Стиварга Таблетки 40 Мг №84 в Алматы | Bayer AG

Одна таблетка содержит

активное вещество - регорафениб 40 мг (эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный (легкая безводная кремниевая кислота)

cостав пленочной оболочки: Опадрай II^ТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

В качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с:

- метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидина, терапия, направленная против VEGF, и терапия, направленная против EGFR

- нерезектабельными или метастатическими гастроинтестинальными

стромальными опухолями (ГИСО), при прогрессировании на терапии иматинибом или сунитинибом или при непереносимости данного вида

лечения

- гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которым ранее проводилась

терапия сорафенибом.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Воздействие на печень

Отклонения в показателях функциональных тестов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) часто наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга^®. Сообщалось о тяжелых отклонениях в показателях функциональных тестов печени (3 и 4 степень) и дисфункции печени с клиническими проявлениями (включая летальные исходы) в небольшой группе пациентов.

Перед назначением Стиварга^® рекомендуется выполнять функциональные тесты печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и проводить тщательный контроль (как минимум каждые две недели) первые 2 месяца лечения. После чего необходимо продолжить непрерывный мониторинг как минимум один раз в месяц, а также по клиническим показаниям.

Регорафениб представляет собой ингибитор уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникнуть легкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Пациентам, у которых наблюдается ухудшение показателей функциональных тестов печени, связанное с лечением препарата Стиварга^® (а именно, если нет свидетельств каких-либо других альтернативных причин, таких как постпеченочный холестаз или прогрессирование заболевания), следует рассмотреть необходимость изменения дозы и следовать рекомендациям в таблице 2.

Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, через печень.

Рекомендован тщательный мониторинг общего профиля безопасности у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Не следует назначать Стиварга^® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга^® не была исследована в данной группе пациентов и лекарственное воздействие у данных пациентов может усилиться.

Инфекционные заболевания

Стиварга^® была ассоциирована с увеличенной частотой инфекционных заболеваний, некоторые из которых сопровождались летальным исходом.

В случае усиления степени выраженности инфекционного заболевания, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Стиварга^®.

Кровотечения

Стиварга^® была ассоциирована с увеличенной частотой геморрагических проявлений, некоторые из которых были связаны со смертельным исходом. При состояниях, предрасполагающих к кровотечениям, а также у пациентов, принимающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные препараты, которые повышают риск кровотечения, следует контролировать состав крови и показатели коагуляции. Согласно принятым стандартам лечения скрининг и последующую терапию варикоза вен пищевода у пациентов с циррозом печени следует выполнять до начала приема препарата Стиварга^®. В случае тяжелого кровотечения, требующего срочного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос об отмене приема Стиварга^®.

Прободение ЖКТ и фистула

Получены данные о гастроинтестинальной перфорации (включая случаи с летальным исходом) и фистуле у пациентов, получающих Стиварга^®. Известно, что такие осложнения часто обусловлены самим заболеванием у пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями. Рекомендовано прекращение приема Стиварга^® у пациентов, у которых развилась гастроинтестинальная перфорация или фистула.

Ишемия миокарда и инфаркт

Стиварга^® ассоциирована с повышенной частотой возникновения ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением врача на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. Пациентам, у которых развилась сердечная ишемия и/или инфаркт миокарда, рекомендуется прекратить прием Стиварга^® до нормализации состояния. Решение о повторном возобновлении лечения препаратом Стиварга^® следует принимать при тщательном анализе потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента. Лечение препаратом Стиварга^® следует прекратить, если не наблюдается нормализации состояния.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), ассоциированного с лечением препаратом Стиварга^®.

Признаки и симптомы СЗОЛ включают в себя эпилептические припадки, головную боль, изменение в психическом состоянии, нарушения зрения или корковую слепоту с ассоциированной гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЛ требует подтверждения путем визуализации мозга. Пациентам, у которых развился СЗОЛ, рекомендуется прекращение приема Стиварга^® наряду с контролем гипертензии и поддерживающим лечением других симптомов. Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга^® у пациентов с ранее диагностированным СЗОЛ неизвестна.

Артериальная гипертензия

Стиварга^® ассоциирована с повышенной частотой возникновения артериальной гипертензии. Артериальное давление (АД) следует контролировать перед тем, как назначить лечение препаратом Стиварга^®. Контроль АД и лечение артериальной гипертензии рекомендуется проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, несмотря на соответствующее медицинское вмешательство, прием Стиварга^® следует временно приостановить и/или снизить дозировку по усмотрению лечащего врача. В случае гипертонического криза лечение препаратом Стиварга^®, необходимо отменить.

Аневризмы и расслоения артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения препарата Стиварга^® этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Осложнения, связанные с заживлением ран

Учитывая, что лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ослабить или воздействовать на процесс заживления ран, рекомендовано временное прекращение терапии Стиварга^® в случае проведения обширных хирургических вмешательств с позиций предосторожности. Решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Дерматологическая токсичность

Ладонно-подошвенная кожная реакция или ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым дерматологическим нежелательным явлениям при лечении препаратом Стиварга^®. Мероприятия профилактики ЛПКР включают в себя контроль кожных утолщений и применение обувных подушек и перчаток для профилактики напряжения от давления на подошву ног и ладони. Лечение ЛПКР может включать применение кератолитических кремов (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты, наносимых в умеренном количестве только на поврежденные области), а также увлажняющих кремов (наносимых обильно) для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы Стиварга^® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга^® отменяют.

Отклонение биохимических и метаболических лабораторных показателей от нормы

Стиварга^® ассоциирована с повышенной частотой возникновения отклонений в показателях электролитов (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию), а также в метаболических показателях (включая повышение тиреотропного гормона, липазы и амилазы). Эти отклонения, как правило, носят легкий или умеренный характер, не связаны с клиническими проявлениями и, как правило, не требуют прерывания в лечении или снижения дозы. Рекомендуется мониторировать биохимические и метаболические показатели во время лечения препаратом Стиварга^®, а также назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой при необходимости. Прерывание лечения, а также временную или длительную отмену терапии препаратом Стиварга^® необходимо рассмотреть в случае значительных стойких или рецидивирующих отклонений от нормы.

Меры предосторожности при терапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)

Недостаточно данных о пациентах, которые прекратили предшествующую терапию сорафенибом из-за связанной с сорафенибом токсичности или, которые переносили сниженную дозу <400 мг в день. Переносимость препарата Стиварга^® у таких пациентов не установлена.

Ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9 / индукторы CYP3A4

Регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A9.

Введение кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней), сильного ингибитора CYP3A4, при однократной дозе регорафениба (160 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M-2 (N-оксида) и M-5 (N-оксида и N-дезметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено.

Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов UGT1A9 (например, мефенамовой кислоты, дифлунисала и нифлумовой кислоты) во время лечения регорафенибом, поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено.

Введение рифампицина (600 мг на протяжении 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M-5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Регорафениб, а также его активный метаболит M-2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, тогда как метаболит M-5 ингибирует только UGT1A1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии in vivo. Прием регорафениба с 5-дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT1A1 и UGT1A9.

Белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и субстраты P-гликопротеина

Предварительный прием регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 14 дней до назначения однократной дозы розувастатина в дозе 5 мг, являющегося субстратом БРРМЖ, приводило к 3.8-кратному повышению среднего показателя экспозиции (AUC) розувастатина и к 4.6-кратному повышению С_max.

Указанные данные свидетельствуют о том, что сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации других сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение пациентов для выявления признаков и симптомов повышенной экспозиции субстратов БРРМЖ.

Регорафениб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, поэтому может назначаться совместно с субстратами P-гликопротеина, как, например, дигоксин без клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ /стимуляторы Р-гликопротеина и БРРМЖ

Метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы БРРМЖ и Р-гликопротеина могут влиять на экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Субстраты селективных изоформ CYP

Регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в устойчивом состоянии in vivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). Способность ингибировать фермент CYP3A4 in vitro (значение Ki составляет 11,1 мкмоль/л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) была менее ярко выраженная.

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Антибиотики

Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной циркуляции. Сопутствующий прием неомицина, слабо абсорбируемого антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры (который может повлиять на печёночно-кишечную циркуляцию регорафениба) не оказывал влияния на экспозицию регорафениба, однако отмечалось снижение приблизительно на 80% в экспозиции метаболитов М-2 и М-5. Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не изучены.

Препараты для секвестрации солей желчных кислот

Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции. Препараты, применяемые для секвестрации солей желчных кислот, таких как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Поскольку имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (B по шкале Чайлд-Пью), рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не следует назначать Стиварга^® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга^® не была исследована у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек было сопоставимым с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.

Пожилые пациенты

Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пожилыми возраста (65 лет и старше) и молодыми пациентами не наблюдалось.

Пол

Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.

Межэтнические различия

Существенной разницы в воздействии, или эффективности между пациентами различных этнических групп не наблюдалось.

Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности не требуется.

Дети

Нет соответствующего использования препарата Стиварга^® у детей по показанию метастатический колоректальный рак.

Эффективность и безопасность препарата Стиварга^® у детей младше 18 лет по показанию метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлена. Данные отсутствуют.

Суточная доза регорафениба 160 мг содержит 56,06 мг натрия, что составляет 3% от рекомендуемого ВОЗ максимального суточного количества натрия для взрослых в 2 г. Суточная доза 160 мг содержит 1.68 мг лецитина (получаемого из сои).

Беременность

Данных по применению препарата в период беременности нет. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает вредное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности. Препарат Стиварга^® не следует назначать во время беременности без должного обоснования и тщательной оценки пользы для матери и рисков для плода.

Период лактации

Неизвестно выделяется ли регорафениб или его метаболиты с грудным молоком.

Риск для вскармливаемого грудью ребенка невозможно исключить. Регорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие младенца.

Грудное вскармливание следует прекратить в период приема Стиварга^®.

Репродуктивная функция

Данные по воздействию Стиварга^® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщин детородного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть обеспечены эффективной контрацепцией во время лечения и, как минимум, на протяжении 8 недель после ее завершения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследований не проводилось. В случаях, когда у пациентов во время лечения препаратом Стиварга^® наблюдаются симптомы, влияющие на концентрацию внимания и реакцию, рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами до исчезновения таковых симптомов.

Препарат Стиварга^® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Стиварга^® составляет 160 мг (по 4 таблетки, каждая содержащая 40 мг регорафениба) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели.

Изменение в режиме дозирования

Перерыв в приеме препарата и/или снижение дозы может потребоваться исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Изменение дозы производится с учетом 40 мг (одна таблетка) в один шаг.

Самая минимальная рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимых мер в случае ладонно-подошвенной кожной реакции (ЛПКР/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Таблица 1 Рекомендуемые модификации доз и мероприятия при ЛПКР

Для получения информации по рекомендуемым мероприятиям и изменениям дозы в случае ухудшения биохимических показателей функции печени, связанной с приемом Стиварга^® следует использовать таблицу ниже.

Таблица 2 Рекомендуемые мероприятия и модификация доз при связанных с приемом препарата нарушениях биохимических показателей функции печени

Метод и путь введения

Препарат необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после легкой пищи с содержанием жиров менее 30%.

Примером легкой пищи (маложирная) может являться один стакан злаков (около 30 г), 250 мл или один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, один стакан яблочного сока, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира, 17 г белка, 93 г углеводов)

Частота применения с указанием времени приема

Цикл терапии составляет 4 недели.

Длительность лечения

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается благоприятное действие препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Максимальная доза препарата Стиварга^® составляет 220 мг в день.

Симптомы: наиболее частыми побочными действиями при данной дозировке наблюдались дерматологические нарушения, дисфония, диарея, воспаление слизистой, сухость во рту, потеря аппетита, гипертензия, усталость.

Лечение: специального антидота не существует.

При подозрении на передозировку следует немедленно прекратить прием препарата Стиварга^® и начать проведение оптимальной поддерживающей терапии.

Пациентов следует наблюдать до стабилизации состояния.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске приема дозы препарата Стиварга^® необходимо принять препарат в тот же самый день, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать две дозы в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае рвоты после приема регорафениба пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Наиболее серьезные побочные реакции на препарат включают тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорацию в желудочно-кишечном тракте и инфекции.

Наиболее часто (≥30%) у пациентов, получающих препарат Стиварга^®, наблюдались такие побочные реакции как боль, ладонно-подошвенная кожная реакция, астения/слабость, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте.

Побочные реакции определяются по частоте как:

очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и неизвестно (оценка на основании доступных данных невозможна).

Очень часто:

- инфекции*

- тромбоцитопения, анемия

- снижение аппетита и потребляемой пищи

- геморрагия*, гипертензия

- дисфония

- диарея, стоматит, рвота, тошнота, запор

- гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз

- ладонно-подошвенная кожная реакция**, сыпь

- астения/ слабость, боль***, повышенная температура, воспаление слизистой оболочки

- снижение массы тела

Часто:

- лейкопения

- гипотиреоз

- гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия,

гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация

- головная боль, тремор, периферическая нейропатия

- вкусовые расстройства, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит

- алопеция, сухость кожи, эксфолиативные высыпания

- мышечные спазмы

- протеинурия

- понижение уровня амилазы, повышение уровня липазы, аномальное отклонение от нормы международного нормализованного отношения (МНО)

Нечасто:

- реакции гиперчувствительности

- инфаркт миокарда, ишемия миокарда

- гипертонический криз

- гастроинтестинальная перфорация*, желудочно-кишечный свищ, панкреатит

- тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность)*^#

- поражение ногтей, полиморфная эритема

Редко:

- кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи

- синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

- синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

С неизвестной частотой

- аневризмы и расслоения артерий

* сообщалось о случаях с летальным исходом

**          ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA

_# в соответствии с показателями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов DILI

Описание отдельных побочных действий

В большинстве случаев тяжелое поражение печени и дисфункция печени у пациентов имело начало в течение первых 2 месяцев терапии, и характеризовалась нарушениями со стороны печени с повышением уровней трансаминаз >20 раз выше ВГН, с последующим повышением уровня билирубина.

При температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влажности. Храните флакон в плотно закрытом виде.

Хранить в недоступном для детей месте

3 года

После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель.

Не применять по истечении срока годности.