Програф Ампулы 5 Мг/мл 1 Мл №10 в Алматы | Astellas Ireland Co. Ltd

1 мл препарата содержит

активное вещество - такролимус 5 мг,

вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60 (НСО-60), этанол безводный.

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца

- лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам

- гиперчувствительность к вспомогательным компонентам препарата, в частности к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно родственным ему соединениям

Вспомогательные вещества

Препарат Програф^® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл содержит гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, которое указывалось как причина анафилактоидных реакций. Вследствие этого, необходимо проявлять повышенное внимание к пациентам, ранее получавшим препараты, содержащие производные гидрогенизированного полиоксиэтиленом касторового масла, посредством внутривенной инъекции или инфузии, а также к пациентам с предрасположенностью к аллергии. Риск анафилаксии можно снизить при помощи медленной инфузии разбавленного препарата Програф® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл или предварительного приема антигистаминного средства. В течение первых 30 минут инфузии необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет возможной анафилактоидной реакции.

Следует учитывать содержание этанола (638 мг/мл) в препарате Програф^® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл.

Метаболические взаимодействия

Такролимус, находящийся в системном кровотоке, подвергается метаболизму при участии изофермента CYP3A4 в печени. Также существуют свидетельства метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, может оказывать влияние на метаболизм такролимуса и в силу этого увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

Поэтому настоятельно рекомендуется осуществлять строгий контроль концентрации такролимуса в крови, а также удлинения интервала QT (при проведении ЭКГ), функции почек и других побочных эффектов при одновременном применении веществ, которые могут оказывать влияние на метаболизм изофермента CYP3A4, и прерывать терапию или корректировать соответствующим образом дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на одном уровне.

Ингибиторы метаболизма

Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества увеличивают концентрацию такролимуса в крови:

Сильное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми лекарственными препаратами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром, нелфинавиром, саквинавиром),  ингибиторами протеазы ВГС (например, телапревиром, боцепревиром и комбинацией омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при использовании с дазабувиром и без него), или ЦМВ противовирусный летермовир, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб и иматиниб). При одновременном применении этих препаратов снижение дозы такролимуса может потребоваться практически у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия были отмечены с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами растительного происхождения (китайскими), содержащими экстракты Schisandra sphenanthera.

In vitro было продемонстрировано, что следующие препараты являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Было отмечено, что грейпфрутовый сок увеличивает концентрацию такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребление.

Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм такролимуса и тем самым увеличивать концентрацию такролимуса в цельной крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению концентрации такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы крови (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные сахароснижающие препараты).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозицию такролимуса, включают взаимодействия с прокинетиком метоклопрамидом, циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Индукторы метаболизма

Было продемонстрировано клинически, что следующие вещества уменьшают концентрацию такролимуса в крови:

Сильные взаимодействия, которые могут потребовать увеличения дозы такролимуса практически у всех пациентов, были отмечены с рифампицином, фенитоином или лекарственными препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Также были отмечены клинически значимые взаимодействия с фенобарбиталом. Было продемонстрировано, что кортикостероиды в поддерживающих дозах уменьшают концентрации такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемого для лечения острого отторжения, могут приводить к увеличению или уменьшению концентраций такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Такролимус является известным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных препаратов.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Также могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, также следует соблюдать осторожность при применении такролимуса у пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Было продемонстрировано, что такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снижать клиренс контрацептивов на основе стероидов, что приводит к увеличению экспозиции гормона, следует соблюдать особую осторожность при выборе средств контрацепции.

Доступные данные о взаимодействии такролимуса и статинов ограничены. Доступные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов практически не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Данные, полученные на животных, продемонстрировали, что такролимус потенциально способен снижать клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота.

Следует соблюдать осторожность при переключении комбинированной терапии с циклоспорина, который препятствует энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты, на такролимус, который лишен этого эффекта, так как это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Препараты, которые нарушают энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снижать уровень и эффективность микофеноловой кислоты в плазме крови. Терапевтический лекарственный мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот.

Другие взаимодействия, которые приводили к негативным с клинической точки зрения эффектам

Одновременное применение такролимуса с лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может усилить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности было отмечено при применении амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку терапия такролимусом может быть связана с гиперкалиемией или может усиливать уже существующую гиперкалиемию, следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спиронолактона).

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Вещества, которые могут вступать во взаимодействия

Когда вещества, способные к взаимодействию, особенно мощные ингибиторы CYP3A4 (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин и кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (рифампицин, рифабутин) применяют в сочетании с такролимусом, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать для корректировки его дозы с целью поддержания его неизменной экспозиции.

При применении лекарственного препарата Програф^® следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), или других растительных препаратов в связи с риском взаимодействий, которые могут привести к снижению концентрации такролимуса в крови и уменьшению клинического эффекта такролимуса или к увеличению концентрации такролимуса в крови и риска повышения токсичности такролимуса.

Следует избегать одновременное применение циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Следует избегать приема калия в большом количестве, а также применения калийсберегающих диуретиков.

Одновременное применение такролимуса с определенными лекарственными препаратами, которые, оказывают нефротоксические или нейротоксические эффекты, может увеличивать риск возникновения этих эффектов.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, и вакцинация во время терапии такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих терапию такролимусом, была зарегистрирована перфорация в желудочно-кишечном тракте. Поскольку перфорация в желудочно-кишечном тракте является важным с медицинской точки зрения явлением, которое может привести к угрожающему жизни или к серьезному состоянию, следует немедленно решить вопрос проведения адекватной терапии при появлении ее симптомов или признаков.

Поскольку концентрация такролимуса в крови может значимо изменяться во время эпизодов диареи, то в этих случаях рекомендуется дополнительный контроль концентрации такролимуса.

Нарушения со стороны сердца

В редких случаях были отмечена гипертрофия желудочков или гипертрофия перегородки, зарегистрированные как кардиомиопатия. Большинство случаев были обратимыми и развивались преимущественно у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови значительно превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другие наблюдаемые факторы, увеличивающие риск развития этих клинических состояний, включали существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, нарушение функции почек или печени, инфекции, гиперволемию и отеки. Таким образом, пациентам c высоким риском, особенно детям раннего возраста и пациентам, получающим массивную иммуносупрессивную терапию, следует проводить мониторинг, включающий такие обследования, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через три месяца, а затем через 9-12 месяцев). При возникновении отклонений от нормы следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного препарата Програф^® или его замене на другой иммунодепрессант. Применение такролимуса может приводить к удлинению интервала QT и может вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентов с удлинением интервала QT в личном или семейном анамнезе, с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и нарушениями электролитного равновесия. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT или приобретенным удлинением интервала QT, или пациентов, одновременно получающих препараты, которые удлиняют интервал QT, вызывают отклонения от нормы концентрации электролитов или увеличивают экспозицию такролимуса.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, получавших препарат Програф®, были зарегистрированы случаи лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Пациенты, переведенные на терапию лекарственным препаратом Програф^®, не должны одновременно получать антилимфоцитарную терапию. Был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у детей младшего возраста (<2 лет) с отрицательным результатом анализа на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ-VCA). Таким образом, в данной группе пациентов следует проводить серологическое исследование на ВЭБ-VCA до начала терапии лекарственным препаратом Програф^®. Во время терапии рекомендуется тщательный мониторинг EB-VCA. Положительный результат ПЦР на ВЭБ может сохраняться в течение нескольких месяцев и сам по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и при применении других иммунодепрессантов, в связи с потенциальным риском злокачественных заболеваний кожи, воздействие солнечных лучей и УФ излучения следует ограничивать с помощью защитной одежды и использования солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.

Как и в случае других мощных иммунодепрессантов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

У пациентов, получавших терапию такролимусом, было зарегистрировано развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). При наличии у пациентов, получающих такролимус, симптомов, свидетельствующих о СОЗЭ, таких как головная боль, изменение психического состояния, судороги и нарушение зрения, следует провести радиологическое исследование (например, МРТ). В случае диагностирования СОЗЭ рекомендуется проведение адекватного контроля артериального давления и немедленное прекращение системного применения такролимуса. Большинство пациентов полностью выздоравливает при принятии соответствующих мер.

Нарушения зрения

У пациентов, лечившихся такролимусом, отмечались нарушения зрения, иногда прогрессирующие с потерей зрения. В некоторых случаях сообщалось о разрешении перехода на альтернативную иммуносупрессию. Пациентам следует рекомендовать сообщать об изменениях в остроте зрения, изменениях цветового зрения, помутнении зрения или дефекте поля зрения, и в таких случаях рекомендуется незамедлительная оценка с соответствующим обращением к офтальмологу.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, в том числе лекарственным препаратом Програф®, повышен риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). К ним относятся нефропатия, связанная с ВК вирусом (вирус полиомы человека), а также связанная с вирусом JC (вирус Джона Каннингема) прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Пациенты также подвергаются повышенному риску заражения вирусным гепатитом (например, реактивация гепатита В и С и инфекция de novo, а также гепатит Е, который может стать хроническим). Эти инфекции часто сопровождаются глубоким общим подавлением иммунной системы и могут приводить к серьезным или смертельным состояниям, что следует учитывать врачам при дифференциальной диагностике при иммуносупрессии при ведении пациентов с ухудшением функции печени, почек или неврологическими симптомами. Профилактика и лечение должны осуществляться в соответствии с соответствующими клиническими рекомендациями.

Истинная эритроцитарная аплазия

У пациентов, получающих терапию такролимусом, были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были отмечены факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовирусом В19, фоновое заболевание или сопутствующие препараты, применение которых связано с развитием ИЭА.

При случайном введении в артерию или перивазально разбавленный препарат Програф^® концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл может вызвать раздражение в месте введения.

Беременность и период лактации

Результаты исследований с участием людей показывают, что препарат может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных больных свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, препарат принимают в период беременности только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и только в тех случаях, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов (на сроке <37 недель), а также гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако самопроизвольно нормализуется.

Клинические данные демонстрируют, что такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку негативное воздействие на новорожденного не может быть исключено, женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время применения лекарственного препарата Програф^®.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных.

 

При проведении терапии лекарственным препаратом Програф^® необходим тщательный контроль, осуществляемый персоналом, обладающим соответствующей квалификацией и имеющим в распоряжении необходимое оборудование. Только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов с трансплантированными органами, могут назначать лекарственный препарат и изменять начатую иммуносупрессивную терапию.

Общие положения

Начальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. Дозировка препарата Програф^® должна базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, применяемой в сочетании с данными мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. приводимые ниже рекомендованные целевые минимальные концентрации в цельной крови). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть коррекцию режима иммуносупрессивной терапии.

Програф^® может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат начинают получать перорально, при необходимости содержимое капсул смешивают с водой и вводят через назогастральный зонд.

В раннем послеоперационном периоде Програф^® обычно принимают в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозировка препарата Програф может отличаться, в зависимости от выбранного режима иммуносупрессивной терапии.

Режим дозирования

Внутривенно

Концентрат следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем - 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах, использование для разбавления контейнеров из ПВХ не допускается.

Концентрат для инфузий, содержащий 5мг/мл не следует вводить неразведенным.

Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004 – 0.100 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать загрязнения (контаминации).

Длительность лечения

Пациентов следует переключать с внутривенного на пероральное введение препарата сразу же после появления условий, позволяющих осуществить такое переключение, в каждом индивидуальном случае. Внутривенную терапию не следует продолжать в течение более 7 дней.

Рекомендации по дозировке — трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые

Пероральную терапию препаратом Програф необходимо начинать с дозы 0.10–0.20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.01–0.05 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения трансплантата — дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо предусмотреть внутривенную терапию с начальной дозой 0.05 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей

В период после трансплантации дозы препарата Програф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена приема сопутствующих иммунодепрессантов с переходом на монотерапию препаратом Програф^®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф^®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (например, выраженные нежелательные реакции — см. раздел Описание нежелательных реакций), может потребоваться снижение дозы препарата Програф^®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф^® рекомендуются такие же начальные пероральные дозы, как при первичной иммуносупрессии.

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов».

Рекомендации по дозировке — трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые

Пероральную терапию препаратом Програф^® необходимо начинать с дозы 0.20–0.30 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 24 часа после завершения операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.05–0.10 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Профилактика отторжения трансплантата — дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо предусмотреть внутривенную терапию с начальной дозой 0.075–0.100 мг/кг/сутки с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей

В период после трансплантации дозы препарата Програф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена приема сопутствующих иммунодепрессантов с переходом на двухкомпонентную терапию на основе препарата Програф^®. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф^®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (например, выраженные нежелательные реакции — см. раздел Описание нежелательных реакций), может потребоваться снижение дозы препарата Програф^®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф^® рекомендуются такие же начальные пероральные дозы, как при первичной иммуносупрессии.

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов».

Рекомендации по дозировке — трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата — взрослые

Програф^® может применяться в сочетании с индукцией антител (позволяющей отсрочить начало терапии препаратом Програф^®) или, в качестве альтернативы, без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антител пероральную терапию препаратом Програф^® нужно начинать с дозы 0.075 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Прием препарата следует начинать в течение 5 дней после проведения хирургической операции, сразу же после стабилизации клинического состояния пациента. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат перорально, необходимо начать внутривенную терапию с дозой 0.01–0.02 мг/кг/сутки, с введением препарата в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Опубликованы данные по альтернативному подходу, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации.

Этот метод предназначен для пациентов без признаков нарушения функций органов (например, почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сутки применялся в сочетании с микофенолят мофетилом и кортикостероидами или с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата — дети

Препарат Програф^® применялся у детей с трансплантатом сердца как в сочетании, так и без индукции антител.

Если введение препарата Програф^® начинают внутривенно у пациентов без индукции антител, то рекомендуемая начальная доза составляет 0.03–0.05 мг/кг/сутки и введение осуществляют посредством непрерывного 24-часового внутривенного вливания, нацеленного на достижение концентраций такролимуса в цельной крови в 15–25 нг/мл. Пациентов необходимо сразу же, как только позволит их клиническое состояние, переводить на пероральное введение препарата. Пероральная терапия должна начинаться с дозы 0.30 мг/кг/день с введением первой пероральной дозы через 8–12 часов после прекращения внутривенной терапии.

После индукции антител, если терапия препарата Програф^® начинается с перорального применения, рекомендованная стартовая доза составляет 0.10–0.30 мг/кг/сутки и принимается в два приема (например, утром и вечером).

Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей

В период после трансплантации дозы препарата Програф^® обычно снижают. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф^®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител.

У взрослых пациентов, которые переводятся на Програф^®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

У пациентов детского возраста, которые переводятся на Програф^®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.20–0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов».

Рекомендации по дозировке — лечение отторжения, другие аллотрансплантаты

Рекомендации в отношении доз, применяемых при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника, основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. У пациентов с пересаженным легким Програф^® использовался в начальной пероральной дозе 0.10–0.15 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженной поджелудочной железой — в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженным кишечником — в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/сутки.

Коррекция дозировки у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать расчетный минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемого целевого диапазона.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и уровень диуреза).

Пациенты детского возраста

В большинстве случаев пациентам детского возраста требуются дозы, в 1½ –2 раза превышающие дозы у взрослых для достижения похожих концентраций в крови.

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф^®. Лечение препаратом Програф^® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. При повышенном уровне циклоспорина в крови применение препарата нужно отложить. На практике терапию препаратом Програф^® начинали через 12–24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента на циклоспорин необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по целевой минимальной концентрации препарата в цельной крови

Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата индивидуально для каждого пациента.

Для выбора оптимальной дозы применяется несколько иммунологических методов определения концентрации такролимуса в цельной крови, в том числе полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение опубликованных в литературе данных по концентрациям такролимуса в крови с индивидуальными показателями, наблюдаемыми в клинической практике, проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания используемых методов анализа. В современной клинической практике, концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммунологического анализа.

В посттрансплантационный период необходим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. При получении дозы пероральным путем минимальные концентрации в крови должны анализироваться примерно через 12 часов, непосредственно перед получением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна определяться клинической необходимостью. Поскольку Програф^® является препаратом с низким уровнем клиренса, может потребоваться несколько дней для достижения заметных изменений концентраций в крови после коррекции дозы. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в ранний период после трансплантации, а затем периодически на протяжении периода поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после коррекции дозы, внесения изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови.

Анализ данных клинических исследований указывает на то, что у большинства пациентов лечение является успешным при поддержании минимальных концентраций такролимуса в крови на уровне менее 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации такролимуса в цельной крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний период после трансплантации у пациентов после трансплантации печени минимальные концентрации препарата в цельной крови, как правило, находятся в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Впоследствии, при поддерживающей терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл.

Сведения о передозировке препарата ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки, симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови и повышенную концентрацию сывороточного креатинина, а также увеличение уровня аланинаминотрансферазы.

Специального антидота к препарату Програф^® не существует. В случае передозировки показано проведение общей поддерживающей терапии и симптоматической терапии.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и экстенсивное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ полагается неэффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями такролимуса в крови хороший результат уменьшения токсических концентраций обеспечивала гемофильтрация или диафильтрация. В случаях интоксикации при пероральном приеме эффективными мерами могут являться промывание желудка и/или использование адсорбентов (например, активированного угля), если такие меры предпринимаются вскоре после приема внутрь.

Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов.

Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением. Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф, были зарегистрированы случаи нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто:

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения от

нормы эритроцитарных показателей

нечасто:   

- коагулопатии, отклонение от нормы показателей свертывания крови и времени кровотечения, панцитопения, нейтропения

редко:                 

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия

неизвестно:        

- истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы

- у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактоидные реакции

Нарушения со стороны эндокринной системы

редко:       

- гирсутизм

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто:      

- гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия

часто:      

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, пониженный аппетит, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения

нечасто:   

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

Нарушения психики

очень часто:      

- бессонница

часто:      

- симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, депрессивное настроение, расстройства и нарушения настроения, кошмарные сновидения, галлюцинации, расстройства психики

нечасто:   

- психотическое расстройство

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто:      

- тремор, головная боль

часто:      

- судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение письма, нарушения со стороны нервной системы

нечасто:   

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

редко:                 

- гипертонус

очень редко:       

- миастения

Нарушения со стороны органа зрения

часто:      

- нечеткость зрения, фотофобия, нарушения со стороны органа зрения

нечасто:   

- катаракта

редко:                 

- слепота

Неизвестно:

- оптическая невропатия

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

часто:      

- шум в ушах

нечасто:   

- тугоухость

редко:                 

- нейросенсорная глухота

очень редко:       

- снижение слуха

Нарушения со стороны сердца

часто:      

- ишемические коронарные расстройства, тахикардия

нечасто:   

- желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения

редко:                 

- перикардиальный выпот

очень редко:       

- двунаправленная желудочковая тахикардия

Сосудистые расстройства

очень часто:       

- артериальная гипертензия

часто:      

- кровотечение, тромбоэмболические и ишемические явления, нарушение периферического кровообращения, гипотензивные сосудистые расстройства

нечасто:   

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто:      

- одышка, легочные паренхиматозные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление

нечасто:   

- дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма

редко:                 

- острый респираторный дистресс-синдром

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто:      

- диарея, тошнота

часто:      

- воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, изъязвление и перфорация в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в животе, признаки и симптомы диспепсии, запор, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения, неоформленный стул, желудочно-кишечные признаки и симптомы

нечасто:   

- паралитическая кишечная непроходимость, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка

редко:       

- частичная кишечная непроходимость, ложные кисты поджелудочной железы

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто:      

- холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит

редко:                 

- тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени

очень редко:       

- печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто:      

- зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение

нечасто:   

- дерматит, фоточувствительность

редко:                 

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

очень редко:       

- синдром Стивенса-Джонсона

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто:      

- артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, боль в спине

нечасто:   

- нарушения со стороны суставов

редко:       

- снижение подвижности

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

очень часто:      

- нарушение функции почек

часто:      

- почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, отклонение от нормы показателей анализа мочи, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры

нечасто:   

- анурия, гемолитико-уремический синдром

очень редко:       

- нефропатия, геморрагический цистит

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто:   

- дисменорея и маточные кровотечения

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто:      

- астенические состояния, фебрильные расстройства, отек, боль и дискомфорт, нарушение восприятия температуры тела

нечасто:   

- полиорганная недостаточность, гриппоподобное состояние, непереносимость повышенной температуры, ощущение сдавления грудной клетки, ощущение тревоги, плохое самочувствие

редко:                 

- жажда, падение, ощущение стеснения в груди, образование язвы

очень редко:       

- увеличение массы жировой ткани

Неизвестно:

- фебрильная нейтропения

Лабораторные и инструментальные данные

часто:      

- отклонение от нормы активности ферментов печени и показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела

нечасто:   

- повышение активности амилазы, отклонение от нормы показателей ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови

очень редко:       

- отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

часто:      

- первичная дисфункция трансплантата

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.

 

По 1 мл препарата в ампулы вместимостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (тип I) с кольцом и точкой. По 10 ампул помещают в пластиковую ячейковую упаковку. По 1 упаковке месте с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках п

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

1 мл