Усента Таблетки 125 Мг №30 в Алматы | Monte Verde S.A.

Одна таблетка содержит:

активное вещество: бозентан 125 мг (в виде бозентана моногидрата
129.0820 мг)

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, крахмал прежелатинизированный, повидон, кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, глицерилбегенат, опадрай белый, железа (III) оксид жёлтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172)

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени приёма препарата. После внутривенного введения бозентана объём его распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются с течением времени. После приёма внутрь системная экспозиция пропорциональна в дозах до 500 мг. При приёме внутрь более высоких доз бозентана, увеличение максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание: абсолютная биодоступность бозентана после приёма внутрь составляет приблизительно 50%, приём пищи не оказывает влияния биодоступность. C_max в плазме крови достигается в течение 3-5 ч после приёма препарат внутрь.

Распределение, метаболизм и выведение: бозентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови (более 98%), в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного введения внутривенно в дозе 250 мг объём распределения составлял 18 л, клиренс – 8,2 л/ч, период полувыведения (t_1/2) – 5,4 ч. При повторном применении концентрация бозентана в плазме крови постепенно снижается до 50-65 % от концентрации, отмеченной при однократном применении. Данное снижение, вероятно, обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан выделяется через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Бозентан образует три метаболита, и только один из них обладает фармакологической активностью. Данный метаболит выводится, главным образом, с желчью. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие активного метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан ингибирует насоса экспорта солей желчных кислот в культурах гепатоцитов.

Данные, полученные в исследованиях іn vitro, демонстрируют, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 и 3A4. Следовательно, не ожидается повышение концентрации в плазме крови лекарственных средств, метаболизируемых с помощью данных изоферментов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На фармакокинетику бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети

У детей, страдающих лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ), исследования проводились при введении доз, объём которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых, страдающих лёгочной артериальной гипертензией. В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых.

Причины такого различия не выяснены, и, возможно, связаны с более активным метаболизмом в печени и экскрецией. Фармакокинетические параметры показывают снижение системной экспозиции по сравнению со взрослыми пациентами с ЛАГ, что может служить причиной снижения эффективности. Безопасность применения повышенных доз у детей не установлена.

Связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и одновременного внутривенного введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) достоверных изменений фармакокинетики препарата отмечено не было. Равновесная AUC бозентана была на 9 % выше, а AUC активного метаболита, Ro 48-5033, была на 33 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика бозентана не изучалась среди пациентов с нарушением функции печени классов В или С по Чайлд-Пью, и применение бозентана у данных пациентов противопоказано.

Нарушение функции почек

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижалась приблизительно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови у данных пациентов возрастала приблизительно в 2 раза, по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек. Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Специфического клинического опыта применения препарата у пациентов, которым назначен гемодиализ, не имеется. На основании физико-химических свойств и высокой степени связывания бозентана с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Фармакодинамика

Усента 125^® является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ET_Д и ET_B. Нейрогормон эндотелин-1 (ET-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ET_Д и ET_B, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.

Концентрации ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при ЛАГ, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет патогенную роль ET-1 при развитии этих заболеваний.

При ЛАГ и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ET-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Усента 125^® конкурентно блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами, снижает сопротивление системных и лёгочных сосудов, что приводит к повышению объёма сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).

 

Лёгочная артериальная гипертензия в том числе:

• первичная лёгочная артериальная гипертензия

• вторичная лёгочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения лёгких

• лёгочная артериальная гипертензия вследствие врождённых пороков сердца с нарушениями гемодинамики по типу синдрома Эйзенгеймера

• профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

• повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата

• нарушение функции печени средней степени тяжести или тяжёлое (класс В или С по Чайлд-Пью)

• исходное превышение активности трансаминаз печени: аспартаттрансаминазы (АСТ) и/или аланинтрансаминазы (АЛТ, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в три раза;

• одновременное применение циклоспорина А

• беременность и период лактации

• репродуктивный возраст у женщин, не использующих надёжные методы контрацепции.

С осторожностью:

• Эффективность бозентана не установлена у пациентов с тяжёлой ЛАГ. Лечение бозентаном может быть начато лишь в том случае, если системное систолическое артериальное давление (АД) превышает 85 мм рт. ст. Следует рассмотреть целесообразность перехода к другим лекарственным средствам, рекомендованным при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния. Соотношение польза/риск для бозентана не было установлено для пациентов с I функциональным классом лёгочной артериальной гипертензии по классификации ВОЗ.

• Положительный эффект бозентана на заживление существующих пальцевых язв отмечен не был.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучалось. Комбинация должна использоваться с осторожностью. Одновременное назначение с флуконазолом, ингибирующим главным образом CYP2C9, но также в определённой степени CYP3A4, может привести к значительному повышению концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине одновременное назначение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 (такого, как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол) и бозентана не рекомендуется.

Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Данные, полученные іn vitro, также дают основание предполагать индукцию изофермента CYP2C19. Следовательно, концентрации в плазме крови веществ, метаболизируемых этими изоферментами, будут снижены при их совместном использовании с бозентаном. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизируемых данными изоферментами. Дозировка данных препаратов должна быть скорректирована после начала применения, изменения дозировки или прекращения лечения бозентаном.

Циклоспорин A: одновременное назначение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. Тем не менее, при совместном использовании концентрация бозентана в плазме крови приблизительно в 30 раз превышала таковую при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови была выше в 3-4 раза. Механизм данного взаимодействия, наиболее вероятно, связан с ингибированием циклоспорином опосредованного транспортным белком захвата бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрата CYP3A4) в крови снижались приблизительно на 50%. Это, скорее всего, связано с индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус: изучение совместного применения такролимуса или сиролимуса и бозентана не проводилось, но такое совместное применение может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови, аналогично совместному применению бозентана с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может уменьшить концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови. Поэтому, одновременное назначение бозентана и такролимуса или сиролимуса не рекомендуется. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациента и концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: одновременное назначение бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки в течение 5 дней снижало концентрацию глибенкламида (субстрата изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови была также снижена на 29%. Дополнительно отмечена повышенная частота повышения уровня трансаминаз печени у пациентов, получающих комбинированное лечение. Как и глибенкламид, так и бозентан ингибируют насос экспорта солей желчных кислот, что может объяснять повышенные уровни трансаминаз. В связи с этим комбинация бозентана и глибенкламида не должна использоваться. Данных о лекарственном взаимодействии с другими препаратами сульфонилмочевины не имеется.

Гормональные контрацептивы: одновременное назначение бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки и перорального контрацептива для однократного приёма, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, снижало AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14% и 31%, соответственно. При этом снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола у отдельных пациенток достигало 56% и 66%, соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно надёжным методом контрацепции независимо от пути введения препарата – внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантов.

Варфарин: одновременное назначение бозентана в дозе 500 мг дважды в сутки в течение 6 дней снижало концентрации в плазме крови как S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрата изофермента CYP3A4), на 29% и 38%, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не сопровождался клинически значимыми изменениями Международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями МНО или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако тщательный контроль МНО рекомендуется особенно в начале лечения и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: одновременное назначение бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки в течение 5 дней снижало концентрации в плазме крови симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) и его активного β-гидрокислотного метаболита на 34% и 46%, соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не изменялась при одновременном приёме симвастатина. При совместном применении бозентана и симвастатина рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное назначение бозентана в течение 6 дней в дозе 62,5 мг дважды в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, увеличивало концентрацию бозентана в плазме крови приблизительно в 2 раза. Коррекция дозы бозентана в данном случае не проводится. Хотя это и не было продемонстрировано в исследованиях in vivo, аналогичное повышение концентрации бозентана в плазме может ожидаться при совместном использовании его с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол или ритонавир). Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором изофермента CYP3A4, пациенты с низким уровнем метаболизма изофермента CYP2C9, подвергаются риску повышения концентрации бозентана в плазме крови до более высоких значений, что может привести к потенциально неблагоприятным нежелательным явлениям.

Рифампицин: одновременное назначение 9 здоровым добровольцам бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки в течение 7 дней с рифампицином, мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, снижало концентрацию бозентана на 58%, в одном случае это снижение достигло практически 90%. В результате ожидается существенно сниженный эффект бозентана при его совместном использовании с рифампицином. Данные о других индукторах изофермента CYP3A4 (например, карбамазепине, фенобарбитале, фенитоине, зверобое продырявленном) отсутствуют, но их одновременное назначение, как ожидается, будет приводить к снижению системного воздействия бозентана. Клинически значимое снижение эффективности не может быть исключено.

Эпопростенол: ограниченные данные, полученные в исследовании, в котором принимали участие 10 детей, получавших комбинацию бозентана и эпопростенола, указывают на то, что после однократного и повторного приёма этих препаратов, значения Cmax и AUC для бозентана были сходными у пациентов, получавших или не получавших продолжительное внутривенное введение эпопростенола.

Силденафил: одновременное назначение бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг три раза в сутки (равновесное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев приводило к снижению AUC силденафила на 63% и повышению AUC бозентана на 50%. При совместном применении данных препаратов требуется соблюдать осторожность.

Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное назначение бозентана в дозе 500 мг дважды в сутки с дигоксином в течение 7 дней снижало AUC, Cmax и Cmin (минимальной концентрации в плазме крови) дигоксина на 12%, 9% и 23%, соответственно. Механизмом данного взаимодействия может быть индукция P-гликопротеина. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется серьёзной. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): одновременное назначение бозентана в дозе 125 мг дважды в сутки и комбинации лопинавир+ритонавир в дозе 400+100 мг дважды в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев приводило к повышению концентрации бозентана в плазме крови приблизительно в 48 раз превышающей таковую при назначении одного бозентана. На 9 день, концентрация бозентана в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше таковой при назначении одного бозентана. Ингибирование ритонавиром транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты и изофермента CYP3A4, снижает клиренс бозентана, и вероятно, является причиной данного взаимодействия. При одновременном назначении лопинавира и ритонавира или других протеазных ингибиторов повышенной активности необходим мониторинг переносимости бозентана пациентами.

После одновременного назначения бозентана в течение 9,5 дней, воздействие лопинавира и ритонавира снижалось до клинически незначимого уровня (приблизительно на 14% и 17%, соответственно). Разумеется, полная индукция бозентаном не была достигнута, и дальнейшее снижение эффективности ингибиторов протеаз не может быть исключено. Рекомендуется контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Сходные эффекты можно ожидать при использовании и других протеазных ингибиторов повышенной активности.

Другие антиретровирусные препараты: специфические рекомендации не могут быть даны по отношению к другим доступным антиретровирусным препаратам в силу отсутствия данных. Следует отметить, что в силу выраженной гепатотоксичности невирапина, которая может суммироваться с гепатотоксичностью бозентана, данная комбинация препаратов не может быть рекомендована.

 

Не установлена эффективность Усента 125^® у больных, с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Следует рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния.

Не установлено соотношение пользы/риска у больных с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса по классификации ВОЗ. Не проводилось исследований по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами, чем связанными с заболеваниями соединительной ткани (главным образом, склеродермией).

Усента 125^® можно назначать только в тех случаях, если системное систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка.

Рекомендуется проводить мониторинг больных на наличие признаков задержки жидкости (напр. увеличение массы тела) особенно, если такие больные страдают от сопутствующей систолической дисфункции в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков, или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии Усента 125^®.

В случае клинических симптомов, ассоциируемых с нарушением функции печени, например, тошнотой, рвотой, лихорадкой, болью в животе, желтухой, необычной летаргией или утомляемостью, гриппоподобными симптомами (боль в суставах, боль в мышцах, лихорадка), лечение необходимо прекратить, возобновление применения бозентана не рассматривается.

Возобновление лечения

Возобновление лечения бозентаном следует рассматривать только в том случае, если возможная польза от лечения данным препаратом превышает возможный риск, и если уровни трансаминаз печени соответствуют значениям до лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Возобновление лечения должно соответствовать рекомендациям, описанным в разделе «Способ применения и дозы».

Из-за возможного снижения контрацептивного эффекта гормональных противозачаточных средств во время лечения бозентаном, а также принимая во внимание резкое ухудшение течения ЛАГ во время беременности, рекомендуется ежемесячное проведение теста на беременность на протяжении всего периода приёма бозентана для раннего выявления беременности.

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Описаны случаи развития отёка лёгкого при использовании вазодилататоров (в основном простациклинов) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, если признаки отёка лёгкого появляются у пациентов с ЛАГ, следует принимать во внимание возможность развития ассоциированной веноокклюзионной болезни лёгких. В постмаркетинговом периоде описаны редкие отчёты об отёке лёгкого среди пациентов, получавших бозентан и имевший предположительный диагноз веноокклюзионной болезни лёгких.

ЛАГ вследствие хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ)

Безопасность и переносимость бозентана изучались в пробном, неконтролируемом 12-недельном исследовании на 11 пациентах с лёгочной гипертензией вследствие тяжёлой ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Отмечалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом, наиболее частыми нежелательными явлениями было диспноэ, устранявшееся после отмены бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: бозентан не должен назначаться совместно с глибенкламидом, из-за риска повышения активности трансаминаз печени. Должен использоваться альтернативный антидиабетический лекарственный препарат, если пациентам показано антидиабетическое лечение.

Флуконазол: одновременное назначение бозентана и флуконазола не рекомендуется. Хотя исследование не проводилось, данная комбинация может привести к значительному повышению концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин: одновременное назначение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Одновременного применения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 и бозентана следует избегать.

Особенности влияния на способность управлять автомобилем или выполнять работу, требующую повышенного внимания.

Не изучалось влияние Усента 125^® на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Усента 125^® может вызывать сонливость, что может повлиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

 

Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приёма пищи.

Лёгочная артериальная гипертензия

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения лёгочной артериальной гипертензии.

Для взрослых пациентов начальная доза бозентана 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

В случае клинического ухудшения (например, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определёнными до начала терапии) несмотря на применение препарата Усента 125^® в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было терапевтического ответа после 8 недель приёма препарата Усента 125^®, может наблюдаться положительный эффект после дополнительных 4-8 недель терапии. Если принимается решение об отмене препарата Усента 125^®, это надо делать постепенно одновременно с проведением альтернативной терапии.

При наступлении клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии целесообразность применения препарата Усента 125^® следует оценить заново. У части больных пациентов, у которых не наблюдается положительного эффекта при приёме дозы 125 мг препарата Усента 125^® два раза в день, толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг два раза в день. Следует тщательно взвесить

соотношение риска/пользы для больного с учётом того, что гепатотоксичность препарата зависит от дозы.

Прекращение терапии

Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии препаратом Усента 125^®. Нет сведений о серьёзном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая её наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии. Во время отмены терапии рекомендуется проводить интенсивный мониторинг состояния больного.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день.

Длительность применения препарата по данному показанию в клинических исследованиях ограничена 6 месяцами. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учётом гепатотоксичности препарата.

Доза при нарушении функции печени

Не требуется коррекции дозы для больных с лёгкими нарушениями функции печени. Препарат Усента 125^® противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени.

Доза при нарушении функции почек

Для больных с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа.

Больные с низкой массой тела

Опыт терапии у больных с массой тела менее 40 кг ограничен.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы для больных старше 65 лет.

Лёгочная артериальная гипертензия

Нет достаточных документально подтвержденных данных в отношении эффективности и безопасности терапии у детей до 12 лет. Препарат следует назначать согласно указаниям в таблице:

 

Масса тела (кг)	Начальная доза (4 недели)	Поддерживающая доза
10 ≤ х ≤ 20	31,25 мг один раз в день	31,25 мг два раза в день
20 < х ≤ 40	31,25 мг два раза в день	62,5 мг два раза в день
>40кг	62,5 мг два раза в день	125 мг два раза в день

 

Фармакокинетические параметры показывают снижение системной экспозиции по сравнению с взрослыми пациентами с легочной гипертензией, что может послужить причиной снижения эффективности. Безопасность применения повышенных доз у детей не установлена.

Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

Эффективность и безопасность применения у пациентов в возрасте менее 18 лет не исследовалась.

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы у таких больных используйте информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.

 

Симптомы: головная боль лёгкой или умеренной интенсивности.

Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей медицинского вмешательства. После приёма 10000 мг отмечались тошнота, рвота, гипотензия, головокружение, потливость, нарушение чёткости зрения. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов, при этом потребовалась коррекция гипотензии.

Бозентан не удаляется из организма с помощью гемодиализа.

 

Лечение бозентаном ассоциировалось с дозозависимым повышением активности трансаминаз печени и снижением гемоглобина.

Побочные реакции/нежелательные эффекты в 20 плацебо-контролируемых исследованиях сгруппированы в соответствии с частотой возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (<1/10000).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Часто:

- анемия, снижение гемоглобина

Неизвестно¹

- анемия или снижение гемоглобина, потребовавшие проведения гемотрансфузии

Нечасто

- тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто

- реакции гиперчувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)². Редко

- анафилаксия и/или ангионевротический отёк

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто

- головная боль³

Часто

- обморок⁴.

Сердечные нарушения

Часто

- сердцебиение⁴

Сосудистые нарушения

Часто

- приливы

- снижение АД⁴

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто

- гастроэзофагальная рефлюксная болезнь

- диарея

Гепатобилиарные расстройства

Очень часто

- отклонения лабораторных показателей функции печени

Редко

- повышение уровней трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой

Нечасто

- цирроз печени, печёночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

- эритема

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

- отёки, задержка жидкости⁵

¹ Частота не может быть установлена по имеющимся данным.

² Реакции гиперчувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, получавших бозентан, и 9,1% пациентов, получавших плацебо.

³ Головная боль была отмечена у 11,5% пациентов, получавших бозентан, и 9,8% пациентов, получавших плацебо.

⁴ Данные типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием.

⁵ Отёки или задержка жидкости были отмечены у 13,2% пациентов, получавших бозентан, и у 10,9% пациентов, получавших плацебо.

В постмаркетинговом периоде отмечены редкие случаи необъяснимого цирроза печени после длительного лечения бозентаном пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями при одновременном применении других лекарственных препаратов. Отмечены также редкие случаи печёночной недостаточности. Данные случаи акцентируют внимание на необходимости ежемесячного мониторинга функции печени при продолжительном лечении бозентаном.

Изменение лабораторных показателей

Изменение активности «печёночных» трансаминаз

В клинической программе дозозависимое повышение активности трансаминаз печени, как правило, наблюдалось в первые 26 недель лечения, развивалось постепенно, протекало бессимптомно и во всех случаях без последствий возвращалось к исходным уровням спонтанно или после снижения/отмены вводимой дозы. Механизм возникновения этого нежелательного явления неясен. Активность трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы бозентана или после её снижения, но прекращение лечения или кратковременный перерыв могут потребоваться.

Повышение активности трансаминаз печени ассоциировались с повышением уровня билирубина (в 2 и более раз выше ВГН) без признаков билиарной обструкции, у 0,2% (5 пациентов), получавших бозентан, и 0,3% (6 пациентов), получавших плацебо.

Гемоглобин

Снижение гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с исходным значением было отмечено у 8,0% пациентов, получавших бозентан, и у 3,9% пациентов, получавших плацебо.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку. По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе c инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной пачке.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не использовать по истечении срока годности!