Ривирин Таблетки 200 Мг №30 в Шымкенте | Абди Ибрахим Глобал Фарм ТОО

Одна таблетка содержит

активное вещество – рибавирин 200 мг,

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, натрия крахмала гликолят, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат или кальция стеарат,

состав оболочки: Опадрай II розовый (85F34563) (Понсо 4R (Е 124), FD&C Желтый № 6/ желтый «Солнечный закат» FCF (Е 110), тальк, FD&C Синий № 2/индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль/ макрогол).

Фармакокинетика

Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянной концентрации к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd) – 647-802 л. При курсовом приеме рибавирин накапливается в плазме крови в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC – площадь под кривой «концентрация\время») при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы крови.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - от 1 до 1.5 часов.

Время достижения терапевтической концентрации в плазме крови зависит от величины минутного объема крови.

Средняя величина максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови составляет около 5 -11 мкмоль\л в конце 1 недели приема в дозе 200- 400 мг каждые 8 часов соответственно.

Биотрансформация

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метабилизируются в 1,2,4 – триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (Т_1/2) после однократного приема дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приема Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты, в основном, выводятся из организма с мочой. Только 10% выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10% - за 48 часов.

При приеме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и С_mа рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печеночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина существенно меняется    (AUC и С_мах увеличиваются на 70%). С целью достижения оптимальной концентрации рибавирина в плазме препарат рекомендуется принимать вместе с едой.

Фармакодинамика

Рибавирин, активное вещество препарата Ривирин^®, является синтетическим нуклеозидным аналогом, активным против РНК- и ДНК-вирусов.

Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат - сильный конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилил-трансферазы информационной РНК, последнее проявляется торможением процесса покрытия информационной РНК-оболочкой. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозин трифосфата, а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.

Наиболее активен в отношении ДНК-вирусов: вируса Herpes simplex типов 1 и 2, аденовирусов, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса натуральной оспы, болезни Марека. Активен в отношении РНК-вирусов: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки, хантавирусы, которые вызывают геморрагические лихорадки с почечным или пульмональным синдромом), онкогенные РНК-вирусы (вирус папилломы человека).

К рибавирину нечувствительны ДНК-вирусы – ветряной оспы, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Ривирин^® обладает активностью против вируса гепатита С (HCV). Накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

В составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2a или 2b (стандартным или пегилированным)

- хронический гепатит С, в том числе с исходом в компенсированный цирроз печени

• гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата
• тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются, как минимум, на протяжении 6 месяцев до начала лечения
• беременность и период лактации (терапию не следует начинать пока не будут получены данные об отрицательном результате теста на беременность)
• детский и подростковый возраст до 18 лет
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)
• тяжелые, изнурительные заболевания, в том числе у пациентов с -хронической почечной недостаточностью или с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин
• тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе
• выраженная депрессия и суицидальные настроения

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических преобразованиях рибавирина. Поэтому существует минимальная вероятность для взаимодействия с цитохромом Р450.

Антациды

Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижается при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон.

Аналоги нуклеозидов

Рибавирин угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Применение Ривирина^® с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендовано тщательное мониторирование уровней концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови у больных, которые получают лечение Ривирином^® в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, применение Ривирина с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Применение нуклеозидных аналогов в отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами, может привести к развитию лактатацидоза. Ривирин^® повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактатацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозин или абакавир).

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию), возрастает риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.

Возможность взаимодействия с Ривирином^® сохраняется на протяжении двух месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения, благодаря длительному периоду полувыведения.

Применение рибавирина в качестве монотерапии неэффективно, поэтому Ривирин не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Рекомендуется вечерний прием препарата не позднее 19.00 часов, так как одним из побочных эффектов является бессонница.

Гемолиз/анемия

Хотя препарат не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом Ривирина^® может усилить сердечную недостаточность и/или спровоцировать обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому терапия Ривирином^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или 2b  или интерфероном альфа-2а или 2b, должна назначаться с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии проводить клинический мониторинг, в случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапия должна быть прекращена.

Вследствие гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому, учитывая, риск развития подагры необходимо тщательно наблюдать за предрасположенными к этому заболеванию пациентами.

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты, у которых признаки (или в анамнезе) застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и/или аритмии, должны находиться под постоянным наблюдением врача. У пациентов с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном, наджелудочковые), как правило, поддаются традиционной терапии, но могут требовать прекращения терапии.

Гиперчувствительность немедленного типа

При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение Ривирина^® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Применение при нарушении функции печени

Фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и функцией печени не обнаружено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью модификация дозы Ривирина^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или 2b или интерфероном альфа-2а или 2b не требуется. Терапию следует прекратить в случае прогрессирования признаков и симптомов нарушения функции печени. Ривирин^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или 2b или интерфероном альфа-2а или 2b противопоказан при тяжелой дисфункции печени или при декомпенсированном заболевании печени.

Гепатотоксичность, в том числе фатальная, наблюдалась редко при применении интерферона альфа-2а или 2b. При применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или 2b за больным следует установить тщательное наблюдение и контроль лабораторных показателей. Если АЛТ (аланинаминотрансфераза) повышается до величины вдвое или более превышающей исходное значение, лечение можно продолжить при отсутствии признаков печеночной недостаточности. При этом, определение АЛТ, АСТ (аспартатаминотрансферазы), протромбинового времени, щелочной фосфатазы, альбумина и билирубина следует проводить через каждые 2 недели.

Применение при нарушении функции почек

В связи со значительным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией, фармакокинетика Ривирина^® у таких пациентов нарушается. Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии Ривирином^®. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не должны применять Ривирин^®.

Применение у лиц преклонного возраста (³ 65 лет)

Рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии.

Психические нарушения и центральная нервная система

Если решено, что комбинированная терапия с Ривирином^® является необходимой для пациентов с клиническими или анамнестическими данными, подтверждающими тяжелое психическое нарушение, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния. При развитии тяжелых нейропсихиатрических эффектов, особенно депрессии, применение Ривирина^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или 2b или интерфероном альфа-2а или 2b следует прервать.

При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС в том числе клиники депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать во время лечения и в период дальнейшего наблюдения учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, или при выявлении мыслей о суициде или агрессивного поведения, направленного на окружающих, рекомендуется прекратить лечение, и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Применение при ко-инфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С

У пациентов, получающих терапию ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина и пегинтерферона альфа-2а или 2b /интерферона альфа-2а или 2b, может возрастать риск развития митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности.

У ко-инфицированных пациентов с циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), увеличивается риск развития печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное назначение альфа интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанные риски у данной категории больных.

Лечение пациентов с низким уровнем СD 4+ клеток необходимо проводить осторожно.

Дентальные и периодонтальные нарушения

Сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии Ривирином^®, интерфероном альфа-2а или 2b или пегинтерфероном альфа-2а или 2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.

Лабораторные исследования.

Всем больным до начала терапии и во время лечения (на 2-ой и 4-ой неделе и затем по необходимости) рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота), исследование функции щитовидной железы.

Женщины детородного возраста

Женщины, получающие лечение, и женщины – половые партнерши получающих лечение, должны ежемесячно на протяжении всего периода лечения и 6 месяцев после завершения лечения проводить тесты на беременность.

Контроль функции щитовидной железы

Перед началом ПВТ необходимо определять уровень тиреотропного гормона (ТТГ)  и наличие антител к тиреоглобулину (ТГ) и тиреоидной пероксидазе (ТПО). Какие-либо отклонения тиреоидной функции, обнаруженные в это время, должны быть откорректированы традиционной терапией. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, противовирусное лечение может быть начато. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение.

Эмбриотоксическое и тератогенное действие

Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно, следовательно, может накапливаться в сперме и проявить присущее ему тератогенное или генотоксическое действие на человеческий эмбрион/плод.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Противовирусную терапию (ПВТ), включающую интерферон альфа- 2а или 2b и рибавирин, должен проводить врач, который имеет опыт лечения больных хроническим гепатитом С.

Ривирин^® не должен применяться как единое терапевтическое средство лечения, так как рибавирин неэффективен в качестве монотерапии гепатита С.

Применение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2a или 2b (пегИФНα-2а или 2b)

Суточная доза Ривирина^® в комбинации с пегИФНα-2а или 2b определяется по весу больного, а продолжительность лечения рассчитывается на основании генотипа вируса гепатита С.

Суточная доза Ривирина^® принимается ежедневно внутрь в два приема утром и вечером вместе с пищей.

Пациенты, инфицированные генотипом 1 HCV, у которых РНК HCV определяется на 4-й неделе, независимо от вирусной нагрузки должны получать лечение в течение 48 недель.

24-недельное лечение возможно у пациентов с генотипом 1 в случае исходной низкой вирусной нагрузки (НВН, не более 800000 МЕ/мл) и быстрого вирусологического ответа (БВО) на 4-й неделе и с отсутствием РНК HCV на 24-й неделе лечения. Однако лечение продолжительностью 24-недели может быть в итоге связано с повышенным риском рецидива, чем 48-недельное лечение. Поэтому, когда решается вопрос о продолжительности лечения, необходимо принимать во внимание такие факторы, как переносимость комбинированной терапии, а также степень фиброза печени. Укорочение курса терапии у пациентов с генотипом 1 и исходной высокой вирусной нагрузкой (ВВН, более 800000 МЕ/мл), у которых РНК вируса не определяется уже на 4-й неделе и остается на неопределяемом уровне на 24 неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как данные клинических исследований не позволяют исключить негативного влияния ВВН на устойчивый вирусологический ответ (таблица 1). При наличии медленного вирусологического ответа длительность ПВТ может быть продлена до 72 недель.

Пациенты с генотипами 2 или 3 вируса гепатита С, у которых РНК HCV определяется на 4-й неделе, независимо от исходной вирусной нагрузки, могут ограничиться 24-недельным курсом лечения. Лечение продолжительностью 16 недель возможно у пациентов с генотипом 2 или 3 с исходной низкой вирусной нагрузкой (НВН), у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе лечения. Однако, при 16-недельном курсе лечения риск рецидива выше, чем при 24-недельном курсе лечения. У пациентов данной группы при принятии решения о продолжительности терапии следует принимать в расчет переносимость комбинированного лечения и степень фиброза печени.  Укорочение продолжительности лечения у пациентов с генотипами 2 или 3 с исходной высокой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как не исключается негативное влияние ВВН на устойчивый вирусологический ответ.

Для пациентов с генотипами 5 или 6 рекомендуется 48-недельный курс лечения пегИФНα-2а или 2b в комбинации с Ривирином^® дозе 1000-1200 мг.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию при комбинированном лечении больных вирусным гепатитом С.

БВО* - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется на 4-й неделе).

НВН – низкая вирусная нагрузка (не более 800000МЕ/мл);

ВВН – высокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл).

Таблица 2. Расчет суточной дозы Ривирина^®.

Таблица 3. Рекомендации по изменению дозировки Ривирина^® для устранения анемии, возникшей в результате лечения.

*пациенты, которым доза Ривирина^® снижается до 600 мг в сутки, принимают по одной 200-мг таблетке утром и две таблетки вечером

** при нормализации показателей можно начать снова лечение Ривирином^® в дозе 600 мг в сутки, дальнейшее увеличение дозы до 800 мг в сутки – на усмотрение врача. Возвращение к более высоким дозам не рекомендуется.

Хронический гепатит С при неэффективности предыдущего лечения

Рекомендуемая дозировка Ривирина^® в комбинации с пегИФНα-2а составляет в сутки 1000 мг для больных с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для больных с массой тела 75 кг и выше, независимо от генотипа, в комбинации с пегИФНα-2b суточная доза составляет 15мг/кг/сут.  Рекомендуемая продолжительность лечения для генотипа 1 или 4 составляет 72 недели, и 48 недель – для генотипов 2 или 3.

Применение в комбинации со стандартным интерфероном  альфа-2

Рекомендуемые дозы Ривирина^® при применении в комбинации с интерфероном альфа-2 зависят от массы тела больного.

Продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. Пациенты с генотипом вируса 1 должны получать комбинированную терапию в течение 48 недель. Для пациентов с другими генотипами вируса решение о продлении терапии до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах (таких как исходно высокая вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40 лет и наличие мостовидного фиброза печени при гистологическом исследовании биоптата).

Применение при компенсированном циррозе печени

Пациентам с количеством нейтрофилов более 1,5·10⁹/л и тромбоцитов         >70·10⁹/л пегинтерферон и Ривирин^® назначаются в стандартной дозе с еженедельным контролем общего анализа крови.

При появлении побочных эффектов или изменений лабораторных показателей в ходе лечения Ривирином^® в комбинации с пегИФНα-2  или интерфероном альфа-2 следует изменить дозы каждого из препаратов до купирования побочных реакций. При сохранении этих явлений после изменения дозы Ривирина^®, необходимо отменить лечение.

При отсутствиии снижения уровня РНК  HCV от исходного значения на         2 log₁₀ или более ( ≥100 раз) через 12 недель лечения ПВТ следует прекратить.

Симптомы: возможно усиление выраженности побочного действия.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Тип и частота побочных эффектов в результате комбинированной терапии обусловлены известным профилем безопасности интерферона альфа-2а или 2b  или пегИФНα-2а или 2b и рибавирина.

Часто

• бессонница, раздражительность, депрессия, потеря концентрации внимания, головная боль, головокружение
• снижение массы тела
• одышка, кашель
• анорексия, тошнота, диарея, боли в животе
• алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи
• миалгия, артралгия
• слабость, повышение температуры, озноб, астения

Нечасто

• герпес, инфекции мочевыводящего тракта, бронхит, кандидоз ротовой полости
• лимфаденопатия
• анемия, тромбоцитопения
• гипотиреоз, гипертиреоз
• нарушение памяти, парестезии, гипостезии, тремор, слабость, головокружение, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессия, снижение либидо, мигрень, гиперестезия, ночные кошмары, тревожность, обморок
• затуманенность в глазах, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах
• боль в ушах
• сердцебиение, тахикардия, приливы, одышка при физической нагрузке
• ринит, назофарингиты, заложенность носа, носовое кровотечение
• сухость во рту, изъязвления слизистой полости рта, кровотечения из десен, стоматит, дисфагия, глоссит, нарушение вкуса, жажда, рвота, диспепсия, метеоризм
• сыпь, экзема, псориаз, реакции фоточувствительности
• повышенная потливость, ночные поты, периферические отеки
• боль в костях, боль в груди, в спине и шее, мышечная слабость, спазмы мышц, боль в мышцах, артрит
• эректильная дисфункция
• гриппоподобный симптом, утомляемость

Редко

• молочный ацидоз (гиперлактацидемия), приобретенная липодистрофия и хроматурия
• грипп, пневмония, боль в гортани и глотке, хейлит
• аффективная лабильность, апатия
• звон в ушах

Очень редко (единичные случаи)

• инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит
• суицидальное настроение, психотические расстройства, галлюцинации, периферическая нейропатия
• нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественная опухоль печени
• язвенная болезнь желудка, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит
• аритмия, мерцание предсердий, снижение артериального давления, перикардит, эндокардит
• кома и кровоизлияние в головной мозг
• эмболия легочной артерии
• аутоиммунные заболевания (например, тиреоидит, миокардит, ревматоидный артрит), миозит, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, изъязвление роговицы

панцитопения или апластическая анемия

Побочные реакции, связанные с приемом рибавирина

- снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов

- бессонница

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25⁰С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не применять по истечении срока годности.