилептической терапии или при одновременном лечении с применением Бензодиазепинов.

Режим дозирования

У детей женского пола и женщин детородного возраста лечение вальпроатом следует начинать и вести под наблюдением специалиста, имеющего опыт ведения эпилепсии.

Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, в этом случае препарат назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, использующих вальпроат.

Суточные дозы должны быть выбраны и индивидуально адаптированы согласно возрасту, весу тела и индивидуальной чувствительности к вальпроату. Необходимо, добиться оптимального контроля над приступами, в минимальной дозировке.

Так, как не имеется никакой терапевтической корреляции между суточной дозой, серологической концентрацией и терапевтическим эффектом, оптимальная дозировка должна быть определена на основе клинического ответа.

Обычно, рекомендуются следующие дозировки:

Для медленного внутривенного введения, рекомендуемая доза - 5-10 мг натрия вальпроата на кг массы тела. У взрослых больных, это составляет приблизительно 500 мг натрия вальпроата или 1 ампула Конвулекса для больного, весом 65 кг.

В виде инфузии, рекомендуемая доза 0.5 - 1 мг натрия вальпроата на кг массы тела в час.

Использование у больных уже получающих вальпроевую кислоту перорально:

Перевод больных от перорального приема Конвулекса к внутривенному введению может быть выполнен в соотношении дозы 1:1. Парентеральное введение Конвулекса должно назначаться через 12 часов после последней пероральной дозы, в виде инъекции или инфузии.

В случаях, когда необходимо быстро достичь и поддерживать высокие плазменные концентрации, рекомендуется внутривенное введение 15 мг натрия вальпроата на кг веса тела в течение 5 минут. Через 30 минут начинать инфузионное введение 1 мг/кг/час под постоянным контролем до достижения плазменной концентрации приблизительно 75 мкг/мл. Для оптимальной адаптации терапии к отдельным требованиям, дозировка должна регулироваться согласно клиническому состоянию больного.

Максимальная суточная доза 2500 мг натрия вальпроата не должна превышаться.

Особые группы пациентов

Дети

У детей (старше 2 месяцев) уровень дозы, предварительно получаемой перорально (обычно 20 - 30 мг натрия вальпроата/кг/сутки) обычно сохраняется. Внутривенное введение или инфузия назначается в дозировке 0.8 - 1.35 мг/кг/час.

Рекомендуемые средние суточные дозы:

- для взрослых и пожилых больных - 20 мг натрия вальпроата/кг массы тела,

- для подростков с 14 лет - 25 мг натрия вальпроата/кг массы тела,

- для детей с периода новорожденности и до 14 лет - 30 мг натрия вальпроата/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Дозировка должны подбираться индивидуально на основании клинического ответа

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Может оказаться необходимым снизить дозу препарата. Дозу следует подбирать по мониторингу клинического состояния, поскольку показатели концентрации в плазме могут оказаться недостаточно информативными.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Натрия вальпроат подлежит диализу. Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за пациентом.

Метод и путь введения

Когда назначается лекарственное средство, содержащее вальпроевую кислоту в комбинации с другим антиэпилептическим лечением, дозировку используемых антиэпилептиков, нужно понижать немедленно, особенно в случае с фенобарбиталом.

Конвулекс раствор для инъекций должен быть введен медленно (более чем 3-5 минут) строго внутривенно, или назначается инфузионно (непрерывно или в повторных дозах).

Для подготовки инфузионной смеси могут использоваться следующие растворы: изотонический раствор хлорида натрия, 5 % раствор глюкозы, раствор Рингера лактат.

Для 5 мл Конвулекса (= 500 мг натрия вальпроата) в 500 мл раствора для инфузий, скорость введения - 1 мл инфузионного раствора / кг /час.

Если другие медикаменты также назначаются внутривенно, Конвулекс нужно вводить отдельно.

Конвулекс, раствор для инъекций должен быть заменен пероральной формой, как только состояние больного это позволяет. Как правило, пероральный прием начинают через 12 часов после окончания инфузии.

Антиэпилептическая терапия обычно долгосрочная. Начало терапии, продолжительность и прекращение приема лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту должны рассматриваться индивидуально. Обычно, сокращение дозы и прекращение лечения должны рассматриваться только, когда больные были свободны от приступов, по крайней мере, 2-3 года. Прекращение должно быть выполнено очень постепенными сокращениями дозы, от одного до двух лет; в течение этого периода, результаты электроэнцефалографии не должны ухудшиться.

При сокращении дозировки у детей, нужно принимать во внимание возрастное изменение дозы в отношении веса тела в кг.

Разовая и суточная дозы. Максимальная разовая и суточная дозы для детей указываются с учетом возраста, массы и (или) поверхности тела.

У больных с почечной недостаточностью и гипопротеинемией, должно быть принято во внимание увеличение свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови; при необходимости разовую дозу лекарственного средства следует уменьшить.

Симптомы: кома, которая может быть более или менее глубокой с мышечной гипотонией, гипорефлексия, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз, гипотония и коллапс/кардиоваскулярный шок. Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, возникающей из-за отёка мозга.

Лечение: промывание желудка, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.

Как правило, прогноз такого отравления благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.

В случае передозировки содержание натрия в препаратах, содержащих вальпроат, может привести к гипернатриемии.

Очень часто

• тошнота

• тремор

Часто

• экстрапирамидальные расстройства (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)

• ступор и летаргия, судорожные приступы, иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)

• седация, расстройства памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение

• потеря слуха

• нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа

• рвота

• нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области

• диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, при продолжительном приеме разрешается через несколько дней, без отмены лечения

• временное и/или дозозависимое выпадение волос

• гипонатриемия

• кровоизлияние

• повышение массы тела (ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться)

• анемия, тромбоцитопения, дозозависимая тромбоцитопения, обычно выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий; при бессимптомной тромбоцитопении, по возможности с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, простое снижение дозировки препарата обычно ведет к разрешению тромбоцитопении

• спутанность сознания, галлюцинации

• агрессивность, ажитация, расстройство внимания (главным образом у детей)

• заболевание печени

• нерегулярные менструации

• недержание мочи

Нечасто

• лейкопения, панцитопения

• кома, энцефалопатия, летаргия (иногда ведущая к преходящей коме (энцефалопатии)) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время комбинированной терапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)

• обратимый синдром Паркинсона (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации), атаксия, парестезия

• экссудативный плеврит

• панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения

• почечная недостаточность

• ангионевротический отек, кожные реакции, заболевания волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)

• синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенных гормонов)

• кожный васкулит, в основном лейкоцитокластический васкулит

• гипотермия, нетяжелая форма периферического отека

• аменорея

• снижение минеральной плотности кости, остеопения, остеопороз и переломы (при длительном лечении препаратом Конвулекс). Механизм действия препарата Конвулекс на костный метаболизм неизвестен.

Редко

• аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз

• снижение, по крайней мере, одного фактора коагуляции, аномальные результаты тестов коагуляции (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение МНО), дефицит витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы

• диплопия

• когнитивные нарушения с бессимптомным и прогрессирующим началом (могут прогрессировать до полной деменции), которые могут быть обратимыми в течение нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)

• энурез, тубулоинтерстициальный нефрит

• обратимый синдром Фанкони

• гипотиреоз

• гипераммониемия (изолированная и умеренная при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени, особенно при политерапии и не требует отмены препарата. Сообщалось о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами, которые могут перейти в кому и требуют проведение дополнительных анализов)

• миелодиспластический синдром

• ожирение

• влияние на сперматогенез (в частности, ограничение подвижности сперматозоидов), поликистоз яичников

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости

• острая системная красная волчанка, рабдомиолиз

• нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (главным образом у детей)

Частота неизвестна

• врожденные мальформации и нарушения неврологического развития

• риск локального некроза тканей в случае повторных инъекций

Хранить в защищённом от света месте, при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

5 лет

Не применять по истечении срока годности!