Нофлук Раствор Для Инфузий 2 Мг/мл 100 Мл в Алматы | «VMG Pharmaceuticals Pvt. Ltd»

100 мл раствора содержат

активное вещество - флуконазол 200 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид или кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Фармакокинетика

После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме крови. У больных с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% соответствующих уровней в плазме. Концентрации в плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5 дню при ежедневном введении 1 раз в сутки.

Применение в первый день дозы, в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90% равновесной концентрации ко второму дню. Кажущийся объем распределения приближается к общему объему воды в организме. С белками плазмы связывается небольшая часть флуконазола (11-12%). Период полувыведения - длительный (30 часов). Флуконазол выводится из организма в основном почками; при этом приблизительно 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде. Клиренс флуконазола находится в прямой пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Метаболитов в периферической крови не обнаружено.

Фармакодинамика

Флуконазол – действующее вещество препарата Нофлук относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мамбранах грибов. Не обладает андрогенной активностью. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichoptyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

- криптококкоз: криптококковый менингит, криптококковые инфекции легких и кожи; профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом, при пересадке органов или в других случаях иммунодефицита

- генерализованный кандидомикоз: кандидемия, диссеминированный кандидомикоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей), в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к их развитию – лечение и профилактика

- кандидомикозы слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода и неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов)

- генитальный кандидоз: вагинальный (острый или в хронической рецидивирующей форме), баланит

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии

- микозы кожы, стоп, кожные кандидозные инфекции, онихомикоз, отрубевидный лишай

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и к другим производным триазола в анамнезе

- одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом, эритромицином

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин

- тяжелые стадии заболевания сердца

- беременность и период лактации

Цизаприд (у больных, одновременно получавших лечение цизапридом и флуконазолом, отмечали нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, включая приступы «torsade de pointes».

Терфенадин (субстрат фермента CYP 3A4). При совместном применении терфенадина и производных триазола отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT. Флуконазол в дозе 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию терфенадина в крови.

Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4). Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелой, иногда смертельной побочной реакцией на сердце.

Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4)
При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, AUC алфентанила увеличивался на 50 %, а клиренс снижался на 55 %, вероятно вследствие ингибирования фермента CYP 3A4. При совместном применении алфентанила и флуконазола может стать необходимым коррекция дозы препаратов.

Амитриптилин
Флуконазол усиливает действие амитриптилина. При совместном применении флуконазола и нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение концентрации нортриптилина в плазме крови. Необходимо контролировать уровень амитриптилина в плазме крови и может потребоваться коррекция дозы амитриптилина.

Бензодиазепины (короткого времени действия, субстраты фермента CYP 3A4) При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение концентрации мидазолама и его психомоторных эффектов. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама приводит к увеличению AUC и периода полувыведения триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
Если больным, получающим флуконазол, требуется применение бензодиазепинов, необходимо снижение дозы бензодиазепина и тщательное наблюдение за больными.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) (субстрат фермента CYP 3A4)
Некоторые антагонисты кальция (производные дигидропиридинов: нифедипин, израпидин, никардипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. При совместном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрации антагонистов кальция в крови и повышение их системного воздействия.

Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9).

При совместном применении с флуконазолом С_max и AUC целекоксиба увеличиваются. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.

Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4)
Флуконазол не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Поэтому при совместном применении препарата и циклоспорина целесообразно периодически контролировать уровень циклоспорина в плазме крови.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.

Диданозин
Совместное применение диданозина и флуконазола не влияло на фармакокинетику и эффективность диданозина. Несмотря на это, целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола. Желательно провести курс терапии флуконазолом до применения диданозина.

Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4)
Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к увеличению концентрации галофантрина в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9 или CYP 3A4)
При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися ферментом CYP 3A4 (например, симвастатин, аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск развития миопатии. В связи с взаимодействием флувастатина и флуконазола площадь под кривой концентрация-время флувастатина может увеличиваться на 200 %. Необходимо осторожно применять флуконазол совместно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае предлагается снизить дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимо наблюдать за больными для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз) и регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

Пероральные антикоагулянты, производные кумарина (субстрат фермента CYP 2C9)
Флуконазол повышает протромбиновое время при одновременном применении с варфарином. Могут отмечаться осложнения в виде кровотечений (гематомы, носовые, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена). Необходимо регулярно контролировать протромбиновое время у больных, принимающих антикоагулянты и флуконазол.

Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9)
Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большей степени отвечает за антагонизм с рецепторами ангиотензина II. При совместном применении лозартана с флуконазолом, концентрация лозартана увеличивается, снижается концентрация активного метаболита. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными и регулярно контролировать артериальное давление.

Пероральные контрацептивные средства
При исследовании здоровых женщин прием 50 мг флуконазола не влиял на уровень действующих веществ пероральных комбинированных контрацептивных средств.
200 мг флуконазола увеличивали площадь под кривой концентрация/время (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %, соответственно. Повторное использование флуконазола в такой дозе, вероятно, не влияет на действие комбинированных пероральных контрацептивных средств.

Фенитоин (субстрат фермента CYP 2C)
При совместном введении 200 мг флуконазола внутривенно и 250 мг фенитоина отмечали увеличение AUC фенитоина на 75 %, а максимальной концентрации на 128 %. При необходимости совместного применения этих препаратов следует регулярно контролировать уровень фенитоина, дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки.

Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4)
У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызывала повышение активности фермента CYP 3A4. Больные, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, должны находиться под наблюдением врача из-за риска развития недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4)
При совместном применении флуконазола и рифабутина концентрация рифабутина в плазме крови увеличивается. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит. Необходим постоянный контроль за состоянием больных, получающих рифабутин и флуконазол.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышает уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

Гидрохлортиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение нескольких доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. При таком влиянии изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется.

Пероральные антидиабетические средства, производные сульфонилмочевины (субстраты фермента CYP 2C)
При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здоровых добровольцев отмечали увеличение периода полувыведения производных сульфонилмочевины. При совместном применении этих препаратов необходимо учитывать возможность развития гипогликемии, поэтому рекомендуется частый контроль глюкозы в крови, и соответствующее уменьшение дозы производных сульфонилмочевины.

Такролимус и сиролимус (субстраты фермента CYP 3A4)
При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации такролимуса в плазме крови и усиление нефротоксичности. Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса. Необходимо проводить тщательный контроль больных, одновременно получающих лечение флуконазолом и такролимусом или сиролимусом.

Теофиллин
Прием 200 мг флуконазола в сутки в течение 14 дней снижает клиренс теофиллина на 18 %. Поэтому при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом требуется наблюдение за больными, а при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, дозу теофиллина необходимо снижать.

Триметрексат
Флуконазол препятствует метаболизму триметрексата, что приводит к увеличению концентрации триметрексата в плазме крови. В случае необходимости совместного применения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярно контролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата.

Зидовудин
В двух фармакокинетических испытаниях при совместном применении флуконазола с зидовудином отмечали увеличение площади под кривой концентрация/время зидовудина на 20 и 74 %. Поэтому рекомендуется контролировать уровнь зидовудина в плазме крови и менять его дозировку.

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: в отдельных случаях отмечали, что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT, вызывая тяжелые аритмии сердца. Поэтому больным, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, флуконазол противопоказан.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus.

Прием пищи, циметидин, антацидные средства, тотальное облучение перед пересадкой костного мозга не влияли на всасывание пероральных форм флуконазола.

В отдельных случаях при наличии тяжелого основного заболевания при применении Нофлука отмечали тяжелую гепатотоксичность, вплоть до летального исхода. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект Нофлука обычно обратим после отмены терапии. У больных во время терапии Нофлуком могут быть изменения функциональных тестов печени, которые необходимо контролировать. Если продолжают терапию, ожидаемую пользу от терапии необходимо сопоставлять с риском развития токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени лечение Нофлуком курс необходимо отменить.

Перед началом курса терапии Нофлуком необходимо откорректировать электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).

Нофлук в редких случаях может вызывать анафилактические реакции. У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречается тяжелая кожная реакция. При появлении сыпи, связанной с лечением поверхностной кожной грибковой инфекции, терапию Нофлуком необходимо отменить. В случае если сыпь появляется у больного, леченного от инвазивного или системного микоза, необходимо постоянно наблюдать за больным, а при появлении пузырчатых поражений кожи или многоформной экссудативной эритемы курс терапии препаратом необходимо прервать.

Нофлук может вызывать удлинение интервала QT. При применении препарата

удлинение интервала QT, мерцание/трепетание предсердий отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска,
такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, способствующая развитию подобных нарушений. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Нофлук следует с осторожностью.

При наличии почечной недостаточности, при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин, дозу препарата надо соответственно снижать. Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.

Женщинам в репродуктивном возрасте, при длительном курсе терапии, необходимо использовать надежный метод контрацепции.

Раствор флуконазола для внутривенного введения совместим с: 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, раствором калия хлорида в глюкозе, 4,2% раствором натрия бикарбоната, раствором Хартманна, аминофузином.

Несмотря на тот факт, что выраженной несовместимости не наблюдалось, не рекомендуется смешивать флуконазол с прочими растворами.

100 мл инфузионного раствора содержат по 15 ммоль ионов натрия и хлора, что следует учитывать при назначении препарата больным, которым необходимо ограничивать прием натрия и жидкости.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При применении препарата требуется осторожность в управлении транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Лечение можно начинать до получения результатов микологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами.

Нофлук назначают внутривенно в виде инфузии (максимальная скорость инфузии 10 мл/мин).

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9 %-ном растворе натрия хлорида с ионным составом, соответствующим 15 ммоль Nа⁺ и 15 ммоль Сl‾. При состояниях, требующих ограничения поступления в организм натрия или жидкости, следует учитывать ионный состав инфузии.

Суточная доза Нофлука зависит от вида инфекции и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, для излечения которого достаточно разового приёма 150 мг Нофлука. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз ВИЧ-инфицированных больных требуют длительного лечения.

Взрослым

• начальная доза при кандидемии, диссеминированном и системном кандидозе составляет 400 мг в первый день, со второго дня 200-400 мг в день. В случае кандидоза, угрожающего жизни, суточная доза может достигать 800 мг, длительность лечения зависит от клинической картины;

• при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, затем 200-400 мг один раз в день не менее 6-8 недель;

• при жизнеугрожающих инфекциях, вызванных Cryptococcus neoformans разовая доза может составлять 800 мг, продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результата посева культуры;

• в целях предупреждения рецидива криптококкового менингита у больных с ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения следует перейти на ежедневный приём 200 мг Нофлука длительное время;

• при орофарингеальном кандидозе обычная суточная доза составляет 50-100 мг, в течение 7-14 дней. При тяжёлых иммуннодефицитных состояниях препарат можно назначать более длительное время;

• в случае атрофического кандидоза ротовой полости обычная доза составляет 50 мг в течение 14 дней при одновременном применении местных антисептиков;

• при кандидозах слизистых оболочек другой локализации - эзофагите, неинвазивных бронхопульмональных инфекциях, уретрите обычная суточная доза – 50-100 мг, длительность лечения 14-30 дней;

• при микозах стоп вызванных дерматофитами, а так же при кандидозе кожи один раз в неделю назначают по 150мг или ежедневно по 50мг. Обычно, курс лечения составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп для лечения может потребоваться 6 недель;

• при кандидозе кожи один раз в неделю назначают по 150 мг или ежедневно по 50 мг. Курс лечения составляет 2-4 недели;

• для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая суточная доза составляет 50 мг в течение 2-4 недель либо 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель, на третьей неделе может потребоваться дополнительная одноразовая доза в 300 мг. В отдельных случаях бывает достаточно однократной дозы в 300-400 мг;

• для лечения онихомикозов рекомендуется приём 150 мг один раз в неделю; лечение следует продолжать до тех пор, пока поражённая часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки большого пальца - 6-12 месяцев. Скорость роста ногтевой пластинки с возрастом замедляется;

• для лечения острого вагинального кандидоза назначается 150 мг внутрь;

• в случае рецидивирующего вагинального кандидоза курс лечения следует повторить, т.е. в течение последующих 4-12 месяцев вводить внутрь по 150 мг препарата один раз в месяц;

• для лечения кандидозного баланита внутрь назначается однократная доза в 150 мг;

• с целью профилактики орофарингеального кандидоза больных ВИЧ-инфекцией по окончании курса лечения каждую неделю назначают по 150 мг препарата длительное время;

• при состояниях иммунной супрессии профилактику кандидоза проводят ежедневными дозами по 50-400 мг. При повышенном риске системной инфекции, например в случае тяжёлой и продолжительной нейтропении, обычная доза составляет 400 мг. Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение Нофлуком ещё в течение одной недели

Детям с периода новорожденности

Дозировку и длительность курса, как и для взрослых, устанавливают индивидуально в зависимости от клинической картины и результата микологического исследования. Детям нельзя назначать дозы, превышающие максимально допустимую дозу для взрослых.

• при кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг веса тела, далее по 3 мг/кг в день;

• при системном кандидозе или криптококковой инфекции в зависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг в день;

Детям с нарушением функции почек редуцированная суточная доза рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых (см. ниже)

Новорожденным с рождения до 4-х недель

в первые две недели жизни препарат следует назначать в вышеуказанной дозировке каждый третий день, т.е. каждые 72 часа из-за медленного выведения флуконазола из организма новорожденных. На третьей и четвёртой неделе жизни ту же дозу назначают через день, т.е. каждые 48 часов.

Лицам пожилого возраста

При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При снижении почечной функции, когда клиренс креатинина < 50 мл/мин, дозы необходимо снизить (см. ниже).

При снижении функции почек (взрослые и дети)

Дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушения почечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренса креатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме:

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в тяжелых случаях – судороги.
Лечение: отмена препарата, промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки; трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%.

Часто >1/100 – <1/10

- головная боль

- тошнота, рвота, боли в животе, диарея

- кожные высыпания

- повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы)

Нечасто >1/1000 – <1/100

- анемия, эозинофилия

- нарушение вкуса, головокружение, парестезия, сонливость, судороги, тремор

- сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры

- функциональные нарушения печени, холестаз, желтуха, гепатит, повышение уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение

- мышечные боли

- усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры

Редко >1/10000 – <1/1000

- анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез

- мерцание/трепетание желудочков, удлинение интервала QT

-гепатотоксичность включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярные повреждения

- анорексия

- бессонница

У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов сходен.

Постмаркетинговые исследования:

- реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз)

- лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения

- гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- гепатит, лекарственное поражение печени

- алопеция

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать после истечения срока годности.