Меропенем Флакон 1 Г № 1 в Астане | Химфарм АО

1 флакон содержит

стерильную смесь меропенема тригидрата и натрия карбоната, в том числе:

активное вещество - меропенема тригидрат (в пересчете на меропенем безводный) 0.500 г или 1.000 г,

вспомогательное вещество - натрия карбонат.

Фармакокинетика

У здоровых людей период полувыведения (T1/2) составляет примерно 1 ч. При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в введении дозы 500, 1000 и 2000 мг в течение 30 мин Cmax составляет приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл, что соответствует AUC 39,3, 62,3 и 153 мкг.ч/мл. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 500 мг Меропенема Cmax - 52 мкг/мл, 1000 мг - 112 мкг/мл. Когда дозы вводят в течение 8 часов людям с нормальной функцией почек, накопление Меропенема не происходит.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 2% и не зависит от концентрации. После быстрого введения (5 минут или менее) фармакокинетика является биоэкспоненциальной, но это определяется менее чем после 30 мин в/в введения. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в легкие, бронхиальную секрецию, желчь, спинномозговую жидкость, гинекологические ткани, кожу, фасции, мышцы и перитонеальный экссудат.

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита. Меропенем показывает сниженную чувствительность к гидролизу дегидропептидазой-I человека по сравнению с имипенемом.

Меропенем выводится из организма в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% восстанавливается как микробиологически неактивный метаболит. Выведение с фекалиями составляет около 2% дозы. Измененный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что Меропенем подвергается фильтрации и секреции.

Почечная недостаточность

В результате почечной недостаточности у пациентов отмечается длительный период полувыведения Меропенема из организма. AUC увеличивается в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл/мин), в 5 раз с серьезными нарушениями (КК 4-23 мл/мин) и в 10 раз у больных, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми людьми (КК >80 мл/мин). Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс Меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов страдающих алкогольным циррозом печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику Меропенема.

Дети

Фармакокинетика младенцев и детей, имеющих инфекцию, при приеме доз 10, 20 и 40 мг/кг показали такие же значения Cmax, как и у взрослых при приеме доз 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Сравнение показало сопоставимую взрослым фармакокинетику, за исключением детей <6 месяцев – T1/2 – 1,6 ч. Средние значения клиренса Меропенема 5,8 мл/мин/кг (для детей 6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 мес.) и 4,3 мл/мин/кг (2-5 мес.). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч как Меропенем, 12% в качестве метаболита. Концентрация Меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20%, однако существует значительная индивидуальная изменчивость. У новорожденных, которым необходимо лечение антибиотиками, отмечено увеличение клиренса, T1/2 – 2,9 ч.

Лица пожилого возраста

Не требуется корректировка дозы для пожилых пациентов, за исключением случаев тяжелой и умеренной степени почечной недостаточности.

Фармакодинамика

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками связывающими пенициллин (БСП).

Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации Меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (Т>МИК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью.

Бактериальная резистентность к Меропенему может возникнуть в результате:

1. снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов)

2. снижения сродства с целевыми БСП

3. повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса

4. продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Перекрестная резистентность между Меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Тем не менее, бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных средств в случае, если ее механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эффлюксного (-ых) насоса (-ов).

В таблице приведены пороговые значения МИК Меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

 

Патогены	Чувствительность (мг/л)	Резистентность
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas spp.	≤2	>8
Acinetobacter spp.	≤2	>8
Streptococcus групп A, B, C, G	см. 6	см. 6
Streptococcus pneumoniae1	≤2	>2
Прочие стрептококки	≤2	>2
Enterococcus5spp.	-	-
Staphylococcus2 spp.	см. 3	см. 3
Haemophilus influenzae1,2 Moraxella catarrhalis2	≤2	>2
Neisserea meningitidis2,4	≤0,25	>0,25
Грамположительные анаэробы за исключением Clostridium difficile	≤2	>8
Грамотрицательные анаэробы	≤2	>8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Неспецифические пороговые значения4	≤2	>8

^1. Пограничные значения Меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л (чувствительный) и 1 мг/л (резистентный).

^2. Штаммы микроорганизмов со значениями МИК выше порога чувствительности редки или не выявляются в настоящее время. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется в справочную лабораторию. Пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов со значениями МИК выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

^3. Чувствительность стафилококков к Меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину

^4. Пограничные значения только для менингита.

^5. Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены, в основном, исходя из данных фармакокинетики/фармакодинамики, и не зависят от распределения МИК отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.

^6. Чувствительность Streptococcus групп A, B, C, G к Меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к пенициллину.

"–" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является оптимальной мишенью для Меропенема.

 

Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний .

Патогены, чувствительные к Меропенему

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)², род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В, группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria menigitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharoliticus, род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobicus, P. magnus)

Грамотрицательные анаэробы

Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности

Грамположительные аэробы

Enterococcus faecium^1,3

Грамотрицательные аэробы

Род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью

Грамотрицательные аэробы

Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Другие возбудители

Chlamidophila pneumoniae, Chlamidophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

¹Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

²Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

³ Показатель резистентности ≥50% в одной или нескольких странах ЕС.

 

Меропенем показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей старше 3 месяцев:

-тяжелые пневмонии (внебольничные и внутрибольничные)

- бронхо-легочные инфекции при муковисцидозе

- осложненные инфекции мочевыводящих путей

- осложненные инфекции брюшной полости

- родовые и послеродовые инфекции

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей

- острый бактериальный менингит

Меропенем может быть использован для лечения у пациентов с нейтропенией, вызванной бактериальной инфекцией, с лихорадкой.

 

-гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата

- гиперчувствительность к другим антибиотикам класса карбапенемов

-выраженная гиперчувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любым другим бета-лактамным антибиотикам (например, пенициллинам, цефалоспоринам)

- беременность и период лактации

- детский возраст до 3 месяцев (эффективность и безопасность для данной

группы пациентов не исследовались).

Исследования по изучению взаимодействия Меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.

Пробенецид конкурирует с Меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации Меропенема в плазме. При одновременном назначении Меропенема с пробенецидом необходимо соблюдать осторожность.

Возможное воздействие Меропенема на связывание других препаратов с белками или метаболизм не изучалось. Связывание Меропенема с белками низкое, поэтому предполагается, что взаимодействия с другими препаратами, основанное на вытеснении из связи с белками плазмы, быть не должно.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием Меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.

Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.

 

При назначении Меропенема для лечения каждого конкретного пациента необходимо принимать во внимание целесообразность использования карбапенемов в зависимости от тяжести инфекции, наличия резистентности к другим антибактериальным препаратам.

Резистентность Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.

Резистентность Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp., к Меропенему может меняться географически. Следует учитывать официальные местные руководства при назначении антибактериальной терапии.

Реакции гиперчувствительности

Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе с фатальным исходом) как при использовании Меропенема, так и других бета-лактамных антибиотиков.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к Меропенему. Перед началом терапии Меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

Если возникла аллергическая реакция на Меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Псевдомембранозный колит

При применении Меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения Меропенема. Необходимо рассмотреть прекращение терапии Меропенемом. Не следует принимать препараты, которые ингибируют перистальтику.

Судороги

Нечасто сообщалось о развитии судорог во время лечения карбапенемами, в т.ч. Меропенемом.

Мониторинг функции печени

Во время лечения Меропенемом следует тщательно следить за функцией печени в связи с риском печеночной токсичности.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности "печеночных" трансаминаз и концентрации билирубина. Коррекции дозы не требуется.

Проба Кумбса

Во время лечения Меропенемом прямая или непрямая пробы Кумбса могут быть положительными.

Совместное применение с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия

Не рекомендуется совместное применение Меропенема с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия.

Натрий

Меропенем 0.5 г, содержит 47.63 мг натрия на 500 мг, что эквивалентно 2,38% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема, равного 2 г натрия для взрослых. Меропенем 1.0 г, содержит 92.26 мг натрия на 1000 мг, что эквивалентно 4,61% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного приема, равного 2 г натрия для взрослых. Необходимо учитывать у людей, контролирующих потребление натрия (находящихся на диете с низким содержанием натрия).

Применение в педиатрии

Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 месяцев не оценивалась, в связи, с чем не рекомендуется применение Меропенема у детей младше данного возраста.

Беременность и период лактации

Данные по безопасности и эффективности Меропенема у женщин в период беременности отсутствуют. Не следует применять Меропенем при беременности.

Меропенем определяется в грудном молоке в очень низких концентрациях.

Меропенем не должен назначаться в период лактации, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальные исследования не проводились. Однако следует учитывать возможность развития головной боли, судорог и парестезии при применении Меропенема.

 

Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Дозы до 2 г три раза в день для взрослых и подростков и дозы до 40 мг/кг три раза в день для детей могут целесообразно использоваться для лечения инфекций, вызванных Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., или очень тяжелых инфекций.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

Взрослые и подростки:

Инфекция	Доза для введения каждые 8 часов
Тяжелые пневмонии (внебольничные и внутрибольничные)	500 мг или 1 г
Бронхо-легочные инфекции при муковисцидозе	2 г
Осложненные инфекции мочевыводящей системы	500 мг или 1 г
Осложненные внутрибрюшные инфекции	500 мг или 1 г
Родовые и послеродовые инфекции	500 мг или 1 г
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	500 мг или 1 г
Острый бактериальный менингит	2 г
Фебрильная нейтропения	1 г

Меропенем обычно вводят внутривенно в течение 15-30 минут.

Альтернативно дозы до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут. Имеются ограниченные данные по безопасности введения Меропенема взрослым в дозе до 2 г путем внутривенной болюсной инъекции.

Почечная недостаточность

У взрослых и подростков с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза Меропенема должна быть уменьшена следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза (на основе единицы доз 500 мг, 1 г)	Частота введения
26 – 50	Одна единица дозы	Каждые 12 часов
10 – 25	0,5 единицы дозы	Каждые 12 часов
< 10	0,5 единицы дозы	Каждые 24 часов

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Необходимая доза Меропенема должна вводиться после процедуры гемодиализа.

Опыт применения Меропенема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, отсутствует.

Печеночная недостаточность

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

У пожилых больных с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.

Дети

Дети до 3 месяцев

Эффективность и безопасность применения у детей младше 3-х месяцев, а также оптимальный режим дозирования не исследовался. Однако ограниченные данные по фармакокинетике позволяют предположить, что доза 20 мг/кг каждые 8 часов является оптимальным режимом дозирования.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 11 лет с массой тела менее 50 кг:

Инфекция	Доза для введения каждые 8 часов
Тяжелые пневмонии (внебольничные и внутрибольничные)	10 или 20 мг/кг
Бронхо-легочные инфекции при муковисцидозе	40 мг/кг
Осложненные инфекции мочевыводящей системы	10 или 20 мг/кг
Осложненные внутрибрюшные инфекции	10 или 20 мг/кг
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	10 или 20 мг/кг
Острый бактериальный менингит	40 мг/кг
Фебрильная нейтропения	20 мг/кг

У детей весом более 50 кг следует использовать дозировки, рекомендуемые для взрослых.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек.

Меропенем обычно вводят внутривенно в течение 15-30 минут.

Альтернативно дозы Меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут. Имеются ограниченные данные по безопасности введения Меропенема детям в дозе 40 мг/кг путем внутривенной болюсной инъекции.

Метод введения

Меропенем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин, используя для разведения инфузионные растворы (0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы в количестве от 50 до 200 мл).

Меропенем совместим со следующими инфузионными растворами: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы.

Меропенем для внутривенных болюсных инъекций следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на каждые 250 мг Меропенема), при этом концентрация препарата составляет около 50 мг/мл. Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость.

Перед введением следует визуально проверить флакон на наличие повреждений, частиц в растворе, изменение цвета препарата (в норме раствор может быть от бесцветного до бледно-желтого цвета). При обнаружении указанных дефектов препарат подлежит утилизации.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим препаратам.

При разведении Меропенема следует соблюдать стандартный режим антисептики.

Встряхивайте разведенный раствор перед употреблением.

Все флаконы предназначены только для однократного применения.

Для внутривенных инъекций и инфузий рекомендуется применять свежеприготовленный раствор Меропенема.

 

Относительная передозировка может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью, если доза не скорректирована, как описано выше. Симптомы: нежелательные реакции после передозировки соответствуют сведениям, указанным в разделе «Побочные действия», обычно отличаются легкой тяжестью и разрешаются после отмены препарата или снижения дозы

Лечение: симптоматическое.

У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Меропенем и его метаболит удаляются гемодиализом.

 

Наиболее частыми побочными реакциями, связанные с Меропенемом, были: диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота/рвота (1,4%) и воспаление в месте инъекции (1,1%).

Самыми распространенными лабораторными побочными явлениями были: тромбоцитоз (1,6%) и повышение печеночных ферментов (1.5-4.3%).

Часто (≥ 1/100, <1/10)

- головная боль

- боли в животе, тошнота, рвота, диарея

-повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы

- кожные высыпания, зуд

- боль и воспаление в месте введения

- тромбоцитемия

Нечасто (≥ 1/1,000, <1/100)

- кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз

- тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия

- повышение мочевины и креатинина в крови

- гипербилирубинемия

- парестезии

- крапивница, многоформная (экссудативная) эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

- ангионевротический отек, анафилактический шок

- псевдомембранозный колит

- тромбофлебит, боль в месте инъекции

Редко (≥ 1/10 000, <1/1,000)

- судороги, повышенная возбудимость, беспокойство

Неизвестно

-DRESS-синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией)

 

Флакон стеклянный

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25⁰С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

2 года

Не применять по истечении срока годности.

1,0 г