Меропенем 1 Г Флакон №1 в Астане | Красфарма

Один флакон содержит

активное вещество: меропенема тригидрата в пересчете на меропенем безводный – 1.0 г

вспомогательное вещество: натрия карбонат – 0.208 г

Фармакокинетика

После внутривенной (в/в) 30-минутной инфузии в дозах 0,5 г и 1 г максимальные сывороточные концентрации (Cmax) достигаются к концу введения и составляют 23 мкг/мл и 49 мкг/мл, соответственно (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Cmax и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 0,5 г и 1 г Cmax составляют 52 мкг/мл и 112 мкг/мл, соответственно. Уже через 6 часов после внутривенного введения 0,5 г концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Связывание с белками плазмы примерно 2 %.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов (в т.ч. меропенема) может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии здоровым добровольцам двух доз 0,5 г и 2 г каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для чувствительных микроорганизмов, и интервалом дозирования; за МИК принято значение, равное 4 мкг/мл) составило, соответственно, 30 % и 58 %. При введении тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до   43 % и 73 %, соответственно для 0,5 г и 2 г. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения 1 г меропенема в течение 10 минут превышала МИК = 4 мкг/мл для 42 % интервала дозирования, по сравнению с 59 % при 3-часовой инфузии той же дозы препарата.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства чувствительных бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.

Около 70 % от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения 0,5 г препарата.             При режимах введения 0,5 г каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов кумуляции меропенема в плазме крови и в моче с нормальной функцией печени не наблюдалось.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы и интервала между введениями.

У пожилых лиц снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК.

Меропенем выводится при гемодиализе.

Печеночная недостаточность. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Фармакодинамика

Меропенем является антибиотиком-карбапенемом для парентерального введения. Практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1). Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше. Меропенем действует синергически с различными антибиотиками. Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемые для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены пороговые значения МИК меропенема в отношении бактериальных патогенных микроорганизмов.

¹ – Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите - 0,25 мг/л.

² – Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводят повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.

³ – Значения, используемые только при менингите.

⁴ – Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенных микроорганизмов.

⁵ – Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов.

Эффективность препарата в отношении патогенных микроорганизмов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis¹; Staphylococcus aureus² (метициллин-чувствительный); род Staphylococcus (метициллин-чувстви-тельный), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae группы В; группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы А.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringes; Peptoniphilus asaccharolyticus; род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; Bacteroides fragilis; Prevotella bivia; Prevotella disiens.

Патогенные микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности: грамположительные аэробы (Enterococcus faecium¹), грамотрицательные аэробы (род Acinetobacter, Burkholderia cepacica, Pseudomonas aeruginosa).

Патогенные микроорганизмы с природной резистентностью: грамотрицательные аэробы (Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.), другие возбудители (Chlamidophila pneumoniae, Chlamidophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae).

¹ – возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью;

² – все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к меропенему.

Меропенем показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев и старше:

- тяжелая пневмония (ИВЛ-ассоциированные и внутрибольничные)

- бронхо-легочные инфекции у пациентов с муковисцидозом

- осложненные инфекции мочевыводящих путей

- осложненные интраабдоминальные инфекции

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей

- послеродовые инфекции

- острый бактериальный менингит

- лечение пациентов с септицемией/бактериемией, связанной с указанными выше инфекциями.

Меропенем может применяться для терапии пациентов с нейтропенией при подозрении на лихорадку, вызванную бактериальной инфекцией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или комбинации с антивирусными или противогрибковыми средствами).

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.

- гиперчувствительность к меропенему или другим компонентам препарата

- гиперчувствительность к другим антибактериальным препаратам из группы карбапенемов

- детский возраст до 3 месяцев (эффективность и безопасность для данной группы пациентов не исследовались)

- выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (в т.ч. к пенициллинам и цефалоспоринам).

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.

Влияние меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими лекарственными препаратами, основанного на механизме их вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличивать антикоагулянтный эффект последнего. Было получено много сообщений об усилении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск указанных взаимодействий может варьировать в зависимости от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (MHO) сложно. Во время совместного приема любого антибактериального препарата и перорального антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг MHO. Однако специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях (за исключением пробенецида) нет.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и, таким образом, ингибирует почечную экскрецию меропенема, вызывая увеличение его периода полувыведения и концентрации в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.

Влияние меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими лекарственными препаратами, основанного на механизме их вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличивать антикоагулянтный эффект последнего. Было получено много сообщений об усилении антикоагулянтного эффекта пероральных антикоагулянтов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получали антибактериальные препараты. Риск указанных взаимодействий может варьировать в зависимости от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (MHO) сложно. Во время совместного приема любого антибактериального препарата и перорального антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг MHO. Однако специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях (за исключением пробенецида) нет.

При выборе препарата Меропенем для терапии следует оценить целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов на основании таких критериев, как тяжесть инфекции, распространенность микробной устойчивости к другим антибактериальным препаратам, а также риск селекции бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности среди Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. к карбапенемам может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. Желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у экспертов.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или др. бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибактериальных препаратов, наблюдалось развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита меропенем следует отменить и назначить специфическое лечение, направленное на эрадикацию Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.

На фоне применения карбапенемов, в т.ч. меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог.

Лекарственная форма препарата Меропенем содержит натрий.

Каждые 0,5 г препарата содержат 45,1 мг (2 мЭкв) натрия, 1 г препарата -  90,2 мг (4 мЭкв) натрия, что следует принимать во внимание при его назначении пациентам, находящихся на диете с ограничением натрия.

В связи с риском развития гепатотоксичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при применении препарата Меропенем следует тщательно контролировать функцию печени.

Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени: при применении препарата Меропенем у пациентов с уже существующими заболеваниями печени необходим контроль функции печени. Корректировка дозы не требуется.

Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса во время лечения меропенемом.

С осторожностью: одновременное назначение препарата Меропенем с потенциально нефротоксичными препаратами. Лицам с заболеваниями толстой кишки в анамнезе (особенно язвенный колит, псевдомембранозный колит).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Безопасность применения препарата Меропенем у женщин во время беременности не изучалась. Применение препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Меропенем в незначительных количествах проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Использование в педиатрии

Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 месяцев не оценивались, в связи с чем не рекомендуется применение препарата у детей младше данного возраста. Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек, у пациентов с нейтропенией, или с первичным и вторичным иммунодефицитом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что при применении меропенема сообщалось о развитии головной боли, парестезий и судорог.

Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.

Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.

Взрослые

В таблице ниже представлены общие рекомендации по выбору дозы у взрослых и подростков:

Для лечения некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими, как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.

Меропенем обычно вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 15-30 мин. Доза препарата до 1 г может вводиться путем внутривенной болюсной инъекции. Безопасность введения дозы 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции недостаточно изучена.

Дозирование у взрослых и подростков при нарушении функции почек.             У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Сведения о коррекции единицы дозы, равной 2 г, ограничены.

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации, поэтому требуемая доза препарата должна вводиться по завершении процедуры гемодиализа.

В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.

Дозирование у взрослых пациентов с нарушением функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

Пожилые пациенты.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.

Дети в возрасте до 3 месяцев.

Сведения о безопасности и эффективности меропенема у детей в возрасте до 3 месяцев ограничены, оптимальные дозы и режимы введения не определены. Тем не менее, согласно ограниченным фармакокинетическим данным, введение препарата в дозе 20 мг/кг каждые 8 часов можно рассматривать как подходящий режим дозирования меропенема для данной возрастной группы.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 11 лет с массой тела менее 50 кг.

Общие рекомендации по выбору дозы представлены в таблице ниже:

Для лечения некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими, как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.

Меропенем обычно вводится путем внутривенной инфузии продолжительностью 15-30 мин. Доза препарата до 20 мг/кг может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции продолжительностью примерно 5 мин. Безопасность введения дозы 40 мг/кг у детей в виде внутривенной болюсной инъекции недостаточно изучена.

У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых. Нет опыта применения меропенема у детей с нарушениями функции почек.

Приготовление растворов.

Для внутривенных болюсных инъекций 0,5 г препарата растворяют в 10 мл, 1 г - в 20 мл воды для инъекций, при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор можно хранить в течение 3 часов при температуре до 25 °С или в течение 16 часов в холодильнике (2-8 °С).

Вводят внутривенно медленно в течение 3-5 минут; возможно введение через специальный узел или порт для инъекций системы для в/в инфузий, если пациент получает совместимые с меропенемом жидкости парентерально.

Для внутривенных инфузий 0,5 г или 1 г препарата следует растворить в 10 мл воды для инъекций. Полученный раствор переносят во флакон с совместимой инфузионной средой: 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы, при этом концентрация меропенема в растворе должна составлять от 1 до 20 мг/мл. Вводят через систему для в/в инфузий в течение 15- 30 минут.

Возможность применения меропенема в режиме продленной (до 3 часов) инфузии базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.

Раствор, приготовленный с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида можно хранить в течение 3 часов при температуре до 25 °С или в течение 24 часов в холодильнике (2-8 °С). Раствор, приготовленный с использова-нием 5 % раствора декстрозы, должен быть использован немедленно.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготов-ления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.

Изменение цвета раствора от бесцветного до желтого, в зависимости от концентрации и длительности хранения, не влияет на эффективность и переносимость препарата.

Раствор меропенема не должен замораживаться.

Передозировка препарата возможна у пациентов с нарушениями функции почек, особенно в случаях, если доза не корректируется пропорционально уменьшению клиренса креатинина.

Симптомы: проявления передозировки соответствуют нежелательным реакциям, перечисленным в разделе «Побочные действия», которые, как правило, протекают легко и купируются после отмены препарата или снижения дозы.

Лечение: При необходимости проводят симптоматическую терапию. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Во время гемодиализа эффективно удаляется меропенем и его метаболит. У пациентов с почечными нарушениями эффективен гемодиализ.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

Часто

- тромбоцитемия

- головная боль

- тошнота, рвота, диарея, боль в животе

- транзиторное повышение концентрации аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови

- сыпь, зуд

- воспаление, боль

Нечасто

- кандидоз полости рта и вагинальный кандидоз

- эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- парестезии

- повышение концентрации билирубина в сыворотке крови

- повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови

- крапивница

- ангионевротический отек, анафилаксия

- тромбофлебит, боль в месте введения

- крапивница

Редко

- судороги

- антибиотикоассоциированный колит

- мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Частота неизвестна

- лекарственная реакция в виде эозинофилии и системных проявлений (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года. Не применять по истечении срока годности!